Crestor

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Crestor 10 mg plėvele dengtos tabletės
Crestor 20 mg plėvele dengtos tabletės
Crestor 40 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Tabletėje yra 10 mg rozuvastatino (rozuvastatino kalcio pavidalo).
Tabletėje yra 20 mg rozuvastatino (rozuvastatino kalcio pavidalo).
Tabletėje yra 40 mg rozuvastatino (rozuvastatino kalcio pavidalo).

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Plėvele dengta tabletė

Apvali rožinė tabletė, kurios vienoje pusėje yra įgilintos žymos “ZD4522” ir “10”, kitoje – vagelė.
Apvali rožinė tabletė, kurios vienoje pusėje yra įgilintos žymos “ZD4522” ir “20”,o kita pusė lygi.
Apvali rožinė tabletė, kurios vienoje pusėje yra įgilintos žymos “ZD4522”, kitoje – “40”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminė hipercholesterolemija (IIa tipo, įskaitant heterozigotinę šeiminę) arba mišri dislipide­mi­ja (IIb tipo) (dietos poveikiui papildyti, kai jos ir kitų nefarmakologinių priemonių, pvz., fi­zi­nio krūvio ir svorio mažinimo nepakanka).

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (dietos ir kitų lipidų koncentraciją mažinančių gydymo būdų, pvz., MTL aferezės poveikiui papildyti, arba kai šie gydymo būdai netinka).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Prieš skiriant Crestor ir gydymo metu pacientas turėtų laikytis įprastos dietos cholesterolio kon­centracijai mažinti. Crestor dozė parenkama individualiai, atsižvelgiant į gydymo tikslą ir organizmo reakciją, naudojantis pripažintomis dabartinėmis rekomendacijomis.

Iš pra­džių rekomenduojama gerti 5 mg arba 10 mg 1 kartą per parą (tiek jei pacientas statinų anksčiau nevar­tojo, tiek jei šiuo vaistu keičiamas kitas HMG KoA reduktazės inhibito­rius). Parenkant pradinę dozę, reikia atsižvelgti į cholesterolio koncentraciją konkretaus paciento plazmoje, širdies ir kraujagyslių komplikacijų pavojų bei galimų nepageidaujamų reiškinių pavojų. Pri­reikus po 4 sa­vaičių dozę galima didinti (žr. 5.1 skyrių). Kai paros dozė yra 40 mg, nepagei­dau­jamų reakcijų pasireiškia dažniau negu kai ji mažesnė (žr. 4.8 skyrių), to­dėl dar po 4 savaičių paros do­zės didinimas iki 40 mg svarstytinas tik jei yra sunki hiper­cho­les­terolemija bei di­de­lis širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų pavojus (ypač šei­mi­ne hipercho­les­te­rol­e­mi­ja sergantiems pacientams), o 20 mg dozėmis vartojamas Crestor rei­kia­mo poveikio nesukelia ir bus atliekami įprasti tyrimai (žr. 4.4 skyrių). Pa­cientui, prade­dan­čiam vartoti 40 mg paros dozę, rekomenduojamas specialisto stebėjimas.

Šį vaistą galima vartoti bet kuriuo paros laiku, valgant arba kitu metu. 5 mg dozę galima vartoti perlaužus 10 mg tabletę su vagele.

Vaikams
Ar saugu ir veiksminga vartoti šį vaistą vaikams, nenustatyta. Šį vaistą vartojo nedaug 8 metų ir vyresnių vaikų, sergančių homozigotine šeimine hipercholesterolemija. Šiuo metu vaikams Crestor nerekomenduojamas.

Senyviems pacientams
Vyresniems kaip 70 metų pacientams rekomenduojama 5 mg pradinė dozė (žr. 4.4 skyrių). Jo­kio kitokio dozės koregavimo dėl amžiaus nereikia.

Inkstų funkcijos nepakankamumas
Pacientams, sergantiems lengvo ar vidutinio laipsnio inkstų funkcijos nepakankamumu, dozės kore­guo­­ti nereikia. Sergantiems vidutinio laipsnio inkstų funkcijos nepakan­ka­mu­mu (kre­a­tinino klirensas ma­žes­nis kaip 60 ml/min.) rekomenduojama pradinė dozė yra 5 mg, o 40 mg dozės vartoti negali­ma. Sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu sergantiems pacientams negalima vartoti jokios Crestor dozės (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas
Kai Child-Pugh rodiklis 7 arba mažesnis, sisteminės rozuvastatino ekspozicijos padidėjimo nenustatyta, tačiau ji padidėja tada, kai Child-Pugh rodiklis yra 8 ar 9 (žr. 5.2 skyrių). Tokiems pacientams gali būti tikslinga ištirti inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių). Crestor vartojimo, kai Child-Pugh rodiklis didesnis kaip 9, patirties nėra. Pacientams, sergantiems aktyviomis kepenų ligomis, Crestor vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Rasė
Azijiečiams nustatyta didesnė sisteminė ekspozicija (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pa­ren­kant do­zę, į tai reikia atsižvelgti. Jiems re­komenduojama pradinė do­zė yra 5 mg, o 40 mg dozės vartoti negalima (žr. 4.3 ir 5.2 sky­rius).

Pacientams, kuriems nustatyta miopatijos rizikos veiksnių
Pacientams, kuriems nustatyta miopatijos rizikos veiksnių, rekomenduojama pradinė dozė yra 5 mg (žr. 4.4 skyrių). Kai kuriems iš jų 40 mg dozės vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Crestor vartoti negalima:
jei padidėjęs organizmo jautrumas rozuvastatinui arba kuriai nors pagalbinei medžiagai;
pacientams, sergantiems aktyviomis kepenų ligomis (taip pat jei dėl neaiškios priežasties nuolat padidėjusi transaminazių koncentracija serume ir kurios nors transaminazės koncentracija serume daugiau kaip 3 kartus viršija viršutinę normos ribą);
pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.);
pacientams, sergantiems miopatija;
kartu su ciklosporinu;
nėščiosioms, žindyvėms ir vaisingoms moterims, kurios nenaudoja tinkamų kontracepcijos priemonių.

Be to, 40 mg per parą vartoti negalima, jei yra miopatijos ar rabdomiolizės rizikos veiksnių:
vidutinio laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 60 ml/min.);
hipotirozė;
pacientui arba jo šeimos nariams diagnozuota paveldima raumenų liga;
kitas HMG KoA reduktazės inhibitorius arba fibratas buvo sukėlęs toksinį poveikį raume­nims;
piktnaudžiavimas alkoholiniais gėrimais;
kuomet gali padidėti šio vaisto koncentracija plazmoje;
azijiečiams;
kartu vartojant fibratus.
Žr. 4.4, 4.5 ir 5.2 skyrius.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikiai inkstams
Pacientams, vartojantiems Crestor didelėmis dozėmis (ypač 40 mg per parą), juostelės mėginiu nustatyta proteinurija, dažniausiai kanalėlių kilmės. Paprastai ji būna trumpalaikė arba intermituojanti ir gresiančio ūminio ar progresuojančio inkstų pažeidimo nerodo (žr. 4.8 skyrių). Atliekant įprastus tyrimus Crestor 40 mg paros dozėmis vartojantiems pacientams, gali būti tikslinga ištirti ir inkstų funkciją.

Poveikiai griaučių raumenims
Vartojant bet kurią Crestor paros dozę (ypač viršijančią 20 mg), yra buvę griaučių raumenų pažeidimų, pvz., mialgija, miopatija ir (retai) rabdomiolizė.

Kreatino kinazės koncentracijos tyrimai
Kreatino kinazės koncentracijos negalima tirti po didelio fizinio krūvio arba kai yra kita priežastis, dėl kurios ji gali padidėti, kadangi tada tyrimo duomenis gali būti sunku interpretuoti. Nustačius gerokai padidėjusią (daugiau kaip 5 kartus viršijančią viršutinę normos ribą) kreatino kinazės koncentraciją, per 5‑7 dienas jos tyrimą reikia pakartoti. Daugiau kaip 5 kartus viršijančią viršutinę normos ribą kreatino kinazės koncentraciją nustačius dar kartą, šio vaisto vartoti negalima.

Iki gydymo
Crestor (kaip ir kitų HMG KoA reduktazės inhibitorių) skiriama atsargiai, kai yra miopatijos ar rabdomiolizės rizikos veiksnių:
inkstų funkcijos sutrikimas;
hipotirozė;
pacientui arba jo šeimos nariams diagnozuota paveldima raumenų liga;
kitas HMG KoA reduktazės inhibitorius arba fibratas buvo sukėlęs toksinį poveikį raume­nims;
piktnaudžiavimas alkoholiniais gėrimais;
vyresniems kaip 70 metų pacientams;
kuomet gali padidėti šio vaisto koncentracija plazmoje (žr. 5.2 skyrių);
kartu vartojant fibratus.

Skiriant Crestor pacientams, turintiems šių rizikos veiksnių, reikia įvertinti laukiamo gydo­mo­jo poveikio ir galimo pavojaus santykį. Jei kreatino kinazės koncentracija gerokai padidėjusi (daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę normos ribą), šio vaisto skirti negalima.

Gydymo metu
Reikia paprašyti paciento nedelsiant pranešti apie dėl neaiškios priežasties atsiradusį raumenų skausmą, silpnumą ar mėšlungį, ypač jeigu taip pat vargina bendras negalavimas arba prasi­de­da karščiavimas. Tokiu atveju reikia ištirti kreatino kinazės koncentraciją. Jei ji gerokai padi­dė­jusi (daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę normos ribą) arba raumenų pažeidimo simpto­mai yra sunkūs ir kasdien sukelia diskomfortą, šio vaisto vartojimą reikia nutraukti (net jei kre­atino kinazės koncentracija nesiekia 5 kartus didesnės negu viršutinė normos riba). Jei simp­tomai išnyksta, o kreatino kinazės koncentracija sunormalėja, gali būti tikslinga vėl skirti minimalią Crestor arba kito HMG KoA reduktazės inhibitoriaus dozę atidžiai stebint pacientą.

Visiems iš eilės pacientams, kuriems raumenų pažeidimo simptomų nėra, kreatino kinazės kon­centracijos tirti nebūtina.

Klinikinių tyrimų metu nedideliam skaičiui pacientų, vartojusių Crestor kartu su kitais vais­tais, dažnesnių nepageidaujamų poveikių griaučių raumenims nenustatyta. Vartojant kitus HMG KoA reduktazės inhibitorius kartu su fibratais (gemfibroziliu), ciklosporinu, nikotino rūgštimi, azolų grupės vaistais nuo grybelinės infekcijos, proteazės inhibitoriais ar makrolidų grupės antibiotikais, miozitas ir miopatija pasireiškė dažniau. Kartu su kai kuriais HMG KoA reduktazės inhibitoriais vartojamas gemfibrozilis didina miopatijos pavojų, todėl kartu su Crestor šio vaisto vartoti nerekomenduojama. Crestor derinių su fibratais ar nikotino rūgštimi stipresnio palankaus poveikio lipidų koncentracijai naudą reikia palyginti su keliamu pavo­ju­mi. Kartu su fibratais negalima vartoti 40 mg Crestor per parą (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Crestor negalima vartoti pacientams, sergantiems sunkiomis ūminėmis ligomis, kai kyla miopatijos įtarimas arba inkstų nepakankamumo dėl rabdomiolizės pavojus (pvz., sergantiems sepsiu, hipotenzija, atliekant didelės apimties operaciją, po traumų, kai sunkiai sutrikęs metabolizmas, endokrininės sistemos veikla arba elektrolitų pusiausvyra, nekontroliuojami traukuliai).

Poveikiai kepenims
Crestor (kaip ir kitų HMG KoA reduktazės inhibitorių) atsargiai skiriama pacientams, pikt­nau­džiaujantiems alkoholiniais gėrimais ir (arba) sirgusiems kepenų ligomis. Kepenų tyrimus rekomenduojama atlikti prieš skiriant Crestor ir praėjus trims šio vaisto vartojimo mėnesiams. Jei transaminazių koncentracija serume daugiau kaip 3 kartus viršija viršutinę normos ribą, reikia nutraukti Crestor vartojimą arba sumažinti jo dozę.

Pacientams, sergantiems antrine hipercholesterolemija, susijusia su hipotiroze arba nefroziniu sindromu, pagrindinę ligą reikia pradėti gydyti prieš skiriant Crestor.

Rasė
Farmakokinetikos tyrimais nustatyta, kad šio vaisto ekspozicija azijiečiams būna di­desnė negu kaukaziečiams (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Ciklosporinas. Pacientams, kartu vartojantiems Crestor ir ciklosporiną, nustatytas plotas po rozuvastatino koncentracijos plazmoje kreive (AUC) buvo vidutiniškai 7 kartus didesnis negu sveikiems savanoriams (žr. 4.3 skyrių). Kartu vartojant Crestor, ciklosporino koncentracija plazmoje nepakinta.

Vitamino K antagonistai. Pacientams, vartojantiems vitamino K antagonistus (pvz., varfariną), ir kartu pradedantiems vartoti Crestor (kaip ir kitus HMG KoA reduktazės inhibitorius) arba didinantiems jo dozę, gali padidėti tarptautinis normalizuotas santykis (INR). Baigus vartoti Crestor arba mažinant jo dozę, tarptautinis normalizuotas santykis gali sumažėti. Dėl to minėtais atvejais šį rodiklį rekomenduojama stebėti.

Gemfibrozilis ir kiti lipidų koncentraciją mažinantys vaistai. Kartu vartojant Crestor ir gem­fi­bro­zilį, dvigubai padidėjo rozuvastatino didžiausia koncentracija plazmoje ir AUC (žr. 4.4 sky­rių).

Remiantis specialiais sąveikos tyrimų duomenimis, reikšmingos farmakokineti­nės rozuvasta­ti­no sąveikos su fenofibratu nereikėtų tikėtis, tačiau galima farmakodinaminė sąveika. Kartu su HMG KoA reduktazės inhibitoriais vartojamas gemfibrozilis, fenofibratas, kiti fibratai ir (lipidų koncentraciją mažinančiomis dozėmis, t.y. 1 g per parą ar didesnėmis) nikotino rūgštis didina miopatijos pavojų (tikriausiai dėl to, kad net vartojami atskirai jie gali sukelti mio­pa­tiją). 40 mg Crestor per parą kartu su fibratais vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Tuomet pradinė Crestor dozė turi būti 5 mg.

Antacidiniai vaistai. Kartu vartojant Crestor ir antacidinę suspensiją, kurios sudėtyje yra aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido, rozuvastatino koncentracija plazmoje sumažėjo maždaug 50 %. Minėtojo antacidinio vaisto, geriamo praėjus 2 val. po Crestor, poveikis rozuvastatino koncentracijai plazmoje buvo silpnesnis. Šios sąveikos klinikinė reikšmė netirta.

Eritromicinas. Kartu vartojant Crestor ir eritromiciną, rozuvastatino AUC0-t sumažėjo 20 %, didžiausia koncentracija plazmoje – 30 %. Šios sąveikos priežastis gali būti eritromicino sukeltas žarnų peristaltikos suaktyvėjimas.

Geriamieji kontraceptikai ir hormonai pakeičiamajai terapijai. Kartu vartojant Crestor ir geriamąjį kontraceptiką, etinilestradiolio AUC padidėjo 26 %, norgestrelio – 34 %. Parenkant veikliųjų medžiagų kiekį geriamojo kontraceptiko sudėtyje, į šį hormonų koncentracijos plazmoje padidėjimą reikia atsižvelgti. Nėra farmakokinetikos duomenų, kartu vartojant Crestor ir hormonus pakeičiamajai terapijai, todėl panašių hormonų koncentracijos pokyčių galimybė nepaneigta ir šiuo atveju. Vis dėlto klinikinių tyrimų metu daug pacienčių vartojo ir gerai toleravo šį vaistų derinį.

Kiti vaistai. Remiantis specialiais sąveikos tyrimų duomenimis, kliniškai reikšmingos sąvei­kos su digoksinu nereikėtų tikėtis.

Citochromo P450 fermentų aktyvumą keičiantys vaistai. Tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, citochromo P450 fermentų rozuvastatinas neslopina ir neindukuoja. Šie fermentai metabolizuoja nedaug rozuvastatino. Kliniškai reikšmingos rozuvastatino sąveikos su CYP2C9 ir CYP3A4 inhibitoriumi flukonazoliu bei CYP2A6 ir CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazoliu nenustatyta. Kartu vartojant CYP3A4 inhibitorių itrakonazolį, rozuvastatino AUC padidėjo 28 %, tačiau šis mažas padidėjimas kliniškai reikšmingu nelaikomas. Atsižvelgiant į pateiktus duomenis, rozuvastatino sąveikos su kitais vaistais, kurią lemtų nuo citochromo P450 fermentų aktyvumo priklausomi metabolizmo pokyčiai, nereikėtų tikėtis.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėščiosioms ir žindyvėms Crestor vartoti negalima.

Crestor vartojančioms vaisingoms moterims reikia tinkamos kontracepcijos. Cholesterolis ir kitos jo biosintezės metu susidarančios medžiagos yra būtinos vaisiaus vystymuisi, todėl galimas pavojus, susijęs su HMG KoA reduktazės slopinimu, viršija nėštumo metu vartojamo Crestor palankų poveikį. Atliekant tyrimus su gyvūnais, gauta nedaug toksinio poveikio reprodukcijai įrodymų (žr. 5.3 skyrių). Jei Crestor vartojanti moteris pastojo, šio vaisto vartojimą reikia nedelsiant nutraukti. Rozuvastatino išsiskiria su žiurkių pienu. Duomenų apie šio vaisto išsiskyrimą su moters pienu nėra (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Crestor poveikis gebėjimui vairuoti ir dirbti su technika netirtas. Remiantis farmakodinaminėmis savybėmis, gebėjimo dirbti šiuos darbus jis neturėtų veikti. Vairuojant ar dirbant su technika vis dėlto reikia atsižvelgti į tai, kad gali svaigti galva.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Crestor nepageidaujami poveikiai paprastai būna lengvi ir trumpalaikiai. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu dėl jų šio vaisto vartojimą nutraukė mažiau kaip 4 % pacientų.
Žemiau nepageidaujami poveikiai sugrupuoti pagal dažnį tokia tvarka: dažni (>1/100 ir <1/10), nedažni (>1/1000 ir <1/100), reti (>1/10000 ir <1/1000), labai reti (<1/10000).

Imuninės sistemos sutrikimai
Reti: padidėjusio jautrumo reakcijos (įskaitant angioneurozinę edemą).

Nervų sistemos sutrikimai
Dažni: galvos skausmas, svaigimas.

Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: vidurių užkietėjimas, pykinimas, pilvo skausmas.
Reti: pankreatitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Nedažni: niežulys, išbėrimas, dilgėlinė.

Griaučių raumenų, jungiamojo audinio ir kaulų sutrikimai
Dažnas: mialgija.
Retas: miopatija ir rabdomiolizė.

Bendri sutrikimai
Dažnas: astenija.
Didinant Crestor (kaip ir kitų HMG KoA reduktazės inhibitorių) dozę, nepageidaujami poveikiai dažnėja.

Poveikiai inkstams
Pacientams, vartojantiems Crestor, juostelės mėginiu nustatyta proteinurija, dažniausiai kanalėlių kilmės. Mažiau kaip 1 % pacientų, vartojusių 10 mg arba 20 mg Crestor per parą, ir maždaug 3 % pacientų, vartojusių 40 mg Crestor per parą, baltymo šlapime rodmuo pakito nuo “nėra” arba “pėdsakai” iki “++” arba didesnio. Be to, 20 mg per parą vartojantiems pacientams pokytis nuo “nėra” arba “pėdsakai” iki “+” buvo šiek tiek dažnesnis. Vartojant šį vaistą toliau, dauguma atvejų proteinurija sumažėja arba išnyksta savaime, gresiančio ūminio arba progresuojančio inkstų pažeidimo ji nerodo.

Poveikiai griaučių raumenims
Vartojant bet kurią Crestor paros dozę (ypač viršijančią 20 mg), yra buvę griaučių raumenų pa­žei­dimų, pvz., mialgija, miopatija ir (retai) rabdomiolizė.

Vartojant rozuvastatiną, yra buvę nuo dozės priklausomo kreatino kinazės koncentracijos plaz­moje padidėjimo atvejų. Dauguma atvejų šis padidėjimas buvo lengvas, be simptomų ir trumpalaikis. Jei kreatino kinazės koncentracija daugiau kaip 5 kartus viršija viršutinę normos ribą, Crestor vartojimą reikia nutraukti (žr. 4.4 skyrių).

Poveikiai kepenims
Nedaugeliui rozuvastatiną (kaip ir kitus HMG KoA reduktazės inhibitorius) vartojusių pacientų nustatytas nuo dozės priklausomas transaminazių koncentracijos plazmoje padidėjimas. Dažniausiai šis padidėjimas buvo lengvas, be simptomų ir trumpalaikis.

Patirtis vaistui pasirodžius rinkoje
Vartojant rinkoje pasirodžiusį Crestor, taip pat pastebėta žemiau išvardytų nepageidaujamų reiš­kinių.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Labai reti: gelta, hepatitas.
Retas: padidėjusi kepenų transaminazių koncentracija.

Griaučių raumenų sutrikimai
Retas: artralgija.

Nervų sistemos sutrikimai
Labai retas: polineuropatija.

4.9Perdozavimas

Specifinio gydymo, perdozavus Crestor, nėra. Šio vaisto perdozavusį pacientą reikia gydyti simptominėmis ir prireikus palaikomosiomis priemonėmis, stebėti kepenų funkciją ir kreatino kinazės koncentraciją. Hemodializė neturėtų būti naudinga.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – HMG KoA reduktazės inhibitorius.
ATC klasifikacijos kodas – C10A A07.

Veikimo mechanizmas
Rozuvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina HMG KoA reduktazę. Šis fermentas, nuo kurio aktyvumo priklauso cholesterolio sintezės greitis, skatina 3-hidroksi-3-metilglutaril kofermento A virtimą mevalonatu (cholesterolio pirmtaku). Pagrindinė rozuvastatino veikimo vieta yra kepenys, cholesterolio koncentracijos sumažėjimas priklauso nuo poveikio joms.
Rozuvastatinas didina MTL receptorių skaičių kepenų ląstelių paviršiuje, todėl skatina MTL patekimą į kepenis ir katabolizmą. Be to, šis vaistas slopina LMTL sintezę kepenyse, todėl mažiną bendrą LMTL ir MTL dalelių skaičių.

Farmakodinaminiai poveikiai
Crestor mažina padidėjusią MTL cholesterolio, bendro cholesterolio ir trigliceridų koncentraciją, didina DTL cholesterolio koncentraciją. Be to, šis vaistas mažina ApoB, ne DTL cholesterolio, LMTL cholesterolio, LMTL trigliceridų koncentraciją, didina ApoA-I koncentraciją (žr. lentelę); mažina MTL cholesterolio ir DTL cholesterolio, bendrojo cholesterolio ir DTL cholesterolio, ne DTL cholesterolio ir DTL cholesterolio, ApoB ir ApoA-I santykius.

Lentelė. Įvairiomis dozėmis vartojamo Crestor poveikis pacientams, sergantiems pirmine IIa arba IIb tipo hipercholesterolemija (koreguotas vidutinis iki gydymo buvusios koncentracijos pokytis procentais)
Dozė
n
MTL chol.
bendras chol.
DTL chol.
TG
ne DTL chol.
ApoB
ApoA-I
Placebas
13
-7
-5
3
-3
-7
-3
0
10 mg
17
-52
-36
14
-10
-48
-42
4
20 mg
17
-55
-40
8
-23
-51
-46
5
40 mg
18
-63
-46
10
-28
-60
-54
0
Pradėjus vartoti Crestor, gydomasis poveikis pasireiškia per savaitę (90 % maksimalaus poveikio – per 2 savaites). Stipriausias šio vaisto poveikis paprastai pasireiškia per 4 savaites ir vėliau išlieka.

Klinikinis veiksmingumas
Crestor yra veiksmingas suaugusių pacientų, sergančių hipercholesterolemija su hipertrigliceridemia arba be jos, populiacijoms, nepriklausomai nuo rasės, lyties ir amžiaus, taip pat cukriniu diabetu bei šeimine hipercholesterolemija sergančių pacientų populiacijoms.
Bendrais III fazės tyrimų duomenimis, Crestor yra veiksmingas daugumos pacientų, sergančių IIa arba IIb tipo hipercholesterolemija (vidutinė MTL cholesterolio koncentracija iki gydymo – apie 4,8 mmol/l), cholesterolio koncentracijai sumažinti iki reikiamos pagal Europos aterosklerozės sąjungos 1998 metų rekomendacijas. Maždaug 80 % pacientų, vartojančių 10 mg Crestor per parą, plazmoje MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo iki reikiamos pagal Europos aterosklerozės sąjungos rekomendacijas (mažesnės kaip 3 mmol/l).
Plataus tyrimo metu Crestor dozę didinant nuo 20 mg iki 80 mg nepriklausomai nuo cholesterolio koncentracijos plazmoje pokyčių, tirtas šio vaisto poveikis 435 pacientams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija. Visomis dozėmis vartojamas Crestor palankiai veikė lipidų koncentraciją plazmoje, daliai pacientų ji pasiekdavo reikiamą. Padidinus paros dozę iki 40 mg (po 12 gydymo savaičių), MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo 53 %. 33 % pacientų plazmoje ji sumažėjo iki reikiamos pagal Europos aterosklerozės sąjungos rekomendacijas (mažesnės kaip 3 mmol/l).

Atviro klinikinio tyrimo metu Crestor dozę didinant nuo 20 mg iki 40 mg nepriklausomai nuo cholesterolio koncentracijos pokyčių, tirtas šio vaisto poveikis 42 pacientams, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija. Bendroje populiacijoje MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo vidutiniškai 22 %.

Klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo nedaug pacientų, parodė, kad sumuojasi trigliceridų koncentraciją mažinantis Crestor ir fenofibrato poveikis bei DTL cholesterolio koncentraciją didinantis Crestor ir nikotino rūgšties poveikis (žr. 4.4 skyrių).

Neįrodyta, kad rozuvastatinas apsaugotų nuo su lipidų anomalijomis susijusių komplikacijų, pvz., išeminės širdies ligos. Crestor įtakos mirštamumui ir sergamumui tyrimai dar nebaigti.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija
Išgėrus Crestor, didžiausia rozuvastatino koncentracija plazmoje susidaro maždaug po 5 val. Šio vaisto absoliutusis biologinis prieinamumas – apie 20 %.

Pasiskirstymas
Rozuvastatinas ekstensyviai kaupiamas kepenyse – pagrindinėje cholesterolio sintezės ir MTL cholesterolio klirenso vietoje. Rozuvastatino pasiskirstymo tūris – maždaug 134 litrai. Apie 90 % rozuvastatino būna prisijungusio prie plazmos baltymų, ypač albumino.

Metabolizmas
Metabolizuojama nedidelė rozuvastatino dalis (apie 10 %). Metabolizmo tyrimais in vitro, naudojant žmogaus kepenų ląsteles, nustatyta, kad citochromo P450 fermentų sistema rozuvastatino metabolizuoja mažai. Daugiausiai rozuvastatino metabolizuoja CYP2C9, mažiau – CYP2C19, CYP3A4 ir CYP2D6. Pagrindiniai identifikuoti metabolitai – L‑desmetilintas ir laktoninis. L‑desmetilinto metabolito aktyvumas yra maždaug 50 % mažesnis negu rozuvastatino, o laktoninis metabolitas laikomas kliniškai neaktyviu. Daugiau kaip 90 % cirkuliuojančios HMG KoA reduktazės aktyvumo sumažėjimo lemia rozuvastatinas.

Išskyrimas
Maždaug 90 % rozuvastatino nepakitusio (rezorbuoto ir nerezorbuoto) patenka į išmatas, likusioji dalis išskiriama su šlapimu (5 % – nepakitusio). Jo eliminacijos pusinis laikas plazmoje – apie 19 val. Vartojant šį vaistą didesnėmis dozėmis, jo eliminacijos pusinis laikas nepailgėja. Rozuvastatino plazminio klirenso geometrinis vidurkis – apie 50 l/val. (variacijos koeficientas – 21,7 %). Rozuvastatino (kaip ir kitų HMG KoA reduktazės inhibitorių) kaupimuisi kepenyse svarbus membranos nešiklis OATP-C. Be to, šis nešiklis svarbus rozuvastatino eliminacijai per kepenis.

Farmakokinetikos linijinis pobūdis
Rozuvastatino sisteminė ekspozicija didėja proporcingai dozei. Vartojant šį vaistą daug kartų (kasdien), jo farmakokinetikos parametrai nepakinta.

Ypatingos populiacijos
Amžius ir lytis kliniškai reikšmingos įtakos rozuvastatino farmakokinetikai neturi.

Rasė. Farmakokinetikos tyrimai parodė, kad ploto po koncentracijos kreive ir didžiausios koncentracijos mediana azijiečiams būna maždaug 2 kartus didesnė negu kau­kaziečiams. Populiacinė far­makokinetikos analizė kliniškai reikšmingų farmakokinetikos skir­tu­mų kauka­ziečių ir juodosios rasės pacientų organizme neparodė.

Inkstų funkcijos nepakankamumas. Tiriant įvairaus laipsnio inkstų nepakankamumu sergančius pacientus nustatyta, kad lengvo ir vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumas neturi įtakos rozuvastatino bei N-desmetilinto metabolito koncentracijai plazmoje. Sunkiu inkstų nepakankamumu sergančių pacientų (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.) plazmoje rasta 3 kartus didesnė rozuvastatino ir 9 kartus didesnė N-desmetilinto metabolito koncentracija negu sveikų savanorių. Rozuvastatino pusiausvyrinė koncentracija hemodializuojamų pacientų plazmoje buvo maždaug 50 % didesnė negu sveikų savanorių.
Kepenų funkcijos nepakankamumas. Tirti įvairaus laipsnio kepenų nepakankamumu sergantys pacientai. Kai Child-Pugh rodiklis 7 arba mažesnis, sisteminės rozuvastatino ekspozicijos padidėjimo nenustatyta. Dviems asmenims, kurių Child-Pugh rodiklis buvo atitinkamai 8 ir 9, nustatyta bent 2 kartus didesnė rozuvastatino sisteminė ekspozicija negu tiems, kurių Child-Pugh rodiklis mažesnis. Rozuvastatino vartojimo pacientams, kurių Child-Pugh rodiklis yra didesnis kaip 9, patirties nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastiniai ikiklinikiniai farmakologinio saugumo, kartojamų dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir potencialaus kancerogeninio poveikio tyrimai ypatingo pavojaus žmogui neparodė. Tiriant prenataliniu ir postnataliniu laikotarpiu vartojamo rozuvastatino poveikį žiurkėms, toksinis vaisto poveikis reprodukcijai pasireiškė tuo, kad jaunikliai gimė mažesni, mažesnio svorio, mažiau jų išgyveno. Šių poveikių pastebėta duodant vaisto dozėmis, sukeliančiomis toksinį poveikį nėščioms patelėms, ir esant kelis kartus didesnei sisteminei ekspozicijai negu žmogui vartojant šį vaistą terapinėmis dozėmis.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdyje
Laktozės monohidratas
Mikrokristalinė celiuliozė
Kalcio fosfatas
Krospovidonas
Magnio stearatas

Tabletės plėvelėje
Laktozės monohidratas
Hipromeliozė
Glicerolio triacetatas
Titano dioksidas (E171)
Raudonas trivalentės geležies oksidas (E172).

6.2 Nesuderinamumas

-

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Lizdinės plokštelės
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Aliuminio laminato ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės (7 arba 28 tabletės).

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.