Livial

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Livial 2,5 mg tabletės.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 2,5 mg tibolono.
Pagalbinės medžiagos išvardintos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Tabletė.

Baltos, apvalios, plokščios, 6 mm skersmens, nuožulniais kraštais tabletės. Vienoje jų pusėje užrašyta “2” ir aukščiau “MK”, kitoje pusėje - “Organon*”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Moterims, kurioms praėjo daugiau kaip vieneri metai po menopauzės, dėl estrogenų trūkumo atsiradusiems simptomams gydyti.
Moterų po menopauzės, kurioms numatoma didelė lūžių rizika, osteoporozės profilaktikai, kai jos netoleruoja kitų osteoporozės profilaktikai patvirtintų medicininių preparatų ar šie joms kontraindikuotini.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartojama viena tabletė per parą. Vyresnėms moterims dozės koreguoti nereikia. Tabletę nuryti užgeriant vandeniu ar kitu gėrimu, pageidautina kasdien tuo pačiu metu.
Pradiniam pomenopauzinių simptomų gydymui bei tolesniam gydymui būtina skirti mažiausią veiksmingą vaisto dozę ir kuo trumpiau (žr. 4.4 skyrių).
Gydant Livial papildomai skirti progestageno nereikia.

Prieš pradedant vartoti Livial

Moterys po natūralios menopauzės Livial turėtų pradėti vartoti ne anksčiau kaip po 12 mėnesių nuo paskutinių natūralių mėnesinių, o po chirurginės menopauzės – tuoj pat.

Keičiant ciklišką ar nepertraukiamą gydymą sudėtiniais pakeičiamosios hormonų terapijos (PHT) preparatais

Moterys, keičiančios gydymą cikliškais PHT preparatais, Livial turėtų pradėti vartoti kitą dieną, kai užbaigė buvusį gydymo ciklą. Moterys, keičiančios nepertraukiamą gydymą sudėtiniais PHT preparatais, Livial gali pradėti vartoti bet kurią dieną.
Jei moteris dėl nenustatytos priežasties nereguliariai ar neplanuotai kraujuoja iš makšties, nepaisant ar ji vartoja PHT preparatų ar ne, prieš skiriant Livial moterį reikia ištirti (žr. 4.3 skyrių).

Praleista dozė

Pamirštą pavartoti įprastinę dozę reikia pavartoti tuoj pat prisiminus, jei dar nepraėjo daugiau kaip 12 valandų. Jei praėjo daugiau kaip 12 valandų, užmirštos dozės nebevartoti ir toliau gydytis įprastai. Dėl praleistos dozės gali kraujuoti ar teplioti.

4.3 Kontraindikacijos

• Nėštumo ir žindymo laikotarpis.
• Nustatytas, anksčiau buvęs arba įtariamas krūties vėžys.
• Nustatytas arba įtariamas nuo estrogenų priklausomas piktybinis navikas (pvz.,
endometriumo vėžys).
• Nediagnozuotas kraujavimas iš lyties organų.
• Negydyta endometriumo hiperplazija.
• Ankstesnė idiopatinė arba dabartinė venų tromboembolija (giliųjų venų trombozė,
plaučių embolija).
• Esama arba buvusi arterijų tromboembolinė liga (t.y. krūtinės angina, miokardo infarktas, insultas, praeinantis išemijos priepuolis).
• Ūminė ar praeityje buvusi kepenų liga, jei kepenų funkciniai rodikliai tebėra pakitę.
• Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba kuriai nors pagalbinei medžiagai.
• Porfirija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

PHT reikėtų skirti gydyti tik tiems pomenopauziniams simptomams, kurie blogina gyvenimo kokybę. Visada bent kartą per metus reikėtų atidžiai įvertinti PHT naudą bei riziką ir tęsti gydymą tik tada, jei vaisto vartojimo nauda didesnė už galimą riziką. Moterims, kurioms gimda nepašalinta, rizika sirgti krūtų vėžiu ir endometriumo vėžiu (žr. 4.8 skyrių) reikia atidžiai įvertinti, atsižvelgiant į asmeninius rizikos veiksnius ir šių vėžinių susirgimų dažnumą bei kitas charakteristikas, tokias kaip: atsakas į gydymą, sergamumas ir mirtingumas.

Medicininė apžiūra (tolesnis stebėjimas)

Prieš pirmąjį arba kartotinį PHT skyrimą turėtų būti užpildyta asmens ir šeimos ligos istorija. Paskui reikėtų atlikti fizinį (taip pat mažojo dubens organų bei krūtų) tyrimą, įvertinti kontraindikacijas gydymui bei atsargumo priemones. Gydymo metu rekomenduojamos periodinės apžiūros, kurių dažnumas kiekvienai pacientei parenkamas individualiai. Moteriai reikėtų nurodyti, apie kokius krūtų pokyčius ji turėtų informuoti gydytoją arba slaugytoją (žr. žemiau “Krūties vėžys”). Tyrimai, iš jų ir mamografija, turėtų būti atliekami vadovaujantis šiuolaikine rekomenduojama pacientės stebėjimo praktika ir atsižvelgiant į individualų klinikinį poreikį.

Būklės, kai pacientes būtina stebėti

Reikia atidžiai stebėti pacientę, jeigu bet kuri žemiau nurodyta būklė yra dabar, buvo anksčiau ir (arba) ji pasunkėjo nėštumo laikotarpiu arba anksčiau gydant hormonais. Reikia prisiminti, jog, vartojant Livial, šios būklės gali vėl atsirasti arba pasunkėti, ypač:
lejomioma (gimdos fibroma) arba endometriozė;
persirgtos tromboembolinės ligos arba esantys jų rizikos veiksniai (žr. žemiau);
rizikos veiksniai nuo estrogenų priklausomiems navikams išsivystyti, t.y. 1-ojo laipsnio krūties vėžio paveldimumas;
hipertenzija;
kepenų ligos (t.y. kepenų adenoma);
cukrinis diabetas esant kraujagyslių pažeidimui arba be jo;
tulžies pūslės akmenligė;
migrena arba (stiprus) galvos skausmas;
sisteminė raudonoji vikligė;
buvusi endometriumo hiperplazija (žr. žemiau);
epilepsija;
astma;
otosklerozė.

Priežastys, dėl kurių gydymą reikia skubiai nutraukti

Gydymas turi būti tučtuojau nutrauktas, jei atsirado kontraindikacijų ar šios situacijos:
Atsiranda gelta arba pablogėja kepenų funkcija.
Labai padidėja kraujospūdis.
Naujai prasidėjęs migreninis galvos skausmas.

Endometriumo hiperplazija

Jungtinėje Karalystėje buvo atlikti du didelės apimties stebėjimo tyrimai, Milijono moterų studija (MWS) ir Bendrosios praktikos tyrimo duomenų (GRPD) studija, kurių duomenimis Livial vartojančioms moterims endometriumo vėžio rizika yra didesnė, nei vartojančioms sudėtinių PHT preparatų arba niekada jų nevartojusioms (žr. 4.8 skyrių). Rizika didėja tuo labiau, kuo ilgiau vartojama preparato.
Pirmaisiais gydymo mėnesiais gali nereguliariai kraujuoti ar teplioti (žr. 5.1 skyrių). Moteriai reikia patarti pranešti savo gydytojui, jeigu nereguliarus kraujavimas ar tepliojimas tęsiasi praėjus 6 mėnesiams nuo gydymo pradžios, prasideda vėliau nei po šio laikotarpio arba tęsiasi nutraukus gydymą. Moterį reikia ginekologiškai ištirti bei paneigti piktybinio endometriumo naviko diagnozę. Tam gali pasitarnauti endometriumo biopsija.
Endometriumo hiperplazijos ir karcinomos rizika didėja, jei ilgai vartojami tik estrogenai. Moterims, kurioms gimda nepašalinta, ši rizika bus gerokai mažesnė, jei bent 12 dienų per ciklą kartu su tik estrogenų turinčiais PHT preparatais bus skiriama progestageno.

Krūties vėžys

Randomizuoto placebo kontroliuojamo tyrimo, Moters sveikatos iniciatyvos (WHI) studijos, epidemiologinių studijų, taip pat Milijono moterų studijos (MWS) metu buvo nustatyta padidėjusi krūties vėžio rizika moterims, kelerius metus PHT vartojusioms estrogenus, estrogenų ir progestagenų derinius arba tiboloną (žr. 4.8 skyrių). Visų PHT rūšių padidėjusi rizika išryškėja per keletą vartojimo metų ir esti tuo didesnė, kuo ilgiau vartojama vaisto, tačiau, gydymą nutraukus, per kelerius (ilgiausiai - per penkerius) metus rizika grįžta iki įprastinės.
MWS studijos metu stebėta, jog santykinė krūties vėžio rizika vartojusioms konjuguotus kumelės estrogenus (KKE) arba estradiolį (E2) kartu su progestagenais moterims buvo didesnė, vartojant tiek cikliškai, tiek nepertraukiamai, nepriklausomai nuo progestageno rūšies. Skirtingų vartojimo režimų rizikos skirtumų nestebėta. Krūties vėžio rizika vartojusioms Livial moterims buvo mažesnė, nei vartojusioms sudėtinių PHT (estrogenas + progestagenas) preparatų, bet didesnė, nei vartojusioms grynų estrogenų terapiją.
WHI studijos metu nepertraukiamas sudėtinio konjuguoto kumelės estrogeno ir medroksiprogesterono acetato (KKE + MPA) preparato vartojimas buvo susijęs su krūties vėžiu – šiek tiek didesniu savo apimtimi bei dažniau metastazavusiu į vietinius limfmazgius lyginant su placebu.

Venų tromboembolija

PHT siejama su padidėjusia santykine venų tromboembolijos (VTE) rizika, t.y. giliųjų venų tromboze arba plaučių embolija. Vienos randomizuotos kontroliuojamos studijos ir epidemiologinių studijų metu moterims, vartojusioms PHT, nustatyta 2-3 kartus didesnė rizika negu jos nevartojusioms. Nustatyta, jog PHT nevartojusioms 50-59 metų moterims per 5 metus VTE pasireiškia 3 atvejais iš 1000, o 60-69 metų moterims – 8 atvejais iš 1000. Apskaičiuota, jog PHT vartojančioms sveikoms 50-59 metų moterims per 5 metus pasireikš 2 - 6 papildomi VTE atvejai iš 1000 (geriausiu skaičiavimu = 4), o 60-69 metų moterims - 5 - 15 tokių atvejų iš 1000 (geriausiu skaičiavimu = 9). Taigi VTE tikimybė didesnė pirmaisiais PHT metais. Šių studijų metu Livial netirtas, todėl, trūkstant duomenų, nežinoma, ar Livial kelia tokią pat riziką.
Bendrai pripažinti VTE rizikos veiksniai yra buvusi asmens ar šeimos liga, didelio laipsnio nutukimas (kūno masės indeksas >30 kg/m2) bei sisteminė raudonoji vilkligė (SRV). Nėra bendros nuostatos dėl varikozinių venų įtakos VTE atsiradimui.
Pacientės, kurioms VTE kartojosi arba kurioms buvo nustatyta trombofilija, turi didesnę VTE riziką. PHT šią riziką gali didinti. Buvusi asmens arba šeimos tromboembolija arba pasikartojęs savaiminis persileidimas turėtų būti ištirti galimam trombofilijos polinkiui paneigti. Moterims, kurioms neįvertinti trombofilijos veiksniai arba nepradėtas gydymas antikoaguliantais, PHT vartojimas kontraindikuotinas. Tokioms pacientėms, jau vartojančioms antikoaguliantus, reikėtų atidžiai pasverti PHT riziką ir naudą.
VTE rizika gali laikinai padidėti ilgai nejudant, patyrus didelę traumą ar didelės apimties operaciją. Tokioms pacientėms, kaip ir visoms moterims po operacijos, reikia taikyti VTE profilaktikos priemones. Jeigu po planuojamos operacijos, ypač pilvo srities arba ortopedinės kojų operacijos, reikės ilgalaikės imobilizacijos, vertėtų pagalvoti apie laikiną PHT nutraukimą 4-6 savaites iki operacijos.
Jeigu VTE ištinka vartojant Livial, vaistą reikia nutraukti. Pacientėms reikia nurodyti kreiptis į gydytoją tučtuojau, jei atsirado galimos tromboembolijos simptomų (t.y. skausmingas kojos tinimas, staigus krūtinės skausmas, dusulys).

Koronarinė širdies liga (KŠL)

Randomizuotų kontroliuojamų tyrimų metu neįrodyta, jog nepertraukiamas sudėtinių konjuguotų estrogenų ir medroksiprogesterono acetato (MPA) preparatų vartojimas būtų naudingas širdžiai ir kraujagyslėms. Atlikus du didelės apimties klinikinius tyrimus (WHI ir HERS, t.y. Širdies ir estrogenų- progestinų pakeičiamosios terapijos studiją), nustatyta galimai padidėjusi pirmaisiais vartojimo metais mirtingumo nuo širdies ir kraujagyslių ligų rizika bei nenustatyta jokia suminė nauda. Randomizuotų kontroliuojamų tyrimų, kurių metu būtų tirtas kitų PHT preparatų poveikis mirtingumui bei mirštamumui nuo širdies ir kraujagyslių ligų, duomenys riboti. Todėl nežinoma, ar šie duomenys susiję su kitais PHT preparatais.

Insultas

• Vieno didelės apimties randomizuoto klinikinio tyrimo (WHI ) metu nustatyta, kad sveikoms moterims, nuolat vartojusioms sudėtinius konjuguotų estrogenų ir MPA preparatus, padidėja išeminio insulto rizika (antrinė pasekmė). Nustatyta, jog PHT nevartojusioms 50-59 metų moterims per 5 metus insultų pasireiškia 3 atvejais iš 1000, o 60-69 metų moterims – 11 atvejų iš 1000. Nustatyta, jog vartojančioms konjuguotų estrogenų ir MPA preparatus 50–59 metų moterims per 5 metus pasireikš 0 -3 papildomi atvejai iš 1000 (geriausiu skaičiavimu = 1), o 60-69 metų moterims - 1- 9 tokie atvejai iš 1000 (geriausiu skaičiavimu = 4). Nežinoma, ar padidėjusi rizika susijusi su kitais PHT preparatais.
• Pirminiai randomizuoto dvigubai aklo placebo kontroliuojamo tyrimo (LIFT tyrimo, N=4538), kurio metu buvo tirtas mažų (1,25 mg) tibolono dozių (N=2267) poveikis gydant vyresnio amžiaus moterų (vidutinis amžius 68 metai) osteoporozę, duomenys po 2,75 metų stebėjimo parodė insulto rizikos padidėjimą lyginant su placbu. Insulto dažnis placebo ir tibolono šakose buvo atitinkamai 1,8 ir 4,1 atvejai iš 1000 moterų metų, skirtumas buvo apytiksliai 11,5 papildomų atvejų 1000 moterų per 5 gydymo metus, atitinkantys 2,3 santykinę riziką (p=0,02).

Kiaušidžių vėžys

Kai kurių epidemiologinių studijų duomenimis, moterims po gimdos pašalinimo operacijos, ilgai (mažiausiai 5-10 metų) vartojusioms tik estrogenų turinčius PHT preparatus, stebėta padidėjusi kiaušidžių vėžio rizika. Dar neaišku, ar ilgalaikis sudėtinių PHT preparatų arba mažų dozių estrogenų PHT preparatų vartojimas kelia kitokią riziką negu tik estrogenų turintys vaistai.

Kitos būklės

Livial nebūdingas kontraceptinis poveikis.
Estrogenai gali sąlygoti skysčių susilaikymą, todėl moteris, kurių širdies arba inkstų funkcija sutrikusi, reikia atidžiai stebėti.
Moteris, kurioms yra hipertrigliceridemija, PHT ar estrogenų pakeičiamosios terapijos metu reikia atidžiai stebėti, nes pranešta, kad, vartojant estrogenus, retkarčiais dėl ryškiai padidėjusio plazmos trigliceridų kiekio pasireiškė pankreatitas.
Dėl gydymo Livial šiek tiek sumažėja tiroidiną surišančio globulino (TSG) ir bendrojo T4 kiekiai. T3 koncentracija nekinta. Livial mažina lytinius hormonus surišančio globulino (LHSG) kiekį, o kortikosteroidus surišančio globulino (KKSG) ir cirkuliuojančio kortizolio koncentracijos nekinta.
Galutinai neįrodyta, jog pagerėja kognityvinė funkcija. WHI studijos metu nustatyta, jog moterims, po 65 metų amžiaus pradėjusioms nuolat vartoti sudėtinius KKE ir MPA preparatus, padidėjo demencijos rizika. Nežinoma, ar šie duomenys tinka jaunesnėms moterims po menopauzės arba vartojančioms kitus PHT preparatus.
Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Livial gali skatinti kraujo fibrinolizę, todėl jis gali sustiprinti antikoaguliantų poveikį. Šis poveikis patvirtintas vartojant varfariną. Taigi kartu Livial ir varfariną vartojančios pacientės turi būti stebimos, ypač pradedant ar baigiant gydymą Livial, o varfarino dozė turi būti tinkamai koreguojama.
Studijos in vitro įrodė tik labai nedidelę tibolono ir citochromo P450 fermentų sąveiką.
Taigi Livial, atrodo, kliniškai reikšmingai neslopina citochromo P450 fermentų ir jo neveikia kiti vaistai, sąveikaujantys su citochromo P450 fermentais.
Studija in vivo įrodė, jog gydymas kartu su tibolonu vidutiniškai stipriai veikia citochromo P450 3A4 substrato midazolamo farmakokinetiką. Tuo remiantis, galima tikėtis vaistų sąveikos su kitais CYP3A4 substratais, tačiau klinikinė reikšmė priklauso nuo substrato farmakologinių ir farmakokinetinių savybių.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėščiosioms Livial neskiriama (žr. 4.3 skyrių). Jeigu, vartojant Livial, pastojama, jo vartojimą reikia tučtuojau nutraukti. Nėra klinikinių duomenų apie Livial poveikį nėštumui. Studijų su gyvūnais metu nustatytas toksinis poveikis reprodukcinei sistemai (žr. 5.3 skyrių). Potenciali rizika žmonėms nežinoma.
Žindyvėms Livial neskiriama (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Livial neveikia gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Šiame skyriuje išvardyti nepageidaujami reiškiniai, užregistruoti 16 placebo kontroliuojamų studijų metu. Jų metu 1463 moterys vartojo gydomąsias tibolono dozes (1,25 mg arba 2,5 mg), o 855 moterys - placebą. Šiose studijose gydymas truko 2 - 24 mėnesius. 1 lentelėje nurodyti nepageidaujami reiškiniai, pasireiškę statistiškai reikšmingai dažniau gydant tibolonu negu placebu.

1 lentelė. Nepageidaujamas Livial poveikis

Organų sistema

Dažni
>1 %, <10 %

Nedažni
>0,1 %, <1 %

Virškinimo trakto sutrikimai
Pilvo skausmas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Kūno masės padidėjimas

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Kraujavimas iš makšties ar tepimas
Leukorėja
Krūtų skausmas
Lyties organų niežulys
Lyties organų moniliazė
Vaginitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Hipertrichozė

Psichikos sutrikimai

Amnezija

Kasdienėje praktikoje taip pat stebėti šie nepageidaujami reiškiniai, pvz., galvos svaigimas, bėrimas, niežulys, seborėjinė dermatozė, galvos skausmas, migrena, regos sutrikimai (taip pat neryškus matymas), virškinimo trakto sutrikimai, depresija, edema, nepageidaujamas poveikis skeleto - raumenų sistemai, pvz., artralgija arba mialgija, kepenų funkcijos pokyčiai.
Tačiau klinikinių tyrimų metu nenustatyta, kad šie reiškiniai gydymo tibolonu laikotarpiu pasireikštų statistiškai reikšmingai dažniau lyginant su placebu.

Krūties vėžys

Remiantis didelės apimties epidemiologinių studijų bei vieno randomizuoto placebo kontroliuojamo tyrimo (Moters sveikatos iniciatyvos - WHI) rezultatais, dabartinėms PHT vartotojoms ir neseniai vartojusioms PHT suminė krūties vėžio rizika tuo didesnė, kuo ilgiau vartojama PHT.
Kai vartojama tik estrogenų turinti PHT, santykinė rizika (SR), paskaičiuota pagal originalius 51 epidemiologinės studijos (kur >80% PHT vartotojų vartojo tik estrogenų turinčią PHT) bei pagal epidemiologinės Milijono moterų studijos (MWS) reanalizės duomenis, yra panaši - atitinkamai 1,35 (95% CI: 1.21-1.49) ir 1,30 (95% CI: 1.21-1.40).
Kelių epidemiologinių studijų duomenimis, vartojant sudėtinę estrogenų - progestagenų PHT, stebėta didesnė suminė krūties vėžio rizika negu vartojant tik estrogenus.
MWS duomenimis, įvairių rūšių sudėtinių estrogenų- progestagenų PHT preparatų vartojimas susijęs su didesne krūties vėžio rizika (SR = 2,00, 95% CI: 1.88-2.12) negu vien estrogenų (SR= 1,30, 95% CI: 1.21-1.40) arba tibolono (SR=1,45; 95% CI 1.25-1.68) vartojimas lyginant su duomenimis moterų, niekada nevartojusių PHT.
WHI duomenimis, po 5,6 metų sudėtinės estrogenų -progestagenų PHT vartojimo (CEE + MPA) visoms vartotojoms yra 1,24 (95% CI: 1.01-1.54) rizika lyginant su placebu.
Absoliuti rizika, paskaičiuota pagal MWS ir WHI studijų duomenis, pateikiama žemiau:
MWS duomenimis, pagal žinomą vidutinį krūties vėžio dažnį išsivysčiusiose šalyse nustatyta, kad:
PHT nevartojančioms 50-64 moterims krūties vėžys pasireikš 32 atvejais iš 1000.
Iš 1000 šiuo metu vartojančių ar neseniai vartojusių PHT moterų papildomų atvejų atitinkamu laikotarpiu bus
- Vartojančiosioms tik estrogenų PHT
0 - 3 (geriausiu skaičiavimu = 1,5) vartojančioms 5 metus,
3 - 7 (geriausiu skaičiavimu = 5) vartojančioms 10 metų.
- Vartojančioms sudėtinę estrogenų - progestagenų PHT,
5 - 7 (geriausiu skaičiavimu = 6) vartojančioms 5 metus,
18 - 20 (geriausiu skaičiavimu = 19) vartojančioms 10 metų.
WHI duomenimis, po 5,6 metų 50-79 metų moterų stebėjimo pasireikš papildomi 8 invazinio krūties vėžio atvejai dėl sudėtinės estrogenų- progestagenų PHT (KKE + MPA), skaičiuojant 10 000 moterų metų.
Remiantis tyrimo duomenimis:
1000 placebo grupės moterų per 5 metus bus diagnozuota apie 16 invazinio krūties vėžio atvejų.
1000 vartojusių sudėtinę estrogenų- progestagenų PHT (CEE +MPA) moterų papildomų atvejų skaičius bus toks:
0 - 9 (geriausiu skaičiavimu = 4) vartojančioms 5 metus.
PHT vartojančių moterų papildomų krūties vėžio atvejų skaičius labai panašus į
moterų, pradėjusių vartoti PHT, ir nepriklauso nuo to, kokio amžiaus (tarp 45-65 metų) jos pradėtos gydyti (žr. 4.4 skyrių).

Endometriumo vėžys

Tibolono vartojusioms pacientėms nustatyta endometriumo hiperplazijos ir endometriumo vėžio atvejų.
MWS duomenimis, endometriumo vėžio rizika moterims, vartojusioms Livial, buvo didesnė, nei niekada nevartojusioms PHT preparatų (SR apie 1,8 ; 95% CI 1.4-2.3). Rizika didėja tuo labiau, kuo ilgiau vartojama preparatų. GPRD duomenimis, endometriumo vėžio rizika moterims, vartojusioms Livial, buvo didesnė, nei cikliškai vartojusioms sudėtinių PHT preparatų (SR apie 1,5; 95% CI 1.0-2.3).

Insultas

LIFT tyrimo metu nustatytas insulto santykinės rizikos padidėjimas 2,3 karto (SR 2,3, p=0,02) lyginant su placebu moterims (kurių vidutinis amžius buvo 68 metai), kurios naudojo 1,25 mg tibolono. Absoliutus rizikos padidėjimas lygus 2,3 insulto atvejai 1000 per metus gydytų moterų. Žr. skyrių 4.4.

Kitas nepageidaujamas poveikis, susijęs su estrogenų- progestagenų terapija:
- Nuo estrogenų priklausomi navikai (gerybiniai ir piktybiniai), pvz., endometriumo karcinoma.
- Venų tromboembolija, t.y. kojų giliųjų venų ar dubens venų trombozė ir plaučių embolija,
dažniau stebimos PHT vartotojoms negu jos nevartojančioms moterims.
Smulkesnė informacija pateikta skyriuose 4.3 ir 4.4 .
Miokardo infarktas ir insultas.
Tulžies pūslės liga.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai: chloazma, daugiaformė eritema, mazginė eritema, kraujagyslinė purpura.
Tikėtina demencija (žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Gyvūnams ūminis apsinuodijimas tibolonu stebėtas labai retai. Apsinuodijimo simptomų nesitikima vienu metu išgėrus net keletą tablečių ar kapsulių. Ūmiai perdozavus, gali pasireikšti pykinimas, vėmimas, moterims - kraujavimas iš makšties. Specifinio priešnuodžio nėra. Jei būtina, skiriamas simptominis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – urogenitalinę sistemą veikiantys vaistai ir lytiniai hormonai, progestagenai, estrano derivatai. ATC kodas: GO3D C05
Išgertas tibolonas greitai metabolizuojamas į tris junginius, kurių poveikiai sudaro farmakodinaminį Livial veikimą. Du metabolitai (3-OH-tibolonas ir 3β-OH-tibolonas) veikia panašiai kaip estrogenai, o trečiasis metabolitas (∆ tibolono 4- izomeras) pasižymi progestageniniu ir androgeniniu veikimu.
Livial stabdo estrogenų gamybos mažėjimą moterims po menopauzės bei palengvina menopauzės simptomus.
Livial saugo nuo kaulų retėjimo po menopauzės ar ovarektomijos.

Studijos in vitro:
Studijų In vitro metu nustatyta, jog tibolonas selektyviai veikia audinius dėl vietinio metabolizmo ir vietinio poveikio fermentų sistemoms. Δ4 –izomero daugiausiai aptinkama endometriumo audinyje ir krūtyse. Tibolonas slopina sulfatazės fermentą, todėl šiuose audiniuose mažiau gaminama aktyviųjų estrogenų. Klinikinė šių studijų reikšmė nežinoma (žr. 4.8 skyrių).

Klinikinio Livial tyrimo informacija:
Estrogenų trūkumo sukeltų simptomų slopinimas
Menopauzės simtomai paprastai sušvelnėja per pirmąsias kelias gydymo savaites.
Poveikis endometriumui ir kraujavimui
Pranešta apie tibolonu gydytoms pacientėms pasireiškusią endometriumo hiperplaziją ir endometriumo vėžį.
Amenorėja 10-12-ąjį mėnesiais stebėta 88,4% moterų, gydytų Livial 2,5 mg tabletėmis.
Kraujavimas ir (arba) tepliojimas, registruojant kasdieną, per pirmuosius tris gydymo mėnesius pasireiškė 32,6% moterų, o 10-12-uoju gydymo mėnesiais – 11,6% moterų.
Osteoporozės profilaktika
Estrogenų trūkumas menopauzės laikotarpiu yra susijęs su padidėjusia kaulų apykaita bei kaulų masės mažėjimu. Apsauga, atrodo, veiksminga tol, kol gydoma.
Nutraukus PHT, kaulų masės netenkama taip pat greitai kaip ir negydytoms moterims. Po dviejų gydymo Livial (2,5 mg) metų stuburo juosmeninės dalies kaulo mineralinis tankis (KMT) buvo 2,6 ±3,8%. Nepakitęs ar padidėjęs stuburo juosmeninės dalies kaulo mineralinis tankis stebėtas 76% gydomų moterų. Antrosios studijos metu šie rezultatai buvo patvirtinti. Livial (2,5 mg) taip pat veikė šlaunikaulio KMT. Vienos studijos duomenimis, po 2 metų šlaunikaulio kaklelio KMT padidėjo 0,7 ±3,9%, o viso šlaunikaulio – 1,7 ± 3,0%. Šlaunikaulio mineralinis tankis nepakito ar padidėjo 72,5% gydomų moterų. Antrosios studijos metu nustatyta, jog po 2 metų šlaunikaulio kaklelio KMT padidėjo 1,3 ±5,1% bei viso šlaunikaulio – 2,9 ±3,4%. Šlaunikaulio mineralinis tankis nepakito ar padidėjo 84,7% gydomų moterų.
Poveikis krūtims
Klinikinių studijų metu Livial vartojusių moterų krūties audinio tankumas, fiksuojamas mamografijos metu, lyginant su placebu, nepadidėjo.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas tibolonas greitai ir ekstensyviai absorbuojamas.
Dėl greito metabolizmo tibolono koncentracija plazmoje yra labai maža.
Tibolono Δ4-izomero koncentracija plazmoje taip pat yra labai maža, todėl kai kurie
farmakokinetiniai dydžiai gali būti nefiksuojami. 3-OH ir 3β-OH metabolitų piko koncentracijos plazmoje yra didesnės, tačiau akumuliacijos nebūna.

2 lentelė. Farmakokinetiniai Livial (2,5 mg) dydžiai

Tibolono
3- OH metabolitas
3β-OH metabolitas
Δ4-izomeras

SD
MD
SD
MD
SD
MD
SD
MD
Cmax (ng/ml)
1,37
1,72
14,23
14,15
3,43
3,75
0,47
0,43
Cvidutinis
-
-
-
1,88
-
-
-
-
Tmax (val)
1,08
1,19
1,21
1,15
1,37
1,35
1,64
1,65
T1/2 (val)
-
-
5,78
7,71
5,87
-
-
-
Cmin (ng/ml.val)
-
-
-
0,23
-
-
-
-
AUC0-24 (ng/ml.val)
-
-
53,23
44,73
16,23
9,20
-
-
SD = vienkartinė dozė; MD = kartotinė dozė

Tibolonas išsiskiria konjuguotų metabolitų (daugiausiai sulfatų) pavidalu. Daugiausiai preparato išskiria su išmatomis, nedaug - su šlapimu.
Maistas didesnio poveikio tibolono absorbcijai neturi.
Nustatyta, jog tibolono ir jo metabolitų farmakokinetiniai dydžiai nuo inkstų funkcijos nepriklauso.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Studijų su gyvūnais metu tibolonas dėl savo hormoninių savybių nepalankiai veikė vaisingumą, taip pat veikė embriotoksiškai. Tibolonas teratogeniškai veikė žiurkes ir peles. Teratogeninis poveikis triušiams pasireiškė nuo beveik abortinių dozių (žr. 4.6 skyrių).
In vivo tibolonas nėra genotoksiškas. Kai kurių štamų žiurkėms ir pelėms stebėtas karcinogeninis poveikis (atitinkamai kepenų ir šlapimo pūslės navikai), tačiau klinikinė šio poveikio reikšmė neaiški.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Bulvių krakmolas;
Magnio stearatas;
Askorbilo palmitatas;
Laktozė.

6.2 Nesuderinamumas

Nėra.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti išorinėje gamintojo pakuotėje ne aukštesnė4je kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Livial 2,5 mg tabletės supakuotos į permatomus polivinilo chlorido lizdinius lakštus, kurie šonuose, kontakto su tabletėmis vietoje, yra karščiu užklijuoti spalvota aliuminio folija. Galimos pakuotės: kartoninės dėžutės su 1 arba 3 lizdiniais lakštais. Kiekviename lizdiniame lakšte yra 28 baltosios tabletės, kurių kiekvienoje yra 2,5 mg tibolono.

6.6 Vartojimo instrukcija

Nėra