Eprex

Tarptautinis pavadinimas	Epoetinas alfa
Vaisto stiprumas	3000TV/0,3ml
Vaisto forma	injekcinis tirpalas
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Biopreparatas
Vartojimas	Injekcijos
Registracijos numeris	03/8391/5
Registratorius	Johnson & Johnson, UAB, Lietuva
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2003.06.10
Vaistas perregistruotas

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

EPREX 1000 TV/0,5 ml injekcinis tirpalas
EPREX 2000 TV/0,5 ml injekcinis tirpalas
EPREX 3000 TV/0,3 ml injekcinis tirpalas
EPREX 4000 TV/0,4 ml injekcinis tirpalas
EPREX 5000 TV/0,5 ml injekcinis tirpalas
EPREX 6000 TV/0,6 ml injekcinis tirpalas
EPREX 8000 TV/0,8 ml injekcinis tirpalas
EPREX 10 000 TV/ml injekcinis tirpalas

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

EPREX 1000 TV/0,5 ml injekcinis tirpalas
1 ml tirpalo yra 2000 TV (16,8 mikrogramų) epoetino alfa.
0,5 ml tirpalo (viename užpildytame švirkšte) yra 1000 TV (8,4 mikrogramų) epoetino alfa.

EPREX 2000 TV/0,5 ml injekcinis tirpalas
1 ml tirpalo yra 4000 TV (33,6 mikrogramų) epoetino alfa.
0,5 ml tirpalo (viename užpildytame švirkšte) yra 2000 TV (16,8 mikrogramų) epoetino alfa.

EPREX 3000 TV/0,3 ml injekcinis tirpalas
1 ml tirpalo yra 10 000 TV (84 mikrogramai) epoetino alfa.
0,3 ml tirpalo (viename užpildytame švirkšte) yra 3000 TV (25,2 mikrogramų) epoetino alfa.

EPREX 4000 TV/0,4 ml injekcinis tirpalas
1 ml tirpalo yra 10 000 TV (84 mikrogramai) epoetino alfa.
0,4 ml tirpalo (viename užpildytame švirkšte) yra 4000 TV (33,6 mikrogramų) epoetino alfa.

EPREX 5000 TV/0,5 ml injekcinis tirpalas
1 ml tirpalo yra 10 000 TV (84 mikrogramai) epoetino alfa.
0,5 ml tirpalo (viename užpildytame švirkšte) yra 5000 TV (42 mikrogramai) epoetino alfa.

EPREX 6000 TV/0,6 ml injekcinis tirpalas
1 ml tirpalo yra 10 000 TV (84 mikrogramai) epoetino alfa.
0,6 ml tirpalo (viename užpildytame švirkšte) yra 6000 TV (50,4 mikrogramų) epoetino alfa.

EPREX 8000 TV/0,8 ml injekcinis tirpalas
1 ml tirpalo yra 10 000 TV (84 mikrogramai) epoetino alfa.
0,8 ml tirpalo (viename užpildytame švirkšte) yra 8000 TV (67,2 mikrogramų) epoetino alfa.

EPREX 10 000 TV/ml injekcinis tirpalas
1 ml tirpalo yra 10 000 TV (84 mikrogramai) epoetino alfa.
1 ml tirpalo (viename užpildytame švirkšte) yra 10 000 TV (84 mikrogramai) epoetino alfa.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. vaisto forma

Injekcinis tirpalas.

Užpildytame švirkšte yra skaidrus, bespalvis tirpalas.

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Hemodializuojamų vaikų ir suaugusiųjų, taip pat suaugusiųjų, kuriems taikoma peritoninė dializė, anemijai, susijusiai su lėtiniu inkstų nepakankamumu, gydyti.

Suaugusių pacientų, kuriems yra inkstų nepakankamumas, bet dializė netaikoma, sunkiai inkstų kilmės anemijai su klinikiniais simptomais gydyti.

Anemijai gydyti ir transfuzijų poreikiui sumažinti suaugusiems pacientams, sergantiems solidiniais navikais, piktybine limfoma ar mielomine liga ir gydomiems chemoterapija, kuriems, atsižvelgiant į bendrąją būklę (pvz., širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, chemoterapijos pradžioje esančią anemiją), gali prireikti transfuzijų.

EPREX galima vartoti autologinio kraujo kiekiui padidinti pagal išankstinę programą. Prieš vartojant jį dėl šios indikacijos, reikia įvertinti tromboembolinių komplikacijų riziką. Gydyti galima tik pacientus, kuriems yra vidutinio sunkumo anemija (hemoglobino – 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l] ir normalus geležies kiekis), jei nėra galimybės taikyti kraujo tausojimo procedūrų ar jų nepakanka, kai planuojamai didelės apimties chirurginei operacijai reikia daug kraujo (4 ar daugiau kraujo vienetų moterims bei 5 ar daugiau vienetų vyrams).

EPREX galima vartoti alogeninio kraujo transfuzijų poreikiui sumažinti suaugusiems pacientams, kurių normalus geležies kiekis ir kuriems atliekama didelės apimties ortopedinė operacija, kuriems yra didelė transfuzijos komplikacijų rizika. Vaistą galima skirti tik tiems pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo anemija (hemoglobino – 10-13 g/dl) ir kurie negalėjo dalyvauti išankstinėje autologinio kraujo surinkimo programoje bei jiems galimas vidutinio sunkumo kraujavimas (900-1800 ml).

Visada iki operacijos, jos metu ir po jos reikia laikytis geros kraujo priežiūros praktikos.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojimo metodas

Prieš vartojimą tirpalą, kaip ir kitus parenteraliai vartojamus preparatus, reikia apžiūrėti, ar jame nėra nuosėdų, ar nepakitusi jo spalva.

a)Injekcija į veną. Sušvirkšti mažiausiai per 1-5 minutes atsižvelgiant į bendrąją dozę. Hemodializuojamiems pacientams dializės metu vaisto galima švirkšti per dializės sistemos venos atšaką arba po dializės – pro fistulės adatos sistemą. Kad visas pro fistulės adatos sistemą sušvirkštas vaistas patektų į kraujotaką, po injekcijos sušvirkščiama 10 ml izotoninio natrio chlorido tirpalo.

Pacientams, kuriems injekcijos metu pasireiškia į gripą panašių simptomų, vaistą švirkšti lėčiau.

Negalima lašinti į veną ar maišyti su kitais vaistais.

b)Injekcija į poodį. Į vieną vietą galima švirkšti ne daugiau kaip 1 ml tirpalo. Didesnis vaisto kiekis švirkščiamas į kelias vietas.

Vaisto švirkščiama į galūnes ar priekinę pilvo sieną.

 

Pacientams, kuriems yra lėtinis inkstų nepakankamumas

Pacientams, kuriems yra lėtinis inkstų nepakankamumas bei kaip įprasta suformuota arterijos – venos jungtis (hemodializuojami ligoniai), vaistą verčiau švirkšti į veną. Jeigu arterijos – venos jungtis nėra suformuota (dar nedializuojami ligoniai ir pacientai, kuriems taikoma peritoninė dializė), EPREX galima švirkšti į poodį.

Hemoglobino koncentracija suaugusiesiems turėtų būti 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), vaikams – 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Lėtiniu inkstų nepakankamumu sergančiam pacientui, kuriam yra išeminė širdies liga arba stazinis širdies nepakankamumas, hemoglobino koncentracija neturėtų viršyti didžiausios rekomenduotinos ribos.

Visiems pacientams prieš gydymą ir gydant reikia nustatyti geležies kiekį, prireikus skirti geležies preparatų. Prieš pradedant vartoti epoetiną alfa, taip pat reikia atmesti kitas galimas anemijos priežastis, pvz., vitamino B12 ar folio rūgšties stoką. Būtina nustatyti neefektyvaus gydymo epoetinu alfa priežastis. Tai gali būti geležies, folio rūgšties ar vitamino B12 trūkumas, apsinuodijimas aliuminiu, infekcija, uždegimas ar trauma, slaptasis kraujavimas, hemolizė ir bet kokios kilmės kaulų čiulpų fibrozė.

Suaugusiems hemodializuojamiems pacientams

Hemodializuojamiems pacientams, kuriems jau yra suformuota arterijos – venos jungtis, vaistą verčiau švirkšti į veną.

Gydymas dalijamas į dvi fazes.

Korekcijos fazė

Švirkšti po 50 TV/kg 3 kartus per savaitę.

Prireikus dozę galima didinti ar mažinti po 25 TV/kg 3 kartus per savaitę, bet ne dažniau kaip kas 4 savaites.

Palaikomoji fazė

Dozė koreguojama, kad būtų palaikomas siektinas hemoglobino kiekis nuo 10 g/dl iki 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).

Rekomenduojama bendroji savaitės dozė yra 75-300 TV/kg.

Turimi klinikiniai duomenys rodo, kad pacientams, kuriems prieš gydymą hemoglobino buvo labai mažai (< 6 g/dl ar <3,75 mmol/l), gali prireikti didesnės palaikomosios dozės negu tiems, kurių anemija buvo lengvesnė (hemoglobino >8 g/dl ar >5 mmol/l).

Hemodializuojamiems vaikams

Gydymas dalijamas į dvi fazes.

Korekcijos fazė

Švirkšti po 50 TV/kg į veną 3 kartus per savaitę. Prireikus dozę galima keisti po 25 TV/kg 3 kartus per savaitę, bet ne dažniau kaip kas 4 savaites tol, kol pasiekiamas tikslas.

Palaikomoji fazė

Dozė koreguojama, kad būtų palaikomas siektinas hemoglobino kiekis nuo 9,5 g/dl iki 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Paprastai vaikams, sveriantiems mažiau kaip 30 kg, reikia didesnės palaikomosios dozės negu vaikams, sveriantiems daugiau kaip 30 kg arba suaugusiesiems. Klinikinių tyrimų metu po 6 mėnesių gydymo skirtos tokios palaikomosios dozės:

Dozė (TV/kg 3 kartus per savaitę)
Kūno svoris (kg)
vidutinė dozė
įprastinė palaikomoji dozė
< 10
100
75-150
10-30
75
60-150
> 30
33
30-100

Turimi duomenys rodo, kad pacientams, kuriems prieš gydymą hemoglobino buvo labai mažai (< 6,8 g/dl ar <4,25 mmol/l), reikia didesnės palaikomosios dozės negu tiems, kuriems hemoglobino buvo daugiau (>6,8 g/dl ar >4,25 mmol/l).

Suaugusiems dar nedializuojamiems pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas

Jeigu arterijos – venos jungtis nėra suformuota, EPREX galima švirkšti į poodį.

Gydymas dalijamas į dvi fazes.

Korekcijos fazė

Iš pradžių švirkšti po 50 TV/kg 3 kartus per savaitę, prireikus dozę galima didinti po 25 TV/kg (3 kartus per savaitę), kol bus pasiektas tikslas (tai galima daryti ne dažniau kaip kas 4 savaites).

Palaikomoji fazė

Parenkama tokia dozė, kad būtų išlaikytas reikiamas hemoglobino kiekis – 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (palaikomoji dozė yra nuo 17 TV/kg iki 33 TV/kg 3 kartus per savaitę).

Didžiausia dozė neturi viršyti 200 TV/kg 3 kartus per savaitę

Suaugusiesiems, kuriems taikoma peritoninė dializė

Jeigu arterijos – venos jungtis nėra suformuota, EPREX galima švirkšti į poodį.

Gydymas dalijamas į dvi fazes.

Korekcijos fazė

Pradinė dozė po 50 TV/kg 2 kartus per savaitę.

Palaikomoji fazė

Dozė parenkama, kad būtų išlaikytas reikiamas hemoglobino kiekis – tarp 10 ir 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (palaikomoji dozė yra nuo 25 TV/kg iki 50 TV/kg 2 kartus per savaitę, ji dalijama į dvi lygias dozes).

Vėžiu sergantiems suaugusiems pacientams, gaunantiems chemoterapiją

Vaistą švirkšti į poodį.

Epoetiną alfa galima švirkšti tris kartus per savaitę arba vieną kartą per savaitę.

Epoetiną alfa skirti pacientams, kuriems yra anemija (pvz., Hg ≤10,5 g/dl [6,5 mmol/l]).

Jiems hemoglobino koncentracija turėtų padidėti mažiausiai iki 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pradinė dozė yra po 150 TV/kg į poodį 3 kartus per savaitę. Jeigu po 4 savaičių hemoglobino padaugėja mažiausiai 1 g/dl (0,62 mmol/l), toliau reikia vartoti 150 TV/kg dozę. Jeigu hemoglobino padaugėja mažiau kaip 1 g/dl (<0,62 mmol/l), dozę galima didinti iki 300 TV/kg 3 kartus per savaitę. Jeigu po 8 gydymo savaičių hemoglobino nepadaugėja mažiausiai 1 g/dl, reikia įvertinti tolesnio gydymo naudą.

Epoetino alfa galima skirti vieną kartą per savaitę, pradinė dozė turi būti ne didesnė kaip 40 000 TV per savaitę. Jei po 4 gydymo savaičių hemoglobino padaugėja mažiau kaip 1 g/dl (<0,62 mmol/l) ar per pirmąsias gydymo savaites skiriama transfuzijų, dozę galima padidinti iki 60 000 TV per savaitę. Jei po 8 gydymo savaičių hemoglobino nepadaugėja 1 g/dl, reikia įvertinti tolesnio gydymo naudą.

Gydymą epoetinu alfa reikia tęsti dar vieną mėnesį po chemoterapijos pabaigos.

Dozės korekcija

Vengti, kad per mėnesį hemoglobino padaugėtų daugiau kaip 2 g/dl (1,25 mmol/l) arba jo būtų >14 g/dl (>8,7 mmol/l). Jeigu hemoglobino padaugėja >2 g/dl (1,25 mmol/l) per mėnesį, epoetino alfa dozę reikia mažinti 25-50% atsižvelgiant į hemoglobino daugėjimo greitį. Jeigu jo pasidaro daugiau kaip 14 g/dl (8,7 mmol/l), gydymą nutraukti, kol sumažėja iki 12 g/dl (7,5 mmol/l), paskui gydyti 25% mažesne negu anksčiau doze.

Operacijai rengiamiems suaugusiesiems, dalyvaujantiems autologinio kraujo donorų programoje

Vaistą reikia švirkšti į veną. Epoetiną alfa švirkšti po kiekvieno kraujo davimo.

Pacientams, kuriems yra neryški anemija (hematokrito rodmuo – 33-39%) ir reikia sukaupti ≥4 vienetus kraujo, galima skirti 600 TV/kg epoetino alfa 2 kartus per savaitę 3 savaites prieš operaciją. Taip dozuojant, buvo įmanoma gauti ≥4 vienetus kraujo iš 81% epoetinu alfa gydyto paciento, lyginant su 37% placebą gavusių pacientų. Vartojamas epoetinas alfa 50% sumažino homologinio kraujo vartojimo riziką lyginant su epoetinu alfa negydytais pacientais.

Visiems epoetiną alfa vartojantiems pacientams būtina per visą gydymą papildomai skirti pakankamą geležies dozę (pvz., gerti po 200 mg atominės geležies per parą). Kad prieš gydymą epoetinu alfa susidarytų didelės geležies atsargos, kuo anksčiau, net kelias savaites prieš autologinio kraujo kaupimo pradžią, reikia papildomai skirti geležies.

Suaugusiems pacientams, kuriems planuojama atlikti didelės apimties elektyvinę ortopedinę operaciją

Vaistą švirkšti į poodį.

Rekomenduojama dozė yra 600 TV/kg epoetino alfa per savaitę 3 savaites prieš operaciją (pvz., likus 21, 14 ir 7 dienoms iki operacijos) ir operacijos dieną. Jeigu iki operacijos yra likę mažiau kaip trys savaitės, po 300 TV/kg vaisto švirkščiama 10 dienų iš eilės prieš operaciją, operacijos dieną ir 4 dienas po jos. Jeigu, tiriant kraują prieš operaciją, hemoglobino yra 15 g/dl ar daugiau, epoetino alfa vartojimą nutraukti ir jo daugiau neskirti.

Būtina įsitikinti, kad, prieš pradedant gydyti, pacientui nėra geležies stokos.
Visi epoetinu alfa gydomi pacientai visą gydymo laikotarpį turi vartoti pakankamai geležies (pvz., gerti po 200 mg atominės geležies per parą). Jei įmanoma, papildomai geležies reikia skirti prieš pradedant gydyti epoetinu alfa, kad susidarytų pakankamos geležies atsargos.

4.3 Kontraindikacijos

Nekontroliuojama hipertenzija.

Pacientams, gydomiems epoetinu alfa, būtina atsižvelgti į visas autologinio kraujo kaupimo programos kontraindikacijas.

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Epoetino alfa negalima skirti pacientams, kuriems planuojama didelės apimties elektyvinė ortopedinė operacija ir jie nedalyvauja išankstinėje autologinio kraujo kaupimo programoje bei serga sunkia vainikinių, periferinių, miego arterijų ar smegenų kraujagyslių liga, taip pat tiems, kuriuos neseniai ištiko miokardo infarktas arba insultas.

Pacientams, kuriems dėl kokių nors priežasčių negalima skirti adekvačios antitrombozinės profilaktikos.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji

Epoetinu alfa gydomiems lėtiniu inkstų nepakankamumu ar vėžiu sergantiems pacientams reguliariai reikia tirti hemoglobino kiekį, kol bus pasiektas stabilus jo lygis, paskui tirti periodiškai.

Visiems pacientams, gydomiems eritropoetinu alfa, reikia atidžiai matuoti kraujospūdį, o prireikus jį reguliuoti. Eritropoetiną alfa atsargiai skirti asmenims, kuriems yra negydoma, neadekvačiai gydoma ar blogai koreguojama hipertenzija. Jiems gali prireikti vaistų nuo padidėjusio kraujospūdžio arba didinti jų dozę. Jeigu kraujospūdžio sureguliuoti nepavyksta, epoetino alfa vartojimą reikia nutraukti.

Atsargiai šį vaistą skirti žmonėms, sergantiems epilepsija ir kepenų nepakankamumu.

Gydant epoetinu alfa, vidutiniškai gali padaugėti trombocitų (normos ribose). Toliau gydant, jų skaičius sunormalėja. Rekomenduojama pirmąsias 8 gydymo savaites reguliariai tirti trombocitų skaičių.

Prieš pradedant gydyti epoetinu alfa, reikia išsiaiškinti, ar nėra kitų anemijos priežasčių (geležies stokos, hemolizės, kraujo netekimo, vitamino B12 ar folio rūgšties trūkumo) ir jas pašalinti. Daugumai pacientų feritino koncentracija serume mažėja kartu didėjant hematokrito rodmeniui. Kad epoetinas alfa veiktų optimaliai, reikia užtikrinti adekvačias geležies atsargas:

lėtiniu inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams, kurių feritino koncentracija kraujyje mažesnė kaip 100 ng/ml, rekomenduojama papildomai skirti geležies preparatų – duoti gerti 200-300 mg atominės geležies per parą (vaikams - 100-200 mg per parą);

visiems vėžiu sergantiems ligoniams, kurių transferino saturacija yra mažesnė kaip 20%, rekomenduojama papildomai skirti 200-300 mg geležies per parą.

Apie šiuos papildomus anemijos veiksnius reikia pagalvoti prieš rengiantis padidinti epoetino alfa dozę vėžiu sergantiems pacientams.

Pacientams, kuriems yra lėtinis inkstų nepakankamumas

Kad sumažėtų hipertenzijos rizika pacientams, kuriems yra lėtinis inkstų nepakankamumas, hemoglobino turi daugėti maždaug po 1 g/dl (0,62 mmol/l), bet ne daugiau kaip 2 g/dl (1,25 mmol/l), per mėnesį.

Lėtiniu inkstų nepakankamumu sergančius pacientus, kuriems EPREX yra švirkščiamas po oda, reikia reguliariai sekti siekiant pastebėti gydymo neveiksmingumo atsiradimą, kas pasireiškia sumažėjusiu arba išnykusiu atsaku į gydymą EPREX tiems ligoniams, kuriems ankstesnis gydymas buvo efektyvus. Kliniškai gydymo neveiksmingumas pasireiškia ilgalaikiu hemoglobino kiekio sumažėjimu nepaisant gydymui vartojamos EPREX dozės padidinimo.

Pacientams, kuriems staiga gydymas tampa neefektyvus, t.y., sumažėja hemoglobino kiekis (nuo 1 iki 2 g/dl per mėnesį) ir padidėja poreikis kraujo perpylimams, būtina nustatyti retikuliocitų kiekį ir atlikti tyrimus dėl įprastinių neefektyvumo priežasčių (pvz., geležies, folio rūgšties ar vitamino B12 stokos, apsinuodijimo aliuminiu, infekcijos ar uždegimo, kraujo netekimo ar hemolizės).

Jeigu retikuliocitų kiekis būna mažas (<20 000/mm3), trombocitų ir leukocitų kiekis – normos ribose bei nerandama kitų gydymo veiksmingumo praradimo priežasčių, reikia apsvarstyti būtinybę atlikti antikūnų prieš eritropoetinus ir kaulų čiulpų tyrimus įtariant tikrąją raudonųjų kraujo kūnelių aplaziją (TRKKA).

Jei diagnozuojama TRKKA, gydymą Eprex reikia nedelsiant nutraukti. Šiems pacientams neskirti kito preparato, nes antikūnams prieš eritropoetiną būdinga kryžminė reakcija su kitais eritropoetinais. Esant indikacijoms tokiems ligoniams galima skirti kraujo perpylimus.

Pavieniams pacientams stebėta hiperkalemija. Asmenims, kuriems yra lėtinis inkstų nepakankamumas, po anemijos korekcijos gali padidėti apetitas, todėl jie gali daugiau suvartoti kalio ir baltymų. Jiems kartais tenka periodiškai koreguoti dializės režimą, kad būtų reikiama šlapalo, kreatinino bei kalio koncentracija kraujyje. Žmonėms, kuriems yra lėtinis inkstų nepakankamumas, būtina tirti elektrolitų koncentraciją serume. Jei nustatoma padidėjusi (ar didėjanti) kalio koncentracija serume, būtina spręsti, ar nenustoti vartoti epoetiną alfa, kol hiperkalemija bus koreguota.

Epoetinu alfa gydomiems hemodializuojamiems ligoniams dėl padidėjusio hematokrito rodmens dializės metu reikia didinti heparino dozę. Jeigu ji nepakankama, gali užsikimšti dializės sistema.

Vadovaujantis turima informacija, epoetinas alfa dar nedializuojamiems suaugusiems pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas, neskatina progresuoti inkstų nepakankamumą.

Lėtiniu inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams, kuriems taip pat yra išeminė širdies liga ar stazinis širdies nepakankamumas, hemoglobino koncentracija kraujyje neturėtų viršyti rekomenduojamos aukščiausios leistinos ribos, žr. 4.2 skyrių.

Vėžiu sergantiems suaugusiems pacientams, gaunantiems chemoterapiją

Reikia prisiminti, kad vėžiu sergantiems pacientams, kuriems taikoma chemoterapija bei būtina vertinti epoetino alfa gydymo efektyvumą (pacientams, kuriems gali tekti perpilti kraujo), tarp eritropoetino vartojimo ir eritropoetino paskatintų raudonųjų kraujo kūnelių atsiradimo gali praeiti 2-3 savaitės.

Jeigu vėžiu sergantiems pacientams, kuriems taikoma chemoterapija, hemoglobino kiekis per mėnesį padidėja daugiau kaip 2 g/dl arba hemoglobino kiekis viršija 14 g/dl, dozę koreguoti taip, kaip nurodyta skyriuje 4.2, kad sumažėtų trombozės rizika (žr. 4.2).

Vėžiu sergantiems suaugusiems pacientams, gaunantiems gydymą EPREX, dažniau pasitaikydavo trombozė ir sutrikdavo kraujotaka (žr. 4.8 skyrių), todėl ši rizika turi būti palyginta su numanoma gydymo epoetinu alfa nauda - ypač vėžiu sergantiems ligoniams su padidėjusia trombozės ir kraujotakos sutrikimų rizika, t.y., turintiems viršsvorį, kuriems praeityje pasireiškė trombozė ir sutriko kraujotaka (pvz., giliųjų venų trombozė, plaučių arterijos embolija).

Operacijai rengiamiems suaugusiesiems, dalyvaujantiems autologinio kraujo donorų programoje

Būtina laikytis visų specialiųjų įspėjimų ir atsargumo priemonių, susijusių su autologinio kraujo kaupimo programa, ypač svarbu nuolat papildyti tūrį.

Suaugusiems pacientams, kuriems planuojama atlikti didelės apimties elektyvinę ortopedinę operaciją

Pacientams, kuriems planuojama atlikti didelės apimties elektyvinę ortopedinę operaciją, prieš gydymą epoetinu alfa būtina nustatyti anemijos priežastis ir, jei įmanoma, jas pašalinti. Šiems pacientams yra trombozės rizika, todėl reikia kruopščiai įvertinti jos galimybę ir gydymo naudą.

Pacientams, kuriems numatoma didelės apimties ortopedinė operacija, būtina skirti adekvačią trombozės profilaktiką, nes operuojamiems asmenims, ypač tiems, kuriems yra širdies ir kraujagyslių sutrikimų, gali pasireikšti trombozė ir sutrikti kraujotaka. Taip pat ypatingų atsargumo priemonių reikia pacientams, kuriems yra giliųjų venų trombozės rizika. Be to, asmenims, kurių hemoglobino koncentracija prieš gydymą yra >13 g/dl, epoetinas alfa gali padidinti trombozės ar kraujotakos sutrikimų riziką po operacijos. Todėl tiems pacientams, kurių hemoglobino koncentracija >13 g/dl, vaisto neskirti.

Naviko vystymosi galimybė

Epoetinas alfa yra augimo faktorius, kuris pirmiausia stimuliuoja raudonųjų kraujo kūnelių gamybą. Tačiau negalima paneigti, kad epoetinas kaip augimo faktorius gali veikti bet kurio tipo, ypač mieloidinį, naviką (žr. 5.3 skyrių).

Yra nustatyta, kad eritropoetino receptoriai randasi kai kurių piktybinių ląstelių ir navikų biopsijų pavyzdžiuose rastų ląstelių paviršiuje, tačiau nėra žinoma, ar šie receptoriai atlieka kokią nors funkciją.

Atliktuose klinikiniuose tyrimuose su epoetinais nebuvo gauta pakankamai informacijos nustatyti, ar eritropoetinų vartojimas turi nepalankų poveikį tokiems parametrams, kaip laikas iki naviko progresavimo ar išgyvenamumas be naviko progresavimo.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nėra duomenų, rodančių, kad epoetinas alfa veiktų kitų vaistų metabolizmą. Tačiau ciklosporinas jungiasi prie eritrocitų, todėl galima šių vaistų sąveika. Jeigu epoetino alfa vartojama kartu su ciklosporinu, reikia nustatyti pastarojo koncentraciją ir koreguoti dozę, kai padidėja hematokrito rodmuo.

Tiriant biopsijos naviko ląstelių hematologinę diferenciaciją ar proliferaciją in vitro, neįrodyta epoetino alfa ir G-CSF ar GM-CSF sąveika.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Adekvačių ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiosiomis neatlikta. Bandymai su gyvūnais parodė reprodukcinį toksiškumą (žr. 5.3 skyrių).
Todėl:

Nėščiosioms, kurioms yra lėtinis inkstų nepakankamumas, epoetiną alfa galima skirti tik tada, kai laukiama nauda motinai pateisina galimą žalą vaisiui.

Nėščiosioms ar žindyvėms, rengiamoms chirurginei operacijai ir dalyvaujančioms autologinio kraujo kaupimo programoje, epoetino alfa vartoti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

EPREX gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Bendrieji nepageidaujami reiškiniai

Aprašyta nespecifinių odos reakcijų, susijusių su epoetino alfa vartojimu.

Gali pasireikšti, ypač gydymo pradžioje, į gripą panašių simptomų, pvz.: galvos, sąnarių skausmas, silpnumas, galvos svaigimas, nuovargis.

Labai retai stebėta trombocitozė (žr. 4.4 skyrių).

Yra buvę pranešimų apie eritropoetinais gydytiems ligoniams įvykusių trombozės ir kraujotakos sutrikimų atvejus, tokius kaip miokardo išemija, miokardo infarktas, galvos smegenų kraujotakos sutrikimai (galvos smegenų kraujosruva ar infarktas), praeinančio galvos smegenų kraujotakos nepakankamumo epizodai, giliųjų venų trombozė, arterijų trombozė, plaučių embolija, aneurizmos, tinklainės kraujagyslių trombozė ir kraujo krešulių susidarymas dirbtiniame inkste. Kai kurie iš šių ligonių buvo gydomi EPREX.

Retai buvo pranešama apie padidėjusio jautrumo reakcijas, tarp jų kelis angioedemos ir anafilaksinės reakcijos atvejus, epoetinu alfa gydytiems ligoniams.

Hemodializuojamiems suaugusiesiems ir vaikams, suaugusiesiems, kuriems taikoma peritoninė dializė, ir nedializuojamiems, kuriems yra inkstų nepakankamumas

Gydant epoetinu alfa, dažniausias nepageidaujamas reiškinys yra padidėjęs kraujospūdis arba pasunkėjusi jau esanti hipertenzija (priklauso nuo dozės). Tokį padidėjusį kraujospūdį galima gydyti vaistais.Todėl rekomenduojama matuoti kraujospūdį, ypač gydymo pradžioje. Kai kuriems pacientams, kurių kraujospūdis prieš gydymą buvo normalus ar sumažėjęs, gali pasireikšti šių reakcijų: hipertenzinė krizė su į encefalopatiją panašiais simptomais (pvz., galvos skausmu ir sumišimu), generalizuoti toniniai bei kloniniai traukuliai, kuriuos turi nedelsdamas įvertinti gydytojas ir pradėti intensyviai gydyti. Ypatingą dėmesį reikia atkreipti į buką, panašų į migrenos, galvos skausmą, kuris gali būti įspėjamasis požymis.

Hemodializuojamiems ligoniams, ypač linkusiems į hipotenziją, arba tiems, kuriems yra arterijos-venos jungties komplikacijų (pvz., stenozė, aneurizma ir kt.), galima jungties trombozė. Šiems pacientams rekomenduojama ankstyvoji jungties revizija ir trombozės profilaktika, pvz., acetilsalicilo rūgštimi.

Tikroji raudonųjų kraujo kūnelių aplazija (eritroblastopenija) retai stebėta lėtiniu inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams, mėnesius ar metus gydytiems Eprex ar kitais eritropoetinais. Daugumai šių pacientų buvo nustatyta antikūnų prieš eritropoetiną (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Chemoterapija gydomi vėžiu sergantys suaugę pacientai

Epoetinu alfa gydomiems pacientams gali būti hipertenzija. Todėl būtina stebėti hemoglobino kiekį ir kraujospūdį.

Eritropoetinais gydomiems ligoniams buvo stebimas dažnesni trombozės ir kraujotakos sutrikimų atvejai (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Chirurginei operacijai rengiami pacientai, dalyvaujantys autologinio kraujo kaupimo programoje

Operuojamiems pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis, po kartotinės flebotomijos, neatsižvelgiant į gydymą epoetinu alfa, gali pasireikšti trombozė ir sutrikti kraujotaka. Todėl tokiems asmenims, dalyvaujantiems autologinio kraujo kaupimo programoje, būtina nuolat sugrąžinti kraujo tūrį.

Pacientai, kuriems planuojama didelės apimties elektyvinė ortopedinė operacija

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad pacientų, rengiamų didelės apimties ortopedinei operacijai, kurių hemoglobino koncentracija yra 10-13 g/dl, vartojusių įvairias epoetino alfa dozes bei placebą, trombozės ir (ar) sutrikusios kraujotakos reiškinių (daugiausiai giliųjų venų trombozė) buvo panašiai dažnai, nors klinikinė patirtis apie tai yra nedidelė.

Be to negalima paneigti, kad pacientams, kurių hemoglobino koncentraciją prieš gydymą yra >13 g/dl, gydymas epoetinu alfa gali padidinti trombozės ar kraujotakos sutrikimų riziką po operacijos.

 

4.9 Perdozavimas

Epoetino alfa terapinė platuma yra labai didelė. Perdozavus epoetino alfa, gali sustiprėti farmakologinis hormono poveikis. Jeigu hemoglobino labai padaugėja, galima atlikti flebotomiją. Prireikus taikomos kitos pagalbinės priemonės.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antianeminiai vaistai, ATC kodas – B03XA01

Eritropoetinas yra glikoproteinas, kuris kaip mitozę stimuliuojantis faktorius ir diferenciaciją veikiantis hormonas skatina susidaryti eritrocitus iš kamieninių ląstelių.

Eritropoetino molekulinė masė yra maždaug 32 000-40 000 daltonų. Molekulės baltymas sudaro 58% molekulinės masės, jis sudarytas iš 165 aminorūgščių. Prie baltymo trimis N-glikozidinėmis ir viena O-glikozidine jungtimi yra prisijungusios 4 angliavandenių grandinės. Genų inžinerijos būdu pagamintas epoetinas alfa yra glikozilintas, jo aminorūgščių seka ir angliavandenių sudėtis yra tokia pat kaip endogeninio žmogaus eritropoetino, išskirto iš anemija sergančių pacientų šlapimo.

Pagal šiuolaikinius standartus epoetinas alfa atitinka didžiausią grynumo laipsnį. Žmogui vartojamos koncentracijos vaiste nenustatoma jokių jo gamybai vartotų ląstelių linijų liekanų.

Vaisto biologinis efektyvumas įrodytas tyrimais in vivo su įvairiais gyvūnais (sveikomis ir anemiškomis žiurkėmis, pelėmis, kurioms buvo policitemija). Po epoetino alfa vartojimo padaugėja eritrocitų, hemoglobino, retikulocitų, greičiau įsijungia 59Fe.

In vitro nustatyta padidėjusi 3H-timidino inkorporacija į eritroidines, branduolį turinčias blužnies ląsteles (pelių blužnies ląstelių kultūroje) po jų inkubacijos su epoetinu alfa.

Naudojant žmogaus kaulų čiulpų ląstelių kultūrą, galima įrodyti, kad epoetinas alfa specifiškai stimuliuoja eritropoezę ir neveikia leukopoezės. Nenustatyta citotoksinio epoetino alfa poveikio kaulų čiulpų ląstelėms.

721 vėžiu sergantis pacientas, gaunantis chemoterapiją be platinos preparatų, buvo įtrauktas į placebu kontroliuojamus tyrimus, 389 iš jų sirgo kraujo piktybinėmis ligomis (221 – mielomine liga, 144 – ne Hodžkino limfoma ir 24 – kitomis kraujo piktybinėmis ligomis) ir 332 – solidiniais navikais (172 – krūties, 64 – ginekologiniais, 23 – plaučių, 22 – prostatos, 21 – virškinimo trakto ir 30 – kitais navikais). Dviejuose dideliuose atviruose tyrimuose dalyvavo 2697 vėžiu sergantys pacientai, gaunantys chemoterapiją be platinos preparatų, 1895 – solidiniais navikais (683 – krūties, 260 – plaučių, 174 – ginekologiniais, 300 – virškinimo trakto ir 478 – kito tipo navikais) ir 802 – hematologiniais navikais.

Prospektyvinių, randomizuotų, dvigubai aklų, placebo kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo 375 anemija sergantys pacientai, kuriems buvo įvairių navikų ir kurie gavo chemoterapiją be platinos preparatų, metu patikimai sumažėjo anemijos sukeliamų pasekmių (pvz., nuovargis, sumažėję energija ir aktyvumas). Duomenys buvo vertinti toliau nurodytomis priemonėmis ir skalėmis: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) pagrindine skale, FACT-An nuovargio skale ir Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Kiti du mažesni, randomizuoti, placebu kontroliuojami tyrimai neįrodė patikimo gyvenimo kokybės rodiklių pagerėjimo pagal EORTC-QlQ-C30 skalę ar CLAS.

Perspektyvinio, randomizuoto, daugiacentrio, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu 344 anemiškiems vėžiu sergantiems ir chemoterapiją gaunantiems pacientams 16 savaičių skirtas epoetinas alfa, kurio pradinė dozė buvo 40 000 TV vieną kartą per savaitę (prireikus dozė padidinta iki 60 000 TV), reikšmingai sumažino kraujo transfuzijų poreikį ir padidino Hb kiekį. Šiuos duomenis patvirtina ir panašūs rezultatai, gauti didelio 3012 pacientų visuomeninio tyrimo metu.

Epoetinas alfa yra augimo faktorius, kuris pirmiausia stimuliuoja raudonųjų kraujo kūnelių gamybą. Tačiau negalima paneigti, kad epoetinas alfa kaip augimo faktorius gali veikti bet kurio tipo, ypač mieloidinį, naviką (žr. 5.3 skyrių).

Yra nustatyta, kad eritropoetino receptoriai randasi kai kurių piktybinių ląstelių ir navikų biopsijų pavyzdžiuose rastų ląstelių paviršiuje, tačiau nėra žinoma, ar šie receptoriai atlieka kokią nors funkciją.

Atliktuose klinikiniuose tyrimuose su epoetinais nebuvo gauta pakankamai informacijos nustatyti, ar eritropoetinų vartojimas turi nepalankų poveikį tokiems parametrams, kaip laikas iki naviko progresavimo ar išgyvenamumas be naviko progresavimo. Tiriamojoje studijoje su metastazavusiu krūties vėžiu sergančiomis moterimis, kurioje buvo tiriama, ar be tiesioginio efekto (anemijos korekcijos) gydymas eritropoetinu papildomai turi įtakos geresnei gydymo išeičiai, bendras mirtingumas, mirtingumas dėl onkologinės ligos progresavimo ir mirtimi pasibaigusių trombozės ir kraujotakos sutrikimų dažnumas buvo didesnis epoetinu alfa gydytų ligonių grupėje lyginant su placebo gavusių ligonių grupe.

Kitame klinikiniame tyrime su placebo kontrole epoetinas beta buvo skiriamas 351 ligoniui su diagnozuotu galvos – kaklo vėžiu, kurie buvo gydomi tik radioterapija. Tiriamasis vaistas ligoniams buvo skiriamas siekiant išlaikyti hemoglobino kiekį vyrams iki 15 g/dl, o moterims – iki 14 g/dl. Atlikus duomenų analizę paaiškėjo, kad išgyvenamumas be vietinio onkologinės ligos progresavimo buvo ženkliai trumpesnis epoetinu beta gydytų ligonių tarpe. Tačiau dauguma papildomų mirties atvejų epoetinu beta gydytų ligonių tarpe galėjo būti dėl neatitikimo tarp pranešimų skaičiaus apie mirties atvejus dėl širdies sutrikimų ir mirties atvejus dėl bendrų sutrikimų.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Švirkščiant į veną

Sveikiems savanoriams epoetino alfa pusinės eliminacijos periodas po kartotinių dozių buvo apie 4 val., sergantiesiems inkstų nepakankamumu – šiek tiek ilgesnis – apie 5 val. Vaikams epoetino alfa pusinės eliminacijos periodas yra vidutiniškai 6 val.

Švirkščiant po oda

Po oda sušvirkšto vaisto koncentracija serume būna daug mažesnė negu sušvirkšto į veną. Ji didėja lėtai, didžiausia būna praėjus 12-18 val. Sušvirkšto po oda vaisto didžiausia koncentracija kraujyje būna daug mažesnė negu sušvirkšto į veną (maždaug 1/20).

Vaistas nesikumuliuoja: jo koncentracija serume yra tokia pat praėjus 24 val. po pirmosios injekcijos ar praėjus 24 val. po paskutiniosios injekcijos.

Švirkščiant vaistą į poodį, sunku įvertinti pusinės eliminacijos periodą. Apskaičiuota, kad jis yra apie 24 val.

Po oda švirkščiamo epoetino alfa biologinis prieinamumas yra daug mažesnis (maždaug 20%) negu vartojamo į veną.

Chemoterapija gydomi vėžiu sergantys suaugę pacientai

Anemiškų vėžiu sergančių ir chemoterapiją gaunančių pacientų po epoetino alfa 40 000 TV vieną kartą per savaitę injekcijų į poodį eritropoetino Cmax, ekspozicija serume (pagal AUC0-168h) buvo didesni, o CL/F mažesnis negu pacientų, vartojančių epoetino alfa po 150 TV/kg 3 kartus per savaitę. Tačiau vaisto, vartojamo abiem būdais, atsakas, išreikštas Hb kiekiu ir atitinkamu hematokrito rodikliu, eritrocitų skaičiumi, absoliučiu retikulocitų skaičiumi ir pradine retikulocitų procentine išraiška, buvo panašus.

 

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kai kurių ikiklinikinių toksikologinių tyrimų metu epoetinas alfa šunims ir žiurkėms, bet ne beždžionėms, sukėlė subklinikinę kaulų čiulpų fibrozę (kaulų čiulpų fibrozė yra žinoma lėtiniu inkstų nepakankamumu sergančių žmonių komplikacija, kuri gali būti dėl antrinės hiperparatireozės arba dėl nežinomų priežasčių. Vieno tyrimo metu hemodializuojamų ligonių, 3 metus gydytų epoetinu alfa ir šiuo vaistu negydytų, kaulų čiulpų fibrozės dažnumas nesiskyrė.).

Tiriant gyvūnus, nustatyta, kad epoetinas alfa, kurio 20 kartų didesnių negu rekomenduojama žmogui dozių buvo duodama vieną kartą per savaitę, mažina vaisiaus kūno svorį, lėtina kaulėjimą ir didina vaisiaus mirštamumą. Manoma, kad šie pokyčiai yra antriniai dėl sumažėjusio patelių kūno svorio.

Epoetinas alfa nesukėlė jokių pokyčių bakterijų ir žinduolių ląstelių kultūroje atliekant mutageniškumo tyrimą ir in vivo mikrobranduolių testą pelėms.

Ilgalaikiai kancerogeniškumo tyrimai neatlikti. Literatūroje yra vienas kitam prieštaraujančių pranešimų apie galimą eritropoetinų skatinantį poveikį naviko proliferacijai. Šie pranešimai remiasi žmogaus navikų tyrimų in vitro rezultatais ir dėl to jų reikšmė klinikinėje situacijoje yra abejotina.

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio-divandenilio fosfatas dihidratas
Dinatrio fosfatas dihidratas
Natrio chloridas
Polisorbatas 80
Glicinas
Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti 2 C - 8 C temperatūroje (šaldytuve).
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.
Negalima kratyti ar užšaldyti.

6.5Pakuotė ir jos turinys

EPREX 1000 TV/0,5 ml injekcinis tirpalas
0,5 ml (1000 TV) tirpalo užpildytame švirkšte (I tipo stiklo) su plunžeriu (teflonu padengta guma) ir adata. 6 švirkštai pakuotėje.

EPREX 2000 TV/0,5 ml injekcinis tirpalas
0,5 ml (2000 TV) tirpalo užpildytame švirkšte (I tipo stiklo) su plunžeriu (teflonu padengta guma) ir adata. 6 švirkštai pakuotėje.

EPREX 3000 TV/0,3 ml injekcinis tirpalas
0,3 ml (3000 TV) tirpalo užpildytame švirkšte (I tipo stiklo) su plunžeriu (teflonu padengta guma) ir adata. 6 švirkštai pakuotėje.

EPREX 4000 TV/0,4 ml injekcinis tirpalas
0,4 ml (4000 TV) tirpalo užpildytame švirkšte (I tipo stiklo) su plunžeriu (teflonu padengta guma) ir adata. 6 švirkštai pakuotėje.

EPREX 5000 TV/0,5 ml injekcinis tirpalas
0,5 ml (5000 TV) tirpalo užpildytame švirkšte (I tipo stiklo) su plunžeriu (teflonu padengta guma) ir adata. 6 švirkštai pakuotėje.

EPREX 6000 TV/0,6 ml injekcinis tirpalas
0,6 ml (6000 TV) tirpalo užpildytame švirkšte (I tipo stiklo) su plunžeriu (teflonu padengta guma) ir adata. 6 švirkštai pakuotėje.

EPREX 8000 TV/0,8 ml injekcinis tirpalas
0,8 ml (8000 TV) tirpalo užpildytame švirkšte (I tipo stiklo) su plunžeriu (teflonu padengta guma) ir adata. 6 švirkštai pakuotėje.

EPREX 10 000 TV/ml injekcinis tirpalas
1 ml (10 000 TV) tirpalo užpildytame švirkšte (I tipo stiklo) su plunžeriu (teflonu padengta guma) ir adata. 6 švirkštai pakuotėje.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu bei jo likučių naikinimo instrukcija

Šio vaistinio preparato negalima lašinti į veną ar maišyti su kitų vaistų tirpalais.

Preparatas yra skirtas tik vienkartiniam vartojimui.

Vaisto negalima vartoti, jį reikia sunaikinti:
jei pakuotė pažeista ar sugadinta;
jei tirpalas pasidarė spalvotas ar matyti jame plaukiojančių dalelių;
jei žinote ar įtariate, kad vaistas buvo užšalęs;
jei žinote ar įtariate, kad Eprex prieš injekciją kambario temperatūroje buvo ilgiau kaip 60 min. arba
jei šaldytuvas buvo sugedęs.

Vaistinio preparato likučius ir atliekas reikia naikinti laikantis vietinių reikalavimų.