Foradil

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Foradil 12 mikrogramų inhaliaciniai milteliai, kietos kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje kapsulėje yra 12 mikrogramų formoterolio fumarato dihidrato. Šios medžiagos tarptautinis nepatentuotas pavadinimas (INN) yra formoterolis.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Inhaliaciniai milteliai, kietos kapsulės

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Bronchų susiaurėjimo profilaktika ir gydymas pacientams, sergantiems bronchine astma.
Bronchų spazmo, kurį sukelia įkvėpti alergenai, šaltas oras ar fizinis krūvis, profilaktika.
Bronchų susiaurėjimo profilaktikai ir gydymui pacientams, sergantiems laikina ar nuolatine lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL), įskaitant lėtinį bronchitą ir emfizemą. Nustatyta, kad Foradil gerina pacientų, sergančių LOPL, gyvenimo kokybę.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vaisto skiriama inhaliuoti suaugusiems žmonėms ir vyresniems kaip 5 metų vaikams.
Foradil inhaliacinių miltelių kapsules reikia vartoti tik Aerolizer prietaisu, kuris yra Foradil pakuotėje.

Suaugę žmonės
Astma
Reguliariam palaikomajam gydymui reikia inhaliuoti du kartus per parą po 1-2 kapsules (12-24 mikrogramus).
Didžiausia rekomenduojama palaikomoji dozė – 48 mikrogramai per parą.
Prireikus, įprastiniams simptomams lengvinti papildomai per parą galima inhaliuoti dar 1-2 kapsules. Jei papildomai vaisto reikia vartoti dažniau negu retkarčiais, t. y. dažniau negu dvi dienas per savaitę, reikia kreiptis į gydytoją, kuris iš naujo nustatys gydymą, nes vaisto poreikio padidėjimas gali rodyti sveikatos būklės pablogėjimą. Foradil negalima vartoti ūminiams astmos priepuolio simptomams palengvinti. Jei prasidėjo ūminis priepuolis, reikia vartoti trumpo veikimo beta2 agonistą (žr. 4.4 skyrių).

Fizinio krūvio ar neišvengiamos žinomo alergeno ekspozicijos sukelto bronchų spazmo profilaktika
Mažiausiai 15 minučių prieš numatomą fizinį krūvį ar alergeno ekspoziciją reikia inhaliuoti vieną kapsulę (12 mikrogramų). Pacientams, kuriems buvo pasireiškęs sunkus bronchospazmas, profilaktiškai gali prireikti 2 kapsulių (24 mikrogramų).

Lėtinė obstrukcinė plaučių liga
Reguliariam palaikomajam gydymui reikia inhaliuoti du kartus per parą po 1-2 kapsules (12-24 mikrogramus).

5 metų arba vyresni vaikai
Astma
Reguliariam palaikomajam gydymui reikia inhaliuoti du kartus per parą po 1 kapsulę (12 mikrogramų).
Didžiausia rekomenduojama dozė – 24 mikrogramai per parą.

Fizinio krūvio ar neišvengiamos žinomo alergeno ekspozicijos sukelto bronchų spazmo profilaktika
Mažiausiai 15 minučių prieš numatomą fizinį krūvį ar alergeno ekspoziciją reikia inhaliuoti vieną kapsulę (12 mikrogramų).

Jaunesniems negu 5 metų vaikams Foradil vartoti nerekomenduojama.

Suaugę žmonės ir vyresni negu 5 metų vaikai
Bronchus plečiantis Foradil poveikis 12 valandų po inhaliacijos vis dar būna reikšmingas, todėl vaistas, vartojamas du kartus per parą, dažniausiai kontroliuos su lėtinėmis ligomis susijusį bronchų spazmą visą parą.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas formoteroliui ar bet kuriai preparato pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Foradil veiklioji medžiaga formoterolis priklauso ilgo veikimo beta2-adrenerginių agonistų klasei. Tyrimo su salmeteroliu (kitu ilgo veikimo beta2 agonistu) metu, buvo pastebėtas didesnis mirties dėl astmos atvejų dažnis pacientų, gydytų salmeteroliu, tarpe (13/13176) nei pacientų placebo grupėje (3/13179). Joks tyrimas, galintis nustatyti ar su astma susijusių mirčių dažnis padidėja vartojant Foradil, neatliktas.

Rekomenduojama dozė
Foradil dozė turi būti parenkama pagal individualius paciento poreikius ir ji turi būti mažiausia galima, gydymo tikslus atitinkanti dozė. Didžiausios rekomenduojamos dozės viršyti negalima (žr. 4.2 skyrių).

Uždegimo slopinimas
Foradil negalima vartoti kartu su kitu ilgo veikimo beta2 agonistu.
Gydant pacientus, sergančius astma, Foradil galima vartoti tik kaip papildomą gydymo priemonę pacientams, kuriems nepakanka kitų astmą kontroliuojančių vaistų (pvz., inhaliacinių kortikosteroidų mažomis arba vidutinėmis dozėmis) arba kurių ligos sunkumas neabejotinai pateisina gydymo dviem vaistais, tame tarpe Foradil, pradėjimą.
Pacientams, šiuo metu negaunantiems priešuždegiminio gydymo, jis turi būti pradėtas kartu su Foradil vartojimu. Paskyrus Foradil, būtina įvertinti, ar paciento gydymas nuo uždegimo yra pakankamas. Ligoniams būtina nurodyti, kad jie, pradėję vartoti Foradil, toliau vartotų ir nekeistų vaistų nuo uždegimo dozės, net jei ligos simptomai susilpnėja.

Astmos paūmėjimai
Foradil klinikiniai tyrimai parodė didesnį sunkių astmos paūmėjimų dažnį pacientų, gavusių Foradil, grupėje negu grupėje, kuri gavo placebą (žr. 4.8 skyrių). Šie tyrimai neleidžia tiksliai nustatyti sunkių astmos paūmėjimų dažnio skirtumų gydytų pacientų grupėse.
Jei ligos simptomai laikosi arba jiems kontroliuoti reikalingas Foradil dozių skaičius didėja, gydytojas turi iš naujo peržiūrėti astmos gydymą, kadangi minėti požymiai paprastai rodo, jog sveikatos būklė blogėja.
Astmos paūmėjimo metu negalima pradėti gydymo Foradil arba didinti jo dozės.
Foradil negalima vartoti siekiant palengvinti ūminius astmos simptomus. Jei pasireiškė ūminis priepuolis, reikėtų vartoti trumpo veikimo beta2 agonistą. Pacientai turi būti informuoti apie neatidėliotiną medicininės pagalbos poreikį, jei tik staiga pablogėja jų būklė.

Kartu esančios kitos būklės
Labai atidžiai reikia rūpintis ir prižiūrėti (ypatingą dėmesį kreipiant į vaisto dozės ribas) Foradil vartojančius pacientus, kuriems yra išeminė širdies liga, širdies aritmija, ypač trečiojo laipsnio atrioventrikulinė blokada, sunkus širdies nepakankamumas, idiopatinė povožtuvinė aortos stenozė, hipertrofinė obstrukcinė kardiomiopatija, tirotoksikozė, nustatytas ar įtariamas QT intervalo pailgėjimas (QTc > 0,44 sekundžių; žr. 4.5 skyrių).
Kadangi beta2 adrenoreceptorių agonistai kraujyje didina gliukozės kiekį, ligoniams, sergantiems cukriniu diabetu, rekomenduojama papildomai tikrinti gliukozės kiekį kraujyje.

Hipokalemija
Vartojant beta2 adrenoreceptorių agonistų, gali pasireikšti hipokalemija, kuri kartais būna sunki. Hipokalemija gali padidinti polinkį į širdies aritmijas. Ligoniams, sergantiems sunkia astma, vaisto reikia vartoti labai atsargiai, nes hipokalemiją gali didinti hipoksija ir kartu vartojami vaistai (žr. 4.5 skyrių). Tokiems pacientams rekomenduojama stebėti kalio koncentraciją kraujyje.

Paradoksinis bronchų spazmas
Reikia prisiminti, kad, kaip ir vartojant kitų inhaliuojamųjų vaistų, gali pasireikšti paradoksinis bronchų spazmas. Jam prasidėjus, reikia nedelsiant nutraukti Foradil vartojimą ir skirti alternatyvų gydymą.

Foradil sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas-Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Foradil, kaip ir kitų beta2 adrenoreceptorių agonistų, reikia vartoti atsargiai ligoniams, kurie gydomi chinidinu, dizopiramidu, prokainamidu, fenotiazinais, antihistamininiais vaistais, monoaminooksidazės inhibitoriais, tricikliais antidepresantais ar kitais vaistais, ilginančiais koreguotąjį QT (QTc) intervalą, kadangi minėti medikamentai gali stiprinti adrenerginių agonistų poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai. Vaistai, ilginantys QTc intervalą, didina skilvelinės aritmijos riziką.
Simpatikomimetiniai preparatai, vartojami kartu su Foradil, gali stiprinti jo nepageidaujamą poveikį.
Kartu vartojami ksantino dariniai, steroidai ar diuretikai gali stiprinti galimą hipokaleminį beta2 adrenoreceptorių agonistų poveikį (žr. 4.4 skyrių).
Beta2 adrenoreceptorių blokatoriai gali silpninti Foradil poveikį arba sukelti jam antagonistišką poveikį, todėl Foradil kartu su beta adrenoreceptorių blokatoriais (įskaitant akių lašais) reikia neskirti, nebent minėtų vaistų vartoti kartu neišvengiamai būtina.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
Ar Foradil vartoti nėštumo ir žindymo laikotarpiu saugu, nenustatyta. Šio vaisto nėščioms moterims galima vartoti tik būtinu atveju, jei nėra saugesnės alternatyvos. Formoterolis, kaip ir kiti beta2 adrenomimetikai, gali slopinti gimdymą, kadangi atpalaiduoja gimdos lygiuosius raumenis.

Žindymas
Nežinoma, ar formoterolis išsiskiria su žindyvės pienu. Šio vaisto nustatyta jauniklius žindančių žiurkių piene. Moterys, vartojančios Foradil, turi nežindyti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientams, kuriems sukasi galva ar atsiranda kitoks panašus poveikis, reikia patarti, kad jie atsisakytų vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Sunkūs astmos paūmėjimai
Placebu kontroliuojami, mažiausiai 4 savaičių gydymo Foradil trukmės, klinikiniai tyrimai parodė didesnį sunkių astmos paūmėjimų dažnį pacientų, kurie gavo Foradil (0,9 % po 10 -12 mikrogramų du kartus per parą, 1,9 % po 24 mikrogramus du kartus per parą) grupėje, negu pacientų, gavusių placebą
(0,3 %).

Patirtis, gydant paauglius ir suaugusius pacientus, sergančius astma
Dviejuose pagrindiniuose, 12 savaičių trukmės kontroliuojamuose tyrimuose, atliktuose registruojant JAV, dalyvaujant 1 095 pacientams, 12 metų amžiaus ir vyresniems, sunkių astmos paūmėjimų (ūminis astmos pablogėjimas, pareikalavęs hospitalizacijos) dažniau pasitaikė skiriant 24 mikrogramus Foradil du kartus per parą (9/271, 3,3 %) negu skiriant 12 mikrogramų Foradil du kartus per parą (1/275, 0,4 %), placebą (2/277, 0,7 %), arba albuterolį (2/272, 0,7 %).
Į vėlesnį klinikinį tyrimą, siekiant išnagrinėti šį pastebėjimą, įtraukti 2 085 pacientai, norint palyginti su astma susijusius sunkius nepageidaujamus reiškinius didesnes ir mažesnes dozes gavusiuose grupėse. Šio 16 savaičių trukmės tyrimo rezultatai neparodė aiškios su Foradil doze susijusios priklausomybės. Pacientų, patyrusių sunkų astmos paūmėjimą procentas, buvo šiek tiek didesnis Foradil grupėje negu placebo (trims dvigubai aklo gydymo grupėms: Foradil po 24 mikrogramus du kartus per parą (2/527, 0,4 %), Foradil po 12 mikrogramų du kartus per parą (3/527, 0,6 %), ir placebas (1/514, 0,2 %) ir atviro gydymo grupei: Foradil po 12 mikrogramų du kartus per parą ir dar papildomai iki dviejų dozių per parą (1/517, 0,2 %).

Patirtis, gydant 5 metų ir vyresnius vaikus, sergančius astma
Buvo tiriamas saugumas skiriant Foradil 12 mikrogramų du kartus per parą, lyginant su Foradil 24 mikrogramais du kartus per parą ir placebu viename dideliame, daugiacentriame, atsitiktinių imčių, dvigubai aklame, 52 savaičių trukmės klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 518 vaikų (nuo 5 iki 12 metų amžiaus), sergančių astma ir kuriems reikalingas kasdienis gydymas bronchus plečiančiais ir priešuždegiminiais vaistais. Daugiau sunkių astmos paūmėjimų pasireiškė vaikams, kurie gavo Foradil 24 mikrogramus du kartus per parą (11/171, 6,4 %) arba Foradil 12 mikrogramų du kartus per parą (8/171, 4,7 %) negu vaikams, gavusiems placebą (0/176, 0,0 %).

Kiti nepageidaujami poveikiai
Nepageidaujami reiškiniai klasifikuoti taip, kaip toliau nurodyta 1 lentelėje, t. y. mažėjančio dažnumo tvarka: labai dažni (1/10), dažni (1/100, <1/10), nedažni (1/1000, <1/100), reti (1/10000, <1/1000); labai reti, tarp jų pavieniai atvejai (<1/10000).

1 lentelė
Imuninės sistemos sutrikimai
Labai reti, tarp jų pavieniai atvejai. Padidėjusio jautrumo reakcijos, pasireiškiančios hipotenzija, dilgėline, angioneurotine edema, niežuliu, egzantema.

Psichikos sutrikimai
Nedažni. Sujaudinimas, nerimas, nervingumas, nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai
Dažni. Galvos skausmas, drebulys.
Nedažni. Galvos sukimasis.
Labai reti, tarp jų pavieniai atvejai. Skonio sutrikimas.

Širdies sutrikimai
Dažni. Širdies plakimas.
Nedažni. Tachikardija.
Labai reti, tarp jų pavieniai atvejai. Periferinė edema.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Nedažni. Bronchų spazmas, gerklės dirginimas.

Virškinimo trakto sutrikimai
Labai reti. Pykinimas.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Nedažni. Mėšlungis, raumenų skausmas.

Vartojant Foradil kitomis formomis pastebėtas kosulys ir išbėrimas.

4.9 Perdozavimas

Simptomai
Perdozavus Foradil, tikriausiai pasireikš beta2 adrenoreceptorių stimuliatoriams būdingas poveikis: pykinimas, vėmimas, galvos skausmas, drebulys, mieguistumas, širdies plakimas, tachikardija, skilvelinė aritmija, metabolinė acidozė, hipokalemija, hiperglikemija.

Gydymas
Pradedamas simptominis ir palaikomasis gydymas. Pacientus, kurių būklė sunki, reikia hospitalizuoti.
Būtina apsvarstyti, ar nereikia vartoti kardioselektyvaus poveikio beta adrenoreceptorių blokatorių. Jais gydyti reikia labai atsargiai ir tik prižiūrint gydytojui, nes šie medikamentai gali skatinti bronchų spazmo atsiradimą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė. Selektyvūs beta-2 adrenoreceptorių agonistai. ATC kodas. R03AC13

Formoterolis yra stiprus selektyvaus poveikio beta2 adrenoreceptorių stimuliatorius. Jis plečia bronchus pacientams, kuriems yra laikina kvėpavimo takų obstrukcija. Šis vaisto poveikis prasideda greitai (per 1-3 minutes) ir po inhaliacijos praėjus net 12 valandų vis dar būna reikšmingas. Gydomųjų vaisto dozių poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai būna lengvas ir pasireiškia tik retkarčiais.
Formoterolis slopina leukotrienų ir histamino išsiskyrimą iš pasyviai įjautrintų žmogaus plaučių. Tiriamiesiems gyvūnams pastebėtas uždegimą mažinantis vaisto poveikis, pasireiškiantis edemos ir uždegiminių ląstelių kaupimosi slopinimu.
Tyrimų in vitro su jūrų kiaulytės trachėja duomenimis, formoterolio racematas bei jo dešinysis (R,R) ir kairysis (S,S) enantiomerai yra selektyvaus poveikio beta-2 adrenoreceptorių agonistai. Kairysis enantiomeras sukelia 800 – 1000 kartų silpnesnį poveikį negu dešinysis enantiomeras ir nedaro įtakos pastarosios medžiagos aktyvumui veikiant trachėjos lygiuosius raumenis. Farmakologinių duomenų, rodančių, kad vartoti vieno iš enantiomerų yra geriau, negu racemato, nėra.
Nustatyta, kad žmonėms Foradil yra veiksminga bronchų spazmo, kurį sukelia inhaliuojamieji alergenai, fizinis krūvis, šaltas oras, histaminas ar metacholinas, profilaktikos priemonė.
Objektyvių tyrimų duomenimis, pacientams, sergantiems stabilia LOPL, du kartus per parą inhaliuojama Aerolizer inhaliatoriumi 12 – 24 mikrogramų Foradil dozė greitai išplečia bronchus ir šis poveikis neišnyksta mažiausiai 12 valandų, todėl pacientams pagerėja subjektyvus gyvenimo kokybės įvertinimas (nustatytas naudojant Saint George kvėpavimo sistemos klausimyną).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Formoterolio gydomųjų dozių intervalas yra 12 – 24 mikrogramai. Vaisto reikia vartoti du kartus per parą. Formoterolio farmakokinetikos plazmoje duomenys nustatyti sveikiems savanoriams, kurie inhaliavo didesnę už gydomąją vaisto dozę, ir pacientams, segantiems LOPL, kurie inhaliavo gydomąją vaisto dozę. Nepakitusio formoterolio šalinimas su šlapimu, naudotas kaip netiesioginis sisteminės vaisto ekspozicijos rodmuo, koreliuoja su vaisto kiekio plazmoje duomenimis. Apskaičiuotas pusinės eliminacijos periodas iš plazmos ir iš šlapimo yra panašus.

Absorbcija
Sveikiems savanoriams inhaliavus vienkartinę 120 mikrogramų formoterolio fumarato dozę, formoterolis greitai absorbuojamas į plazmą, kurioje didžiausia koncentracija (266 pmol/l) atsiranda po inhaliacijos praėjus 5 min. LOPL sergantiems pacientams, 12 savaičių 2 kartus per parą vartojusiems po 12 mikrogramų arba 24 mikrogramus formoterolio fumarato, praėjus 10 min., 2 val. ir 6 val. po inhaliacijos vidutinė formoterolio koncentracija plazmoje buvo atitinkamai 11,5 – 25,7 pmol/l ir 23,3 – 50,3 pmol/l.
Formoterolio ir/ar jo (R,R) bei (S,S) enantiomerų kumuliacinio išsiskyrimo su šlapimu tyrimo duomenimis, formoterolio kiekis kraujyje didėja proporcingai inhaliuotai 12 – 96 mikrogramų dozei.
12 savaičių du kartus per parą inhaliavus 12 mikrogramų arba 24 mikrogramus formoterolio fumarato, nepakitusio formoterolio šalinimas su šlapimu padidėja pacientams, sergantiems astma (po paskutinės inhaliacijos 63 – 73 % daugiau, negu po pirmosios) ir pacientams, sergantiems LOPL (po paskutinės inhaliacijos 19 – 38 % daugiau, negu po pirmosios). Šie duomenys rodo, kad daug kartų dozuojamas formoterolis gali šiek tiek kauptis kraujo plazmoje. Pakartotinai dozuojant santykinai didesnės vieno enantiomero, palyginti su kitu, kumuliacijos nepastebėta.
Kaip pastebėta vartojant kitų inhaliuojamųjų vaistų, tikriausiai didžioji formoterolio dalis iš inhaliatoriaus patekusi į burną bus nuryta ir po to absorbuojama iš virškinimo trakto. 2 sveikiems savanoriams išgėrus 80 mikrogramų H3-žymėto formoterolio fumarato, organizmas absorbavo ne mažiau kaip 65 % dozės.

Pasiskirstymas
61 – 64 % formoterolio kraujyje prisijungia prie baltymų (34 % prisijungia prie žmogaus serumo albuminų).
Vartojant gydomąsias medikamento dozes jo koncentracija kraujyje būna nepakankama prisijungimo prie baltymų vietoms įsotinti.

Biotransformacija
Daugiausia formoterolio šalinama metabolizmo būdu, tiesioginė gliukuronizacija yra pagrindinis biotransformacijos būdas. Kitas būdas pagal svarbą yra O-demetilinimas. Be to, šiek tiek formoterolio prijungiama prie sulfato ir deformilinama bei po to prijungiama prie sulfato. Kadangi formoterolio metabolizmą katalizuoja įvairūs izofermentai: gliukuronizaciją (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 ir 2B15), O-demetilinimą (CYP2D6, 2C19, 2C9 ir 2A6), manoma, kad vaistų sąveika dėl specifinių izofermentų, metabolizuojančių formoterolį, aktyvumo slopinimo tikriausiai nepasireikš arba bus silpna. Gydymui reikšminga formoterolio koncentracija citochromo P450 izofermentų aktyvumo neslopina.

Išsiskyrimas
Ligonių, sergančių bronchine astma arba LOPL, kurie 12 savaičių du kartus per parą inhaliavo 12 mikrogramų arba 24 mikrogramus formoterolio fumarato, nepakitusia forma su šlapimu buvo pašalinama atitinkama maždaug 10 % ir 7 % dozės. Sveikiems savanoriams suvartojus vienkartinę 12 – 120 mikrogramų formoterolio dozę ir ligoniams, sergantiems bronchų astma, suvartojus vienkartinę dozę arba po daugkartinės dozės su šlapimu šalinamo nepakitusio formoterolio sudėtyje buvo 40 % (R,R) enantiomero ir 60 % (S,S) enantiomero.
Vaistas ir jo metabolitai visiškai pašalinami iš organizmo: maždaug du trečdaliai išgertos dozės pašalinama su šlapimu ir vienas trečdalis – su išmatomis. Formoterolio inkstų klirensas yra 150 ml/min.
Sveikiems savanoriams inhaliavus 120 mikrogramų dozę, galutinis pusinės eliminacijos iš plazmos periodas truko 10 valandų, ir galutinis (R,R) enantiomero bei (S,S) enantiomero pusinės eliminacijos periodas (nustatytas pagal šalinimo su šlapimu greitį) truko atitinkamai 13,9 val. ir 12,3 val.

Specialių grupių pacientai
Lytis. Koreguota pagal kūno svorį formoterolio farmakokinetika vyrams ir moterims reikšmingai nesiskiria.

Pagyvenę žmonės. Formoterolio farmakokinetika pagyvenusiems žmonėms netirta.

Vaikai. Klinikinio tyrimo, kurio metu 5 – 12 metų vaikai, sergantys bronchine astma, du kartus per parą inhaliavo 12 mikrogramų arba 24 mikrogramus formoterolio fumarato, duomenimis, po paskutinės dozės inhaliavimo su šlapimu nepakitusio formoterolio pašalinama 18 – 84 % daugiau, negu po pirmosios dozės inhaliavimo. Vaisto kumuliacija vaikams būna ne didesnė, kaip suaugusiems žmonėms, kuriems šalinimas padidėja 63 – 73 % (žr. aukščiau). Tyrimų duomenimis, vaikai su šlapimu nepakitusia forma pašalina maždaug 6 % formoterolio dozės.

Pacientai, kuriems sutrikusi kepenų / inkstų veikla. Formoterolio farmakokinetika pacientams, kuriems sutrikusi inkstų ir(ar) kepenų veikla, netirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Mutageniškumas
Buvo atlikta įvairių mutageniškumo tyrimų, kurių metu stebėta didelio diapazono eksperimentinės vertinamosos baigtys. Nė vieno in vitro ar in vivo tyrimo metu genotoksinių pokyčių nepastebėta.

Kancerogeniškumas
Dviejų metų tyrimo su žiurkėmis ir pelėmis metu gebėjimo sukelti ar skatinti kancerogeninį poveikį nepastebėta.
Pelių patinams, kurie buvo girdomi labai didelėmis vaisto dozėmis, šiek tiek dažniau pastebėta gerybinių antinksčių pokapsulinių ląstelių navikų. Antrojo tyrimo, kurio metu pelės vartojo didelę vaisto dozę, įmaišytą į pašarą, minėtų pokyčių nenustatyta, tačiau gyvūnams didelė dozė sukėlė kitų patologinių pokyčių, t. y. patelėms dažniau pastebėta gerybinių lyties takų lygiųjų raumenų auglių, patinams ir patelėms – kepenų auglių. Yra žinoma, kad beta adrenoreceptorių agonistai, vartojami didelėmis dozėmis, graužikams sukelia lygiųjų raumenų auglius.
Dviejų tyrimų su žiurkėmis, kurios vartojo skirtingas vaisto dozes, duomenimis, padaugėja mezovarinių lejomiomų. Šių gerybinių navikų paprastai atsiranda žiurkėms, ilgai vartojusioms dideles beta2 adrenomimetikų dozes. Be to, dažniau pastebėta kiaušidžių cistų ir gerybinių grūdėtojo dangalo ląstelių navikų. Žinoma, kad beta adrenoreceptorių agonistai daro poveikį žiurkių kiaušidėms, kuris tikriausiai yra specifinis graužikams. Kelių kitų rūšių navikų, pastebėtų pirmojo tyrimo metu (vartojant didesnes dozes), dažnumas buvo toks pat, kaip istorinės kontrolinės grupės, jų nenustatyta gyvūnams, vartojusiems mažesnes dozes.
Antrojo žiurkių tyrimo metu gyvūnams, kurie vartojo mažiausią dozę, t. y. dozę, sukeliančią ekspoziciją, 10 kartų didesnę už galimą didžiausios rekomenduojamos žmogui formoterolio dozės sukeltą ekspoziciją, statistiškai reikšmingai auglių nepadažnėjo.
Remiantis šių tyrimų duomenimis ir gebėjimo skatinti mutageninį poveikį nebuvimu, daroma išvada, kad gydomosioms formoterolio dozėms kancerogeninis poveikis yra nebūdingas.

Toksinis poveikis dauginimuisi
Tyrimų su gyvūnais metu teratogeninio poveikio nepastebėta. Sugirdytas formoterolis išsiskiria su žindamų patelių pienu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozės monohidratas (jo sudėtyje yra pieno baltymų), želatina.

6.2 Nesuderinamumas

Nežinomas.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.

Kapsules laikyti gamintojo pakuotėje (lizdinėse plokštelėse) kartu su inhaliatoriumi, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.
Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Alu/Alu lizdinėse plokštelėse yra 60 inhaliacinių miltelių kietų kapsulių kartono dėžutėje.
Aerolizer inhaliatorius.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Kad užtikrintų taisyklingą vaisto vartojimą, gydytojas ar kitas sveikatos priežiūros specialistas turi:
parodyti pacientui, kaip naudotis inhaliatoriumi;
kapsulių duoti tik kartu su inhaliatoriumi;
pacientą įspėti, jog kapsulės tinka tik inhaliavimui, jų nuryti draudžiama.
Išsami vartojimo instrukcija yra informaciniame lapelyje.
Svarbu, kad pacientas suprastų, jog želatininė kapsulė gali sutrupėti ir inhaliuojant smulkių želatinos dalelių gali patekti į burną ir gerklę. Kad taip atsitiktų kiek galima rečiau, kapsulę galima pradurti ne daugiau kaip vieną kartą. Be to, kapsulė pagaminta iš valgomosios želatinos, kuri yra nežalinga.
Kapsulę iš lizdinės plokštelės reikia išimti tik prieš pat vartojimą.