Fluorouracil EBEWE

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fluorouracil EBEWE 50 mg/ml injekcinis/infuzinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml tirpalo yra 50 mg fluorouracilo.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Injekcinis/infuzinis tirpalas
Skaidrus, bespalvis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Paliatyvus krūties, gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymas.
Kasos ir skrandžio karcinomos gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozė ir gydymo metodas priklauso nuo paciento būklės, vėžio rūšies ir nuo to, ar gydoma tik fluorouracilu, ar juo kartu su kitais preparatais.
Gydyti reikia pradėti ligoninėje, paros dozė neturi viršyti 1 gramo.
Būtina kas parą nustatinėti trombocitų ir leukocitų kiekį. Jei trombocitų tampa mažiau nei 100 000 ląstelių/mm3 arba leukocitų mažiau nei 3 000 ląstelių/mm3, gydymą šiuo vaistiniu preparatu reikia laikinai nutraukti.
Paprastai dozė apskaičiuojama atsižvelgiant į paciento kūno svorį, tačiau nutukusiems žmonėms ir tiems ligoniams, kuriems yra edema ar kitokia nenormali skysčių sankaupa, pvz., ascitas, dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į idealų kūno svorį.

Fluorouracilo tirpalo galima švirkšti į veną arba infuzuoti į veną ar arteriją.

Toliau nurodytas dozavimas yra tik orientacinis.

Gaubtinės ir tiesiosios žarnos karcinoma
Gydymo pradžioje medikamento galima infuzuoti arba švirkšti į veną. Geriau jo infuzuoti, kadangi tada toksinis poveikis būna silpnesnis.

Infuzija į veną
Paros dozė yra 15 mg/kg kūno svorio (600 mg/m2 kūno paviršiaus), bet ne didesnė kaip 1 g. Ji atskiedžiama 300 - 500 ml 5% gliukozės arba 0,9% natrio chlorido tirpalo ir sulašinama per 4 valandas.
Tokia dozė infuzuojama kas parą tol, kol pasireiškia toksinis poveikis arba kol suvartojama bendra 12 - 15 g dozė. Kai kurie pacientai suvartojo net 30 g bendrą dozę, per parą infuzuojant ne daugiau kaip po 1 g.
Pasireiškus toksiniam poveikiui kraujo gamybai ar virškinimo traktui, gydymą šiuo medikamentu būtina nutraukti ir negydyti tol, kol jis neišnyksta.
Fluorouracilu galima gydyti ir kitokiu būdu: paros dozę nepertraukiamai infuzuoti 24 valandas.

Injekcija į veną
Pradžioje 3 paras iš eilės į veną švirkšti 12 mg/kg kūno svorio (480 mg/m2 kūno paviršiaus) dozę. Jei toksinio poveikio požymių neatsiranda, penktą, septintą ir devintą paromis leisti 6 mg/kg kūno svorio (240 mg/m2 kūno paviršiaus) dozę.

Palaikomojo gydymo metu reikia kartą per savaitę į veną švirkšti 5 - 10 mg/kg kūno svorio (200 –400 mg/m2 kūno paviršiaus) dozę. Jį galima pradėti tik išnykus toksiniam nepageidaujamam poveikiui.

Krūties vėžys
Gydant krūties vėžį, fluorouracilo galima vartoti kartu su metotreksatu ir ciklofosfamidu arba kartu su doksorubicinu ir ciklofosfamidu.
Tokiu atveju pirmą ir aštuntą 28 parų gydymo ciklo dieną reikia arba 10 - 15 mg/kg kūno svorio (400 – 600 mg/m2 kūno paviršiaus) fluorouracilo dozę švirkšti į veną, arba 8,25 mg/kg kūno svorio (350 mg/m2 kūno paviršiaus) dozę nepertraukiamai į veną infuzuoti 24 valandas.

Kiti vartojimo metodai
Infuzija į arteriją
5 - 7,5 mg/kg kūno svorio (200 - 300 mg/m2 kūno paviršiaus) paros dozę galima 24 valandas nepertraukiamai infuzuoti į arteriją. Specifinių būklių atveju pirminį auglį arba metastazes galima gydyti sritine infuzija.

Jei yra kuri nors iš toliau išvardytų būklių, reikia mažinti dozę.
- Išsekimas.
- 30 parų laikotarpis prieš didelę operaciją.
- Susilpnėjusi kaulų čiulpų funkcija.
- Kepenų ar inkstų funkcijos sutrikimas.

Fluorouracilo dozavimo rekomendacijų vaikams nėra.
Senyvus žmones galima gydyti tokia pat doze kaip jaunus.

4.3 Kontraindikacijos

- Padidėjęs organizmo jautrumas fluorouracilui.
Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, ypač po gydymo radioaktyviaisiais spinduliais arba
kitais vaistiniais preparatais nuo vėžio.
- Išreikšta anemija, leukopenija, trombocitopenija.
- Kraujavimas.
- Stomatitas, burnos, skrandžio ar žarnyno išopėjimas.
- Sunkus viduriavimas.
- Sunkus inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas.
- Sunki užkrečiamoji liga.
- Didelė astenija.
- Bilirubino kraujo plazmoje daugiau nei 85 µmol/l.
- Nėštumas ir žindymo laikotarpis.
Be to, gydymo fluorouracilu laikotarpiu ligonį draudžiama skiepyti aktyvia vakcina.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Fluorouracilo turi leisti arba atidžiai leidimą prižiūrėti patyręs gydytojas, mokantis gydyti stipraus poveikio antimetabolitais. Šiuo preparatu draudžiama gydyti nepiktybines ligas.
Gydyti reikia pradėti ligoninėje.

Vartojant fluorouracilo, paprastai atsiranda leukopenija. Daugiausiai leukocitų kiekis paprastai sumažėja 7 - 14 pirmojo gydymo kurso parą, tačiau kartais ir vėliau, pvz., dvidešimtą parą. Trisdešimtą parą leukocitų kiekis paprastai sunormalėja. Gydymo metu patariama kas parą nustatinėti trombocitų ir leukocitų kiekį. Jei trombocitų tampa mažiau nei 100 000 ląstelių/mm3 arba leukocitų mažiau nei 3 000 ląstelių/mm3, gydymą šiuo medikamentu reikia nutraukti.
Jeigu bendras leukocitų kiekis tampa mažesnis nei 2 000 ląstelių/mm3, ypač tuo atveju, jeigu yra ir granulocitopenija, pacientą reikia guldyti į atskirą ligoninės palatą ir imtis tinkamų sisteminės infekcijos profilaktikos priemonių.
Jeigu atsiranda pirmųjų stomatito požymių, išopėja burna, skrandis ar žarnynas, prasideda sunkus viduriavimas ar kraujavimas iš virškinimo trakto ar atsiranda bet kurios kūno vietos hemoragija, gydymą fluorouracilu reikia nutraukti.

Saugių fluorouracilo dozių diapazonas yra siauras, todėl terapinis poveikis paprastai pasireiškia kartu su toksiniu. Vadinasi, gydymą šiuo medikamentu ir jo dozę kiekvienam pacientui būtina nustatyti atsargiai.

Jeigu yra gelta, sutrikusi kepenų ar inkstų funkcija, fluorouracilu reikia gydyti atsargiai. Atsarga būtina ir gydant tuos ligonius, kuriems ankstesnio gydymo kurso šiuo medikamentu metu skaudėjo krūtinę arba kurie yra sirgę širdies liga. Pasireiškus sunkiam toksiniam poveikiui širdžiai, gydymą reikia nutraukti.
Speciali priežiūra būtina didelės rizikos grupių pacientams, kurių mažojo dubens plotas buvo švitintas didele radioaktyviųjų spindulių doze, kurie buvo gydyti alkilinamaisiais preparatais arba kuriems buvo pašalinti antinksčiai ar hipofizė.

Tiek vyrai, tiek moterys gydymo fluorouracilu metu ir 3 mėnesius po jo turi naudotis veiksmingomis kontracepcijos priemonėmis.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Duomenų apie gydymą fluorouracilu ir kartu kalcio folinatu (folino rūgštimi) yra paskelbta literatūroje. Kartu su kalcio folinatu vartojamas fluorouracilas gali sukelti stipresnį nepageidaujamą poveikį ir sunkų viduriavimą.

Terapinį ir toksinį fluorouracilo poveikį stiprina kitokie citostatikai (ciklofosfamidas, vinkristinas, metotreksatas, cisplatina, doksorubicinas), interferonas a bei folino rūgštis.

Kartu su kitais vaistiniais preparatais, slopinančiais mieloidinio audinio funkciją, reikia vartoti mažesnę fluorouracilo dozę. Dozę mažinti gali reikėti ir ligoniams, kurie švitinami arba buvo švitinti radioaktyviaisiais spinduliais. Fluorouracilas gali stiprinti kartu vartojamų antraciklinų toksinį poveikį širdžiai.

Prieš gydymą fluorouracilu ir gydymo metu negalima vartoti aminofenazono, fenilbutazono ir sulfamidų.

Alopurinolis silpnina kartu vartojamo fluorouracilo terapinį ir toksinį poveikį.

Chlordiazepoksidas, disulfiramas, grizeofulvinas ir izoniazidas didina fluorouracilo veiksmingumą.

Vakcinos. Fluorouracilas, silpnindamas organizmo apsigynimo funkciją, silpnina imuninę reakciją, todėl po vakcinacijos gyva vakcina gali padidėti virusų replikacija.
Kai kuriems ligoniams, ilgai gydomiems fluorouracilu ir mitomicinu, pasireikšdavo hemolizinis ureminis sindromas.

Cimetidinas gali didinti fluorouracilo kiekį kraujo plazmoje.

Metronidazolis gali didinti fluorouracilo kiekį kraujo plazmoje ir stiprinti toksinį jo poveikį.

Levamizolis gali stiprinti toksinį fluorouracilo poveikį kepenims.

Tiazidai gali stiprinti preparatų nuo vėžio sukeliamą toksinį poveikį kaulų čiulpams.

Vinorelbino vartojant kartu su fluorouracilu ir folino rūgštimi, gali pasireikšti sunkus mukozitas.
4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėščioms moterims preparatas gali sukelti vaisiaus pakenkimą. Nėra atlikta pakankamų ir kontroliuojamų tyrimų, vartojant fluorouracilo nėščioms moterims.
Ikiklinikinių tyrimų metu įvairioms gyvūnų rūšims (žr. 5.3 skyrių) fluorouracilas sukėlė teratogeninį ir fetotoksinį poveikį, sutrikdė vaisingumą.
Šiuo preparatų griežtai draudžiama gydyti nėščias moteris.

Ar fluorouracilo patenka į motinos pieną, nežinoma, todėl šiuo medikamentu gydomoms moterims kūdikio maitinimą krūtimi reikia nutraukti. Žindant preparato vartoti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Gydant fluorouracilu, gali sutrikti gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus (priklauso nuo paciento jautrumo medikamentui).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Infekcijos ir infestacijos
Nedažni (> 0,1%, < 1%) sutrikimai
Karščiavimas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Labai dažni (> 10%)
Leukopenija ir trombocitopenija, todėl būtina laikytis anksčiau nurodytų atsargumo priemonių.

Dažni (> 1%, < 10%)
Agranulocitozė, anemija ir kaulų čiulpų slopinimas.

Imuninės sistemos sutrikimai
Nedažni (> 0,1%, < 1%)
Alerginė reakcija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Labai reti (< 0,01%)
Pacientams, kurių organizme yra mažai dihidropirimidino dehidrogenazės (DPD), įskaitant vartojančius DPD inhibitorių, pvz., eniluracilo arba antiretrovirusinio preparato soruvidino) yra didesnė sunkių ir ilgalaikių nepageidaujamų reakcijų atsiradimo greitai nuo gydymo fluorouracilu pradžios, rizika, todėl rekomenduojama nustatyti pradinį DPD aktyvumą.

Nervų sistemos sutrikimai
Dažni (> 1%, < 10%)
Laikinas trumpalaikis smegenėlių pažeidimo sindromas, įskaitant ataksiją, laikiną konfūziją, ekstrapiramidinį motorikos pažeidimą bei žievės funkcijos sutrikimą, paprastai reaguojantį į fluorouracilo vartojimo nutraukimą.

Nedažni (> 0,1%, < 1%)
Somnolencija.

Labai reti (< 0,01%)
Smegenų infarktas (pasireiškė kompleksinės terapijos metu, pvz., gydant fluorouracilu ir kartu mitomicinu C arba cisplatina).

Akies sutrikimai
Reti (> 0,01%, < 0,1%)
Konjunktyvitas, didelis ašarojimas, dakriostenozė, regos pokytis, fotofobija, regos nervo neuritas.

Širdies sutrikimai
Nedažni (> 0,1%, < 1%)
Krūtinės skausmas, išemija, EKG pokyčiai, kairiojo širdies skilvelio disfunkcija.

Reti (> 0,01%, < 0,1%)
Miokardo infarktas.

Labai reti (< 0,01%)
Kardiogeninis šokas.

Kraujagyslių sutrikimai
Nedažni (> 0,1%, < 1%)
Kraujavimas iš nosies, hipotenzija, tromboflebitas.

Virškinimo trakto sutrikimai
Labai dažni (> 10%)
Gleivinės uždegimas: stomatitas, ezofagitas, laringitas, proktitas.

Dažni (> 1%, < 10%)

Nedažni (> 0,1%, < 1%)
Virškinimo trakto išopėjimas ir kraujavimas.

Labai reti (< 0,01%)
Kepenų ląstelių pažaida, mirtina kepenų nekrozė.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Dažni (> 1%, < 10%)
Laikina alopecija.

Nedažni (> 0,1%, < 1%)
Dermatitas, odos pokyčiai (sausmė, įplyšimas, erozija, eritema, išbėrimas, niežulys), jautrumo šviesai padidėjimas, alerginė reakcija, pigmentacija, hiperpigmentacija ruožais ar depigmentacija arti venų). Gali pakisti arba nukristi nagai. Didelę dozę į veną sušvirkštus iš karto arba ilgai fluorouracilo infuzavus nepertraukiamai, pasireikšdavo šiam vaistui neįprasta komplikacija: delnų ir padų eritrodizestezija.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Nedažni (> 0,1%, < 1%)
Nosies kaulo nekrozė.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Nedažni (> 0,1%, < 1%)
Inkstų nepakankamumas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Nedažni (> 0,1%, < 1%)
Spermatogenezės ir ovuliacijos sutrikimas.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai reti (< 0,01%)
Gydant fluorouracilu ir kartu varfarinu, buvo protrombino laiko pailgėjimo atvejų. Gemcitabinas gali didinti sisteminę fluorouracilo ekspoziciją.

4.9 Perdozavimas

Simptomai
Ūmiai fluorouracilu apsinuodijus, atsiranda psichozei būdingų reakcijų, somnolencija, stiprėja slopinimą sukeliančių vaistinių preparatų bei toksinis alkoholio poveikis.

Jei reikia sukelti slopinamąjį poveikį, galima į veną švirkšti nedidelę diazepamo dozę (pradžioje 5 mg), sekant širdies ir kraujagyslių sistemos bei plaučių funkciją.

Lėtinio apsinuodijimo atveju slopinama kaulų čiulpų funkcija, todėl atsiranda agranulocitozė, pavojinga trombocitopenija, polinkis į kraujavimą, viduriavimas, alopecija, išopėja virškinimo traktas.

Gydymas
Specifinio priešnuodžio nėra. Profilaktikai galima infuzuoti leukocitų ar trombocitų koncentratų. Būtina palaikyti reikiamą skysčių kiekį organizme ir diurezę, pašalinti elektrolitų pusiausvyros sutrikimą. Hemodializės dažniausiai nereikia. Pacientą būtina atidžiai prižiūrėti, kad kuo greičiau būtų galima pastebėti vėlyvąsias kraujo ir virškinimo trakto komplikacijas. Tolimesnis gydymas yra simptominis.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - antinavikiniai vaistai, pirimidinų analogai, ATC kodas - L01BC02.

Fluorouracilas yra antimetabolitas. Jis, kaip pirimidino antagonistas, trikdo DNR sintezę, todėl slopinamas ląstelių dalijimasis. Nemetabolizuotas fluorouracilas priešvėžinio poveikio nedaro, tačiau organizme jis, veikiant fermentams, verčiamas fosforilintomis veikliomis medžiagomis
5-fluorouridinu ir 5-fluordeoksiuridinu.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija
Išgerto fluorouracilo absorbcija virškinimo trakte labai skiriasi tiek to paties ligonio, tiek ir atskirų žmonių organizme. Be to, dalis medikamento metabolizuojama pirmo prasiskverbimo per kepenis metu, todėl biologinis jo prieinamumas yra 0 - 80%.
Fluorouracil EBEWE galima leisti tik į veną arba arteriją.

Pasiskirstymas
Suleistas į veną fluorouracilas pasiskirsto visame organizme, patenka geriausiai į greitai proliferuojančius audinius, pvz., kaulų čiulpus, žarnų gleivinę, auglį. Medikamentas prasiskverbia per kraujo ir smegenų bei placentos barjerą.
Pasiskirsymo tūris yra 0,12 l/kg. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi apie 10% preparato.

Biotransformacija
Fluorouracilas metabolizuojamas kepenyse tokiu pat būdu, kaip uracilas. Veikiant fermentams, medikamentas greitai verčiamas veikliu metabolitu dihidro-5-fluorouracilu, kurio pusinės eliminacijos laikas yra daug ilgesnis nei fluorouracilo. Skilimo metu atsiranda ir netoksiškų produktų: anglies dvideginio ir karbamido.

Eliminacija
Pusinės fluorouracilo eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra 10 - 20 minučių ir priklauso nuo dozės dydžio. Praėjus trims valandoms po suleidimo į veną, nepakitusio medikamento kraujo plazmoje nelieka.
Didžioji fluorouracilo dozės dalis (60 - 80%) iš organizmo išsiskiria pro plaučius anglies dvideginio pavidalu. 7 - 20% dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu pro inkstus, maždaug 90% to kiekio pašalinama per pirmąją valandą. Medikamento klirensas inkstuose yra 170 - 180 ml/min. Jeigu jų funkcija susilpnėjusi, jis eliminuojamas lėtai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų metu gyvūnams pasireiškęs poveikis priklausė nuo farmakologinių fluorouracilo savybių. Žiurkėms medikamentas sukėlė spermatogeninių ląstelių chromosomų aberaciją ir laikiną nevaisingumą. Kai kuriems gyvūnams, pvz., žiurkėms, pelėms, triušiams, beždžionėms, teratogeninį ir fetotoksinį poveikį sukėlė maždaug tokios pat dozės, apskaičiuotos mg/kg kūno svorio, kaip ir rekomenduojamos vartoti žmogui (kad gyvūnų organizme medikamento ekspozicija gali būti mažesnė, neatsižvelgta). Kai kurių tyrimų metu pasireiškė mutageninis fluorouracilo poveikis. Nors duomenų, patvirtinančių kancerogeninį poveikį, nepakanka, tačiau atsižvelgiant į fluorouracilo veikimo būdą ir sukeliamą mutageninį poveikį, toks poveikis tikėtinas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio hidroksidas
Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Vaistinio preparato nesuderinamumo su tirtais skiedikliais nepastebėta.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

Fluorouracil EBEWE tirpalas, atskiestas tiksliai laikantis aseptikos reikalavimų 0,9 natrio chlorido arba 5 gliukozės tirpalu tiek, kad fluorouracilo koncentracija būtų 0,6 mg/ml arba 4 mg/ml, laikomas ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje, apsaugotoje nuo šviesos vietoje, stabilus išlieka 24 valandas.

5000 mg Fluorouracil EBEWE tirpalas (100 ml tirpalo, kurio koncentracija yra 50 mg/ml), atskiestas tiksliai laikantis aseptikos reikalavimų 1000 mg Calciumfolinat EBEWE tirpalu (100 ml tirpalo, kurio koncentracija yra 10 mg/ml) ir 40 ml fiziologinio natrio chlorido tirpalu, laikomas infuzinėje pompoje (pvz., „Easy pump“), ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje stabilus išlieka 48 valandas.
Vienoje infuzinėje sistemoje su kitais medikamentais (pvz., kitų gamintojų kalcio folinatu), išskyrus aukščiau išvardytus tirpalus, Fluorouracil EBEWE tirpalo maišyti negalima.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.
Negalima šaldyti ar užšaldyti.
Vidinę pakuotę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.
Jei dėl laikymo žemesnėje temperatūroje atsiranda nuosėdų, prieš vartojimą šias nuosėdas reikia visiškai ištirpinti, pašildant ampulę ar buteliuką iki 60 ºC temperatūros ir purtant.
Prieš vartojimą tirpalą reikia atvėsinti iki kūno temperatūros.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Hidrolizinio (I klasės) stiklo ampulės ir buteliukai, sudėti į kartonines dėžutes.

Dėžutėje yra vienas buteliukas, kuriame yra 5 ml (250 mg fluorouracilo), 10 ml (500 mg fluorouracilo) arba 20 ml (1000 mg fluorouracilo) tirpalo.

Dėžutėje yra 5 ampulės, kuriose yra po 5 ml (250 mg fluorouracilo) arba 10 ml (500 mg fluorouracilo) tirpalo.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu bei jo likučių naikinimo instrukcija

Dirbant su fluorouracilu, kaip ir kitais citotoksiniais preparatais, būtinas specialus atsargumas. Reikia mūvėti pirštines, ant veido užsidėti kaukę, užsivilkti apsauginius drabužius ir, jei įmanoma, tirpalą skiesti tokiam darbui pritaikytoje patalpoje. Būtina saugotis, kad preparato nepatektų ant odos ar gleivinės. Jei taip atsitinka, odą ir gleivinę reikia nuplauti muilu ir vandeniu. Jeigu preparato patenka į akis, jas būtina praplauti dideliu kiekiu vandens ir tuoj pat kreiptis į gydytoją. Nėščioms moterims su fluorouracilu dirbti draudžiama.

Tirpalą iš buteliuko ar ampulės reikia siurbti prieš pat vartojimą.
Atskiestą tirpalą reikia tuoj pat vartoti.
Dirbant su preparatu reikia laikytis bendrųjų elgesio su citostatikais taisyklių.

Vaistinio preparato likučius reikia naikinti laikantis šalyje galiojančių citotoksinių preparatų naikinimo taisyklių.