Milurit

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Milurit 300 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Veiklioji medžiaga
Vienoje tabletėje yra 300 mg alopurinolio.

Pagalbinės medžiagos
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Tabletė.

Apibūdinimas: baltos ar pilkšvai baltos, apvalios, plokščios, nuožulniais kraštais, bekvapės ar beveik bekvapės tabletės su dalijančia pusiau linija vienoje pusėje ir įspaudu „E 352“ – kitoje pusėje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

- Podagra.
- Pirminė hiperurikemija.
- Šlapimo rūgšties nefropatijos su podagros simptomais ar be jų prevencija.
- Antrinės hiperurikemijos, susijusios su hematologinėmis ligomis, gydymas. Hiperurikemijos, susijusios su padidėjusiu ląstelių irimu švitinant ir (arba) gydant chemoterapija leukemiją, limfomą ir kitas piktybines ligas, profilaktika ir gydymas.
- Šlapimo rūgšties akmenligės ir kalcio oksalato akmenligės, susijusios su hiperurikozurija, profilaktika ir prevencija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusiesiems. Pradinė dozė yra 100–300 mg per parą. Jei reikia, paros dozė gali būti laipsniškai didinama po 100 mg, kontroliuojant šlapimo rūgšties koncentraciją kraujo serume kas 1–3 savaites, kol pasiekiamas pageidaujamas poveikis.
Palaikomoji dozė yra 200–600 mg per parą, tačiau jeigu reikia, ją galima didinti iki 800 mg per parą.
Paros dozė, viršijanti 300 mg, turėtų būti suskirstyta į 2–4 lygias dalis. Esant neoplastinėms būklėms, Milurit reikėtų pradėti vartoti 1–2 dienas prieš pradedant antineoplastinį gydymą. 2–3 dienas reikėtų skirti 600–800 mg, tada pagal šlapimo rūgšties koncentraciją kraujo serume parenkama palaikomoji dozė.

Vaikams. Esant antrinei hiperurikemijai, susijusiai su piktybinėmis hemopoetinėmis ligomis ar kitais augliais ir esant tam tikriems fermentų sutrikimams, įprasta paros dozė yra 10–20 mg/kg kūno masės, atsižvelgiant į auglio dydį, blastų kiekį periferiniame kraujyje ar kaulų čiulpų infiltracijos laipsnį.

Vyresnio amžiaus žmonėms. Vyresnio amžiaus pacientai turėtų būti gydomi mažiausia doze, jeigu yra inkstų ar kepenų funkcijos nepakankamumas, siekiant išvengti vaistinio preparato toksinio poveikio.
Vaistinį preparatą reikėtų vartoti po valgio, gausiai užgeriant skysčiais.

4.3Kontraindikacijos

- Padidėjęs jautrumas alopurinoliui.
- Sunki kepenų liga.
- Sunki inkstų liga (azotemija).
- Nėštumas (žr. 4.4 skyrių).
- Žindymas.
- Idiopatinė hemochromatozė (net jei tik šeimos anamnezėje).
Alopurinolio nereikėtų pradėti vartoti ūminio podagros priepuolio metu.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jokiu būdu nevartoti šio vaistinio preparato besimptomei hiperurikemijai gydyti.
Vaikai gali būti gydomi Milurit, esant antrinei hiperurikemijai, susijusiai su piktybinėmis hemopoetinėmis ar kitomis auglių ligomis, bei tam tikrų fermentų sutrikimų atvejais.
Nėštumo laikotarpiu vartoti šį vaistinį preparatą galima tik kruopščiai įvertinus riziką ir galimą naudą, nes eksperimentiniai tyrimai su gyvūnais nepaneigė teratogeninio poveikio.
Gydant reikėtų užtikrinti pakankamą skysčių vartojimą. Šlapimo išskyrimas per parą turėtų sudaryti mažiausiai 2 litrus, o šlapimo pH turėtų būti neutralus ar lengvai šarminis.
Pirmojo gydymo periodo metu (6–8 savaites) rekomenduojamas kepenų funkcijos stebėjimas.
Gydymo alopurinoliu nereikėtų pradėti esant ūminiam podagros priepuoliui. Po priepuolio rekomenduojama pradėti vartoti 0,5 mg paros dozes kolchicino ar nesteroidinio vaisto nuo uždegimo. Jei ūminis podagros priepuolis prasideda vartojant Milurit, gydymą reikėtų tęsti nekeičiant dozės, kartu paskiriant nesteroidinį vaistą nuo uždegimo ar kolchiciną.
Pacientams, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu, dozę reikėtų mažinti. Jei klirensas mažesnis nei 20 ml per minutę, dozė neturėtų būti didesnė kaip 100 mg per parą.
Alopurinolis ir jo metabolitai gali būti pašalinti iš organizmo hemodializės būdu. Vartojant vaistą dializuojamiems pacientams po kiekvienos dializės rekomenduojama išgerti po 300–400 mg alopurinolio.
Jei šlapimo rūgšties gamyba yra padidėjusi (piktybinio auglio gydymas, Lesch-Nyhan sindromas), dėl alopurinolio vartojimo gali atsirasti ksantinų depozitų audiniuose. Šią riziką galima sumažinti vartojant tinkamą skysčių kiekį.
Hemopoezės pažeidimų atveju rekomenduojama reguliariai tirti kraują.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Alopurinolį atsargiai derinkite su:
- 6-merkaptopurinu ar azatioprinu (slopindamas šių preparatų metabolizmą, alopurinolis didina jų toksiškumą, todėl 6-merkaptopurino ar azatioprino dozę reikėtų sumažinti iki 1/4–1/3 normalios dozės);
- priešvėžiniais preparatais (padidėja hemopoezės pažeidimo rizika);
- chlorpropamidu (esant sutrikusiai inkstų funkcijai, padidėja ilgalaikės hipoglikemijos rizika);
- sulfinpirazonu (sumažėja gydomasis Milurit poveikis);
- teofilinu (didelis alopurinolio kiekis slopina teofilino metabolizmą).

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo ir žindymo laikotarpiu alopurinolio vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nenustatyta, ar alopurinolis daro poveikį gebėjimui vairuoti automobilį. Vairuojant automobilį ar dirbant su mechanizmais, reikia atminti, kad retkarčiais gali pasireikšti tokie nepageidaujamo poveikio reiškiniai, kaip mieguistumas, bendras silpnumas ir sutrikęs matymas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas poveikis pasireiškia retai. Nepageidaujamo poveikio dažnis didėja, kai yra inkstų arba kepenų funkcijos sutrikimų. Gydymo alopurinoliu pradžia gali pagreitinti ūminės podagros priepuolį, todėl, siekiant to išvengti, rekomenduojama, pradėjus vartoti Milurit, mažiausiai 1 mėnesį papildomai vartoti nesteroidinius vaistus nuo uždegimo arba kolchiciną.
Dažniausiai pasireiškiantis nepageidaujamas alopurinolio poveikis yra niežėjimas, makulopapulinis odos bėrimas ir purpura. Jei prasideda minėtas poveikis, vaistinio preparato vartojimą reikia nedelsiant nutraukti. Jei odos reakcijos silpnos, alopurinolį galima vėl pradėti vartoti mažomis dozėmis (5 mg/kg kūno masės), laipsniškai jas didinant. Jei odos reakcijos pasikartoja, alopurinolio vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir vaisto daugiau niekada nevartoti.
Retai pasireiškia eksfoliacinė odos reakcija, susijusi su karščiavimu, limfadenopatija, artralgija ir (arba) eozinofilija, primenanti Stivenso ir Džonsono (Stevens-Johnson) ir (arba) Lajelio (Lyell) sindromą. Šiais atvejais alopurinolio vartojimą taip pat reikėtų nedelsiant ir visiškai nutraukti. Paprastai šios reakcijos pasireiškia, jei tuo pačiu metu yra inkstų ir kepenų funkcijos nepakankamumas, ir gali būti gydomos kortikosteroidais.
Retai gali pasireikšti pykinimas ir vėmimas, tačiau šių požymių galima išvengti, Milurit vartojant po valgio.
Labai retai gali sutrikti kepenų veikla (padidėja šarminės fosfatazės ir transaminazių kiekis kraujo serume), pasireikšti leukopenija ir leukocitozė.
Ryšys tarp gydymo Milurit ir toliau išvardyto nepageidaujamo poveikio nebuvo įrodytas: pilvo skausmai, viduriavimas, plaukų slinkimas, galvos skausmai, mieguistumas, silpnumas, galvos svaigimas, neuropatija, katarakta, regos sutrikimai.

4.9 Perdozavimas

Dažniausi perdozavimo simptomai, pvz., pykinimas, vėmimas ir viduriavimas, gali būti slopinami didesniu skysčių kiekiu ir užtikrinus adekvačią diurezę, kad pagreitėtų alopurinolio ir jo metabolitų pašalinimas per inkstus. Dializė taikoma tik tada, kai tai daryti būtina.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS–

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antipodagriniai preparatai, slopinantys šlapimo rūgšties gamybą, ATC kodas – M04AA01.

Alopurinolio sudėtis atitinka natūralios purino bazės hipoksantino sudėtį. Vaistinis preparatas slopina ksantinoksidazę, fermentą, kuris hipoksantiną ir ksantiną verčia šlapimo rūgštimi. Šlapimo rūgštis – tai galutinė purinų apykaitos žmogaus organizme medžiaga.
Sergant podagra dėl sutrikusios medžiagų apykaitos padidėja šlapimo rūgšties kiekis ir audiniuose kaupiasi šlapimo rūgšties natrio druska. Tokios hiperurikemijos priežastis yra per didelė šlapimo rūgšties gamyba, ir šį procesą gali slopinti alopurinolis.
Alopurinolis yra ksantinoksidazės substratas, taip pat ir medžiaga, ją slopinanti konkurenciniu būdu. Alopurinolio afinitetas ksantinoksidazei yra 10–40 kartų didesnis už ksantino.
Alopurinolio fermentinės oksidacijos metu susidaro ksantinų atitikmuo oksipurinolis. Oksipurinolio afinitetas ksantinoksidazei yra didelis, tačiau tarp jų susidaranti jungtis yra ne kovalentinė. Oksipurinolio ir ksantinoksidazės kompleksą galima suardyti dializuojant aerobinėmis sąlygomis per maždaug 5 valandas.
Alopurinolis slopina 6-merkaptopurino (6-MP) oksidaciją į 6-tiokarbamido rūgštį. Slopinant pagrindinį 6-MP katabolizmo kelią organizme, stiprinamos 6-MP imunosupresinės ir auglio atsiradimą slopinančios savybės. Šio stiprinamo veikimo būdo atradimas pateikia pirmuosius įrodymus, kad alopurinolis slopina ksantinoksidazę.
Alopurinolis per ksantinoksidazę slopina endogeninių purinų oksidaciją, dėl to mažėja šlapimo rūgšties koncentracija kraujo serume ir šlapime bei padidėja ksantinų ir hipoksantinų išskyrimas su šlapimu. Todėl vaistas ypač veiksmingas gydant pirminę (podagrą) ir antrinę (susijusią su piktybinėmis ligomis) hiperurikemiją.
Šlapimo rūgšties gamybos mažėjimas, vartojant alopurinolį, priklauso nuo dozės, o šlapimo rūgšties natrio druskų koncentracija kraujo serume palaikoma žemiau įsotinimo. Todėl tirpsta natrio uratų kristalai ir mažėja jų sankaupos, podagros priepuoliai retėja ir silpnėja, pradeda mažėti podagrinė nefropatija. Gyvūnams ilgą laiką duodant alopurinolio, ksantinoksidazės slopinimas nesilpnėja, todėl galima daryti išvadą, kad alopurinolis nesužadina fermentų, kurie jį skaido. Tai vyksta ir žmogaus organizme.
Tiesioginiai šlapimo rūgšties pirmtakai yra hipoksantinai ir ksantinai. Oksipurinai gali kauptis slopinant ksantinoksidazę, tačiau dėl spartaus klirenso inkstuose (jų klirenso greitis panašus kaip ir glomerulų filtracijos greitis) jų koncentracija kraujo serume yra mažesnė, nei hipoksantinų ir ksantinų tirpumas.
Oksipurinų ekskrecijos padidėjimas yra ne toks didelis kaip šlapimo rūgšties ekskrecijos sumažėjimas; tai reiškia, kad bendras galutinių purinų apykaitos produktų kiekis šlapime mažėja. Viena iš galimų šio reiškinio priežasčių yra hipoksantino ir ksantino gebėjimas dalyvauti nukleinų sintezėje, nors jų metabolizmas yra slopinamas. Pirminių metabolitų kiekio padidėjimas grįžtamuoju ryšiu gali slopinti purinų biosintezę.
Vartojant alopurinolį bendras ksantino ir hipoksantino, išskiriamų su žmogaus šlapimu, santykis yra maždaug 2:1. Hipoksantinas gerai tirpsta vandenyje, o ksantinas ir šlapimo rūgštis vandenyje netirpsta ir beveik panašiai blogai tirpsta šlapime. Teoriškai dėl to gali susidaryti ksantino akmenys, tačiau net ir vartojant didelę alopurinolio dozę bendras išskiriamo ksantino kiekis yra mažesnis už įsotinimo koncentraciją (maždaug 0,5 mg/100 ml). Net ir esant įgimtam ksantinoksidazės trūkumui (ligoniai, kuriems yra ksanturija), kai galutinė šlapimo rūgšties medžiaga yra beveik vien ksantinas, akmenys susidaro labai retai.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Alopurinolio tirpumas vandenyje yra 0,44 mg/ml esant 25 C ir 0,75 mg/ml esant 37 C temperatūrai. Alopurinolio mononatrio druska yra pakankamai tirpi.
Alopurinolio metabolitas oksipurinolis yra mažiau tirpus vandenyje nei jo pirmtakas. Geriamas alopurinolis greitai ir gerai rezorbuojasi: didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje būna po 0,5–1,0 val. Maždaug 20 % išgerto kiekio išskiriama su išmatomis.
Daugiausia alopurinolio pašalinama su šlapimu. Vaisto pusinės eliminacijos laikas iš kraujo plazmos labai trumpas (maždaug 2 val.), nes alopurinolio inkstų klirenso greitis tampa lygus glomerulų filtracijos greičiui ir vaistas greitai virsta oksipurinoliu. Palyginti su alopurinoliu, jo metabolito oksipurinolio pusinės eliminacijos laikas iš kraujo plazmos yra ilgesnis (18–30 val.). Oksipurinolis jungiasi su ksantinoksidaze taip pat greitai kaip ir alopurinolis. Leidžiant dideles alopurinolio dozes į veną, jis gali slopinti savo paties oksidaciją. Nei alopurinolis, nei oksipurinolis prie plazmos baltymų nesijungia ir greitai pasiskirsto organizmo skysčiuose.
Alopurinolio kiekis smegenyse yra nedidelis, maždaug 1/3 kiekio, esančio kituose audiniuose. Kaip minėta aukščiau, alopurinolis išskiriamas daugiausia per inkstų glomerulus, o oksipurinolis reabsorbuojamas inkstų kanalėliuose panašiai kaip šlapimo rūgštis. Kai inkstų veikla normali, oksipurinolio klirensas yra maždaug 16 ml/min (3 kartus didesnis už šlapimo rūgšties). Oksipurinolio reabsorbciją inkstų kanalėliuose gali slopinti urikozuriniai vaistai, pvz., probenecidas. Todėl vartojant kartu alopurinolį ir urikozurinius vaistus susidaro didesnė oksipurinolio koncentracija kraujo plazmoje nei vartojant vien alopurinolį.
Oksipurinolis yra veiklus alopurinolio metabolitas, gebantis slopinti ksantinoksidazę. Dėl mažo tirpumo ir rezorbcijos oksipurinolis nėra pranašesnis už alopurinolį.
Pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas, šlapimo rūgštis ir oksipurinolis išskiriami blogiau. Pacientams, sergantiems podagrine nefropatija, reikia mažinti alopurinolio dozę, kad kraujo plazmoje būtų reikiamas oksipurinolio kiekis, gebantis slopinti ksantinoksidazę. Esant sutrikusiam oksipurinolio klirensui, paskaičiuoti reikiamą alopurinolio dozę galima pagal nomogramas.
Paciento su normaliu uratų klirensu, vartojančio 300 mg alopurinolio per parą, oksipurinolio koncentracija kraujo plazmoje yra maždaug 10 g/ml.

Alopurinolio metabolizmas
Pagrindinis alopurinolio metabolizmo galutinis produktas yra oksipurinolis. Alopurinol-1-ribozido, ribonukleozido, oksipurino 1- ir 7-ribozido ir ribonukleozido susidaro nedaug. Alopurinolį vartojant 5–7 dienas, šlapime 60–70 % jo dozės nustatoma oksipurinolio pavidalu, o 6–12 % - nepakitusio alopurinolio pavidalu. Alopurinol-1-ribozido ir oksipurinol-7-ribonukleozido nustatomas tik nedidelis kiekis (apie 3 % paskirtos dozės).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Alopurinolio toksinis poveikis graužikams yra labai menkas. Vaistą sugirdžius pelėms, LD50 yra 700–2000 mg/kg, žiurkėms – daugiau nei 6000 mg/kg. Graužikų patelės alopurinolį toleruoja geriau nei patinėliai.
Šunims, kuriems metus buvo duota gerti po 30 mg/kg per parą, didesnio toksinio poveikio nepasireiškė, tačiau 90 mg/kg per parą dozė sukėlė inkstų veiklos sutrikimą. Beždžionėms, 14 dienų leidžiant į veną labai dideles alopurinolio dozes (1300 mg/m2 per parą), pasireiškė anemija, kaulų čiulpų slopinimas ir intersticinis nefritas dėl oksipurinolio kristalų kaupimosi inkstuose.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė
Karboksimetilkrakmolo A natrio druska
Želatina
Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis
Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Neaprašoma.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Vidinė pakuotė – butelis.
Po 30 ar 100 Milurit 300 mg tablečių stikliniame butelyje.
Išorinė pakuotė – kartoninė dėžutė, kurioje yra pakuotės lapelis.

6.6 Specialūs atliekų tvarkymo reikalavimai

Specialių reikalavimų nėra.