Leukeran

1. PREKINIS VAISTO PAVADINIMAS

Leukeran .

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 2 mg chlorambucilio (veikliosios medžiagos).

3. VAISTO FORMA

Plėvele dengtos tabletės.

4. KLINIKINĖS SAVYBĖS

4.1. Terapinės indikacijos
Leukeran skiriamas, kai gydoma:
Hodžkino (Hodgkin) liga;
kai kurios ne Hodžkino limfomos formos;
lėtinė limfoleukozė;
Valdenstremo (Waldenström) makroglobulinemija.

4.2. Dozavimas ir vartojimo būdas
Tikslių gydymo schemų reikėtų ieškoti specialioje literatūroje.
Leukeran skiriamas gerti.

Hodžkino liga
Kai vartojamas kaip vienintelis vaistas vėlesnių stadijų ligai paliatyviai gydyti, įprastinė dozė – 0,2 mg/kg per parą 4 – 8 savaites.
Paprastai Leukeran skiriamas kompleksiniam gydymui - tuomet vartojimo būdų yra daug.
Leukeran vartojamas kaip azotinių mustardų grupės alternatyvus vaistas. Jis mažiau toksiškas, bet sukelia panašų gydomąjį poveikį.

Ne Hodžkino limfoma
Kai vaistas vartojamas tik vienas, paprastai pradinė dozė – 0,1 - 0,2 mg/kg per parą 4 – 8 savaites; palaikomajam gydymui skiriama arba mažesnė paros dozė, arba gydoma kursais su pertraukomis.
Leukeran padeda, kai gydomi pacientai, kurie serga vėlesnių stadijų difuzine limfocitine limfoma, taip pat tie, kuriems po spindulių terapijos liga pasikartoja.
Gydant pacientus, kurie serga vėlesnių stadijų ne Hodžkino limfocitine limfoma, vien chlorambuciliu ir taikant kompleksinę chemoterapiją, jokių ryškių bendrosios reakcijos greičio skirtumų nebūna.

Lėtinė limfocitinė leukemija
Gydyti Leukeran tabletėmis paprastai pradedama, kai pacientui atsiranda ligos simptomų arba akivaizdžiai pablogėja kaulų čiulpų funkcija (bet nėra čiulpų nepakankamumo); tai matosi iš periferinio kraujo forminių elementų skaičiaus tyrimų. Pradinė Leukeran 0,15 mg/kg per parą dozė skiriama tol, kol bendras leukocitų skaičius sumažėja iki 10.000/l. Praėjus 4 savaitėms po pirmojo gydymo kurso pabaigos, gydyti galima toliau, skiriant 0,1 mg/kg per parą dozę.
Daliai pacientų paprastai maždaug po 2 gydymo metų kraujo leukocitų skaičius sumažėja iki normos, nebeapčiuopiami buvę padidėję blužnis ir limfmazgiai, o limfocitų santykis kaulų čiulpuose tampa mažesnis nei 20 procentų.
Pacientus, kuriems aiškus kaulų čiulpų nepakankamumas, pirmiausia reikia gydyti prednizolonu. Prieš pradedant vartoti Leukeran, turėtų būti pasiekta akivaizdi kaulų čiulpų regeneracija.
Palyginus gydymo didelėmis dozėmis su pertraukomis ir kasdienio Leukeran vartojimo poveikį, tarp šių dviejų gydymo būdų jokio ryškaus gydomosios reakcijos ar nepageidaujamo poveikio dažnio skirtumo nepastebėta.

Valdenstremo makroglobulinemija
Pagal šią indikaciją Leukeran yra pirmojo pasirinkimo vaistas. Rekomenduojamos pradinės dozės – 6 - 12 mg per parą. Jos vartojamos tol, kol atsiranda leukopenija. Po to skiriama 2 – 8 mg per parą neribotą laiką.

Vaikams
Leukeran galima vartoti vaikų Hodžkino ligai ir ne Hodžkino limfomoms gydyti.
Vaistas dozuojamas panašiai kaip suaugusiems pacientams.

4.3. Kontraindikacijos
Atsižvelgiant į indikacijų rimtumą, absoliučių kontraindikacijų nėra.

4.4. Ypatingi įspėjimai ir atsargumo priemonės vartojant

Leukeran yra veiklus citotoksinis vaistas, kurį galima vartoti tik prižiūrint tokių vaistų vartojimo patirties turintiems gydytojams.
Saugus elgimasis su Leukeran tabletėmis – žr. Vaisto vartojimo ir elgimosi su juo instrukcija.

Monitoringas
Kadangi Leukeran gali negrįžtamai slopinti kaulų čiulpų funkciją, reikia nuolat tikrinti juo gydomo paciento kraujo forminių elementų skaičių.
Gydomosios Leukeran dozės mažina limfocitų skaičių ir mažiau veikia neutrofilų, trombocitų ir hemoglobino kiekį.
Kai atsiranda pirmųjų požymių, kad mažėja neutrofilų, liautis vartoti Leukeran nebūtina, bet privalu įsidėmėti, kad po paskutinės vaisto dozės per 10 ar daugiau dienų neutrofilų gali dar labiau sumažėti.

Leukeran negalima skirti pacientams, kurie neseniai gydyti radioaktyviomis medžiagomis arba kitais citotoksiniais vaistais. Kai yra kaulų čiulpų limfocitinė infiltracija ar kaulų čiulpų hipoplazija, vaisto paros dozė turėtų būti ne didesnė kaip 0,1 mg/kg kūno svorio.
Sergančius nefroziniu sindromu vaikus, pacientus, kuriems paskirta didelių dozių pulsterapija, taip pat pacientus, kuriems praeityje buvo traukulių, po Leukeran vartojimo privalu atidžiai stebėti, nes jiems gali padidėti traukulių pavojus.

Inkstų funkcijos sutrikimas
Pacientus, kuriems akivaizdžiai sutrikusi inkstų funkcija, reikėtų nuolat įdėmiai stebėti, nes dėl azotemijos jiems stipriau slopinami kaulų čiulpai.

Kepenų funkcijos sutrikimas
Leukeran metabolizmas dar tiriamas. Kai pacientų kepenų funkcija ryškiai sutrikusi, reikėtų pagalvoti, ar nemažinti vaisto dozės.

Mutageniškumas ir karcinogeniškumas
Nustatyta, kad chlorambucilis pažeidžia žmogaus chromatides ar chromosomas.
Yra pranešimų, jog gydant chlorambuciliu lėtinę limfocitinę leukemiją atsirado ūminė leukemija. Tačiau neaišku, ar ūminė leukemija buvo natūrali sudedamoji ligos dalis ar ją sukėlė chemoterapija.
Tarp kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių, kurios gydytos alkilinančiais priešnavikiniais vaistais, įskaitant ir chlorambucilį, palyginti su tomis, kurios šiais vaistais negydytos, ūminės leukemijos atvejų pasitaikė pastebimai daugiau.
Pranešama, kad nedaugeliui pacienčių, ilgai vartojančių chlorambucilį kaip pagalbinį vaistą krūties vėžiui gydyti, išryškėjo ūminė mielogeninė leukemija.
Sprendžiant, ar vartoti chlorambucilį, reikia turėti galvoje ne tik jo gydomąją naudą, bet ir leukemijos atsiradimo pavojų.

4.5. Sąveika su kitais vaistais ir kitokia sąveika
Vaisto poveikio gyvūnams tyrimai rodo, kad fenilbutazoną vartojantiems pacientams rekėtų sumažinti įprastas chlorambucilio dozes, nes jiems gali padidėti chlorambucilio toksiškumas.

4.6. Vartojimas nėštumo ir kūdikio žindymo laikotarpiu
Poveikis vaisingumui
Chlorambucilis gali slopinti kiaušidžių funkciją. Yra pranešimų, kad vartojančioms chlorambucilį pacientėms išnyksta mėnesinės.
Gydomiems chlorambuciliu pacientams pastebėta azoospermija, tačiau apytikriai apskaičiuota, kad jai sukelti reikėtų ne mažesnės kaip 400 mg bendros vaisto dozės.
Pranešama, kad baigus gydyti chlorambuciliu (bendra dozė 410 – 2600 mg) sergančiuosius limfoma, buvusi slopinama jų spermatogenezė įvairiu laipsniu atsitaisė.
Teratogeniškumas
Kaip ir kiti citotoksiniai vaistai, Leukeran gali veikti teratogeniškai.

Nėštumas
Nėštumo metu, ypač pirmąjį trimestrą, gydyti chlorambuciliu, jei tik galima, reikėtų vengti. Kiekvienu individualiu atveju reikia apsvarstyti ir galimą vaisto žalingą poveikį vaisiui, ir laukiamą naudą motinai.
Kaip ir gydant visais citotoksiniais chemoterapiniais vaistais, jei bet kuris iš partnerių vartoja Leukeran, reikia patarti naudoti pakankamai patikimas kontracepcines priemones.

Žindymas
Vartojančiai Leukeran motinai kūdikio žindyti negalima.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti transporto priemones ir prižiūrėti veikiančius įrenginius
Jokių duomenų nėra.

4.8. Nepageidaujamas poveikis
Dažniausiai atsirandantis nepageidaujamas poveikis – tai kaulų čiulpų slopinimas. Nors jis pasitaiko dažnai, bet, jei chlorambucilį nustojama vartoti gana anksti, šis poveikis būna grįžtamasis. Tačiau yra pranešimų ir apie sukeliamą negrįžtamą kaulų čiulpų nepakankamumą.
Virškinamojo trakto veikla sutrinka retai, pvz., pykina, vemiama, viduriuojama, išopėja burnos gleivinė. Gali pasitaikyti kitokių nepageidaujamų reakcijų, bet paprastai tik tuomet, kai vartojamos didesnės nei gydomosios vaisto dozės.
Pranešama, kad ilgai chlorambuciliu gydomiems pacientams, sergantiems lėtine limfocitine leukemija, retkarčiais atsiranda sunki intersticinė plaučių fibrozė. Nustojus vartoti chlorambucilį, plaučių fibrozė gali išnykti.
Yra pranešimų, kad vaistas toksiškai veikia kepenis ir sukelia geltą.
Po pradinių ar vėlesnių Leukeran dozių labai retai pasitaikė alerginių reakcijų, pvz., dilgėlinė ir angioneurozinė edema. Odos bėrimo atvejai reti, bet pranešama, kad labai retai bėrimas progresuoja iki rimtų būklių, tarp jų Stivenso – Džonsono (Stevens – Johnson) sindromo ir toksinės epidermio nekrolizės.
Kitos pasitaikančios nepageidaujamos reakcijos tai – karščiavimas, periferinė neuropatija, intersticinė pneumonija ir aseptinis cistitas.
Chlorambuciliu gydomiems vaikams, kurie serga nefroziniu sindromu, būna traukulių. Pranešama, kad retkarčiais vaikus ir suaugusiuosius, kurie vartoja gydomąsias chlorambucilio paros dozes, taip pat pacientus, kuriems taikoma didelių dozių pulsterapija, ištinka židininių ir (arba) generalizuotų traukulių priepuoliai. Ypač jautrūs gali būti pacientai, kurie jau anksčiau turėjo traukulių.
Taip pat yra pranešimų, kad vaistas sukelia judesių sutrikimų, tarp jų drebulį, trūkčiojimą (tiką) ir mioklonusą, bet be traukulių.

4.9. Perdozavimas
Simptomai ir ženklai
Netyčia perdozavus chlorambucilio, pagrindinis nustatytas pakitimas – laikina (grįžtama) pancitopenija. Gali taip pat pasitaikyti toksinis poveikis nervų sistemai, kuris esti plataus diapazono – nuo ažitacijos ir ataksijos iki sudėtinių didžiųjų epilepsijos priepuolių. Kadangi nežinoma jokių priešnuodžių, reikia nuolat tirti kraujo vaizdą ir taikyti bendrą palaikomąjį gydymą, kartu prireikus perpilti kraujo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės
Chlorambucilis – tai aromatinis azoto mustardų grupės darinys. Jis veikia kaip bifunkcionalus alkilinantis vaistas. Alkilinimas vyksta susidarant labai reaktyviam etilenimonijaus radikalui. Galimas veikimo būdas – tai per etilenimonijaus darinį sudaromos skersinės jungtys tarp dvirjų DNR spiralinių vijų, dėl ko sutrinka replikacija.

5.2. Farmakokinetinės savybės
Tiriant 12 pacientų, kurie išgėrė po 0,2 mg/kg kūno svorio chlorambucilio dozę, vidutinė didžiausia patikslinta pagal dozę koncentracija (492  160 ng/ml) plazmoje susidarė praėjus 0,25 – 2 valandoms po vaisto suvartojimo. Vidutinis ( standartinė paklaida) galutinis pusinės eliminacijos iš plazmos periodas – 1,3  0,5 valandos.
Išgėrus 14C chlorambucilio didžiausias plazmos radioaktyvumas buvo po 40 – 70 minučių. Tyrimai parodė, kad chlorambucilio vidutinis galutinis eliminacijos iš plazmos pusperiodis yra 1,5 valandos ir su šlapimu jo išsiskiria mažai. Didelis šlapimo radioaktyvumo laipsnis išgėrus arba į veną sušvirkštus 14C žymėto chlorambucilio rodo, kad išgertas vaistas gerai absorbuojamas.

Metabolizmas
Chlorambucilio metabolizmas žmogaus organizme, atrodo, yra panašus į laboratorinių gyvūnų – vyksta sviesto rūgšties šoninės grandinės  – oksidacija. Svarbiausias chlorambucilio metabolitas yra bis-2-chloretil-2(4-aminofenil) acto rūgštis fenilacto rūgšties mustardas (FARM). Tiriant 12 pacientų, išgėrusių po 0,2 mg/kg kūno svorio chlorambucilio, vidutinė didžiausia patikslinta pagal dozę FARM koncentracija (306  73 ng/ml) susidarė per 1 – 3 valandas. Vidutinis galutinis pusinės eliminacijos iš plazmos periodas buvo 1,8  0,4 valandos, Matyti, kad FARM reikšmingai papildo vaisto alkilinantį poveikį, nes vidutinis plotas po FARM koncentracijos plazmoje kitimo, atsižvelgiant į laiką, kreive (AUC) buvo 1,33 karto didesnis negu chlorambucilio AUC.

5.3. Ikiklinikinių vaisto saugumo tyrimų duomenys
Mutageniškumas ir karcinogeniškumas:
kaip ir kiti citotoksiniai vaistai, chlorambucilis, atliekant genotoksiškumo mėginius ir tiriant karcinogeninį poveikį gyvūnams ir žmonėms, ir in vitro, ir in vivo veikia mutageniškai.
Poveikis vislumui:
nustatyta, kad chlorambucilis pažeidžia žiurkių spermatogenezę ir sukelia sėklidžių atrofiją.
Teratogeniškumas:
nustatyta, kad po sugirdytos vienkartinės 4 – 20 mg dozės atsiranda apsigimimų, pvz., trumpa ir susisukusi uodega, mikrocefalija ir eksencefalija, pirštų anomalijų, tarp jų bepirštystė, trumpapirštystė, pirštų suaugimas ir daugiapirštystė, ilgųjų kaulų anomalijų, pvz., sutrumpėja kaulai, stokojama vieno ar kelių komponentų, visiškai nebūna pelių ir žiurkių gemalų kaulėjimo židinių. Taip pat nustatyta, kad vienkartinė chlorambucilio 3 – 6 mg/kg dozė, sušvirkšta į pilvaplėvės ertmę, sukelia žiurkių vados inkstų anomalijų.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinės medžiagos
Tabletės branduolio:
mikrokristalinė celiuliozė,
bevandenė laktozė,
bevandenis koloidinis silicio oksidas,
stearino rūgštis.
Tabletę dengiančios plėvelės:
hipromeliozė,
titano oksidas,
sintetinis geltonasis geležies oksidas,
sintetinis raudonasis geležies oksidas,
makrogolis.

6.2. Nesuderinamumai
Nežinomi.

6.3. Tinkamumo laikas
3 metai.

6.4. Laikymo sąlygos
Laikyti 2°C - 8°C temperatūroje.

6.5. Pakuotė ir jos turinys
Leukeran yra rudos, plėvele dengtos, apvalios, abipusiai išgaubtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta “GX EG3”, kitoje - “L” žymė. Jos tiekiamos gintaro spalvos buteliukuose, uždarytuose nuo vaikų saugančiais dangteliais, po 25 tabletes vienoje pakuotėje.

6.6. Vaisto vartojimo ir elgimosi su juo instrukcija
Saugus elgimasis su Leukeran tabletėmis
Su Leukeran tabletėmis reikia elgtis pagal patvirtintas elgimosi su citotoksiniais vaistais nuostatas.
Jei išorinė tabletės danga nepažeista, liesti Leukeran tabletes visai nepavojinga.
Leukeran tablečių negalima skaidyti.