Trifas

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Trifas Cor 5 mtabletės
Trifas 10 tabletės
Veiklioji medžiaga: torasemidas.
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Veikliosios medžiagos ir jų kiekis:
Trifas Cor
Vienoje tabletėje yra 5 mg torasemido.
Trifas 10
Vienoje tabletėje yra 10 mg torasemido.
Tabletėse torasemidas yra stabilios modifikuotos 1-osios formos.
Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. VAISTO FORMA
Tabletės
Jos yra baltos, apvalios, su vagele vienoje pusėje.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos

Trifas Cor

· Pirminės hipertenzijos gydymas.
· Su staziniu širdies funkcijos nepakankamumu susijusi edema.
· Plaučių edema.
· Su kepenų ar inkstų funkcijos nepakankamumu susijusi edema.

Trifas 10

· Su staziniu širdies funkcijos nepakankamumu susijusi edema.
· Plaučių edema.
· Su kepenų ar inkstų funkcijos nepakankamumu susijusi edema.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusieji

Pirminė hipertenzija
Patariama skirti gerti po 2,5 mg torasemido vieną kartą per parą. Prireikus dozę galima padidinti iki 5 mg per parą, kurią reikia išgerti vieną kartą. Tyrimai rodo, kad didesnė nei 5 mg per parą dozė nesukelia tolesnio kraujospūdžio mažėjimo. Didžiausias vaisto poveikis pasiekiamas apytikriai po 12 savaičių nuolatinio jo vartojimo.

Pabrinkimai
Paprastai geriama 5 mg torasemido vieną kartą per parą. Prireikus dozę galima iš lėto didinti iki 20 mg per parą, kurią reikia išgerti vieną kartą. Pavieniais atvejais gali būti skiriama iki 40 mg torasemido per parą.

Senyvo amžiaus pacientai
Specialaus dozės koregavimo šios grupės pacientams nereikia.

Vaikai
Apie vaisto skyrimą vaikams patyrimo nesukaupta.

4.3 Kontraindikacijos

Gydyti torasemidu draudžiama, jeigu yra:
inkstų nepakankamumas su anurija;
hepatinė prekoma ar koma;
sumažėjęs kraujospūdis;
nėštumas ir žindymo laikotarpis;
padidėjęs jautrumas torasemidui ir sulfanilkarbamido dariniams;
širdies ritmo sutrikimai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš pradedant gydyti šiuo vaistu, reikia koreguoti hipokalemiją, hiponatremija, hipovolemiją ir šlapinimosi sutrikimus (skausmingą šlapinimąsi).
Ilgai gydant torasemidu, reikia reguliariai tirti elektrolitų, gliukozės, šlapimo rūgšties, kreatinino ir lipidų kiekį kraujo serume.
Ypač atidžiai reikia kontroliuoti pacientų, kuriems padidėjęs šlapimo rūgšties kiekis kraujyje ir sergančiųjų podagra, būklę. Sergantiesiems latentiniu arba kliniškai pasireiškiančiu cukriniu diabetu, patariama atidžiai stebėti angliavandenių apykaitą.
Kaip ir kitų vaistų, kurie sukelia kraujospūdžio kitimus atvejais, reikia įspėti torasemidą vartojančius pacientus, kad tais atvejais, kai jie jaučia svaigulį ar panašius pojūčius, negalima vairuoti ir valdyti mechanizmų.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Torasemidas stiprina kitų kraujospūdį mažinančių vaistų, ypač AKF inhibitorių, poveikį. Jeigu AKF inhibitorių vartojama kartu su torasemidu arba iš karto po gydymo juo, gali stipriai sumažėti kraujospūdis.

Torasemido sukelta hipokalemija didina ir sustiprina kartu vartojamų širdį veikiančių glikozidų toksinį poveikį.
Torasemidas gali sumažinti diabeto gydymui vartojamų vaistų poveikį.
Probenecidas ir nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai gali slopinti torasemido diurezinį ir kraujospūdį mažinantį poveikį.
Tais atvejais, kai vartojamos didelės salicilatų dozės, torasemidas gali padidinti jų toksinį poveikį centrinei nervų sistemai.
Didelės torasemido dozės gali sustiprinti aminoglikozidų ir citostatinių platinos preparatų toksinį poveikį klausos organams ir inkstams.
Torasemidas taip pat gali sustiprinti teofilino, kurarės tipo miorelaksantų, veikimą.
Torasemido sukeltą hipokalemiją gali sustiprinti vidurius paleidžiantys vaistai, mineralkortikoidai ir gliukokortikoidai.
Vartojant torasemidą kartu su ličio preparatais, gali padidėti ličio koncentracija kraujo serume ir sustiprėti jo poveikis bei šalutiniai reiškiniai.
Katecholaminų sutraukiantį poveikį kraujagyslėms torasemidas gali susilpninti.
Cholestiraminas gali slopinti torasemido rezorbciją iš žarnyno bei jo pageidautiną poveikį.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Torasemido nėščiosioms skiriama tiktai tuomet, kai iš tikrųjų būtina ir apsvarsčius gydymo šiuo vaistu privalumus bei galimą riziką.
Klinikinio patyrimo apie šio vaisto vartojimą nėštumo metu nepakanka.
Vartojant torasemidą, kūdikį žindyti draudžiama, nes nežinoma, ar vaisto patenka į motinos pieną.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Netgi tinkamai vartojamas torasemidas gali turėti įtakos paciento psichomotorinės reakcijos greičiui, dėl to gali sutrikti gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus arba sunku bus atlikti darbą nesant apsaugos.
Šis poveikis ryškesnis gydymo pradžioje, didinant dozę arba keičiant vaistą, derinant jį su kitu vaistu, taip pat vartojant kartu su alkoholiu.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Širdies ir kraujagyslių sistemos, vandens ir elektrolitų apykaitos sutrikimai
Vandens ir elektrolitų apykaitos pusiausvyros sutrikimai - hipovolemija, hipokalemija ir (arba) hiponatremija, - priklauso nuo vaisto dozės ir gydymo trukmės. Retai pasitaiko metabolinė alkalozė.
Kartais, ypač gydymo pradžioje, gali skaudėti ar svaigti galva, atsirasti nuovargis, silpnumas, raumenų trūkčiojimai.
Tais atvejais, kai išsiskiria daug šlapimo, netenkama daug skysčių ir elektrolitų, mažėja arterinis kraujospūdis, pablogėja orientacija, kartais gali prasidėti trombozė, širdies ir smegenų išemija, todėl gali sutrikti širdies ritmas, ištikti krūtinės anginos priepuolis, ūminis miokardo infarktas, sinkopė.

Virškinimo trakto sutrikimai
Retkarčiais sutrinka skrandžio ir žarnyno veikla (pvz., netenkama apetito, skauda skrandį, pykina, esti viduriavimas, užkietėja viduriai). Pavieniais atvejais pasitaiko pankreatitas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Pacientams, kuriems sutrikęs šlapinimasis (pvz., dėl prostatos hiperplazijos), padidėjus šlapimo susidarymui, jis gali susikaupti ir šlapimo pūslės srityje sukelti tempimą.
Retai gali padidėti kreatinino ir šlapalo koncentracija kraujo plazmoje.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Kartais kraujyje gali padidėti šlapimo rūgšties ir gliukozės, taip pat lipidų (trigliceridų, cholesterolio) koncentracija.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Retkarčiais gali padidėti kai kurių kepenų fermentų (gama-GT) kiekis.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Kartais gali sumažėti trombocitų, eritrocitų ir/arba leukocitų kiekis.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai, padidėjusio jautrumo reakcijos
Retai gali pasireikšti alerginių reakcijų (pvz., niežulys, bėrimas, padidėjęs jautrumas šviesai). Kartais, švirkščiant vaisto į veną, gali atsirasti ūminių ir gyvybei pavojingų padidėjusio jautrumo reakcijų (anafilaksinis šokas), kurio gydymui reikia imtis skubių priemonių (žr. sk. 4.9). Pavieniais atvejais gali būti sunkių alerginių reakcijų.

Bendri sutrikimai, kitas poveikis
Retai gali džiūti burna, atsirasti parestezijų, labai retai - sutrikti rega. Gali pasitaikyti pavienių atvejų, kai atsiranda skambėjimas ausyse, sutrinka klausa.

Ypatingi įspėjimai
Gydant torasemidu, reikia reguliariai tirti natrio, kalio, kreatinino, šlapalo ir cukraus koncentraciją kraujo serume, taip pat forminių elementų kiekį kraujyje. Esant padidėjusiam lipidų kiekiui kraujyje, reikia reguliariai tirti cholesterolio ir trigliceridų koncentraciją (apie laboratorinius tyrimus žr. sk. 4.4).

4.9 Perdozavimas

Intoksikacijos simptomai
Apsinuodijimo požymiai nežinomi. Perdozavus gali stipriai padidėti diurezė, kai netenkama daug skysčių ir elektrolitų, kartais atsiranda mieguistumas, sutrinka sąmonė, sumažėja kraujospūdis, esti kraujotakos nepakankamumas (kolapsas) arba virškinimo sutrikimai.

Gydymas
Specifinis priešnuodis nežinomas. Dažniausiai apsinuodijimo požymiai išnyksta sumažinus dozę arba nutraukus gydymą, taip pat koregavus trūkstamą skysčių ir elektrolitų kiekį (jų poreikį būtina kontroliuoti!).

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimų gydymas
1. Hipokalemija
Jeigu hipokalemiją lydi alkalozė, patartina duoti kalio chlorido tirpalo, pvz., 7,4% (vienmoliarinės koncentracijos) kalio chlorido tirpalo.
Jei hipokalemiją lydi acidozė, patartina duoti 10,01% (vienmoliarinės koncentracijos) kalio hidrokarbonato tirpalo. Šiuos tirpalus reikia vartoti kartu su skysčiais, vartojamais infuzijai.
Geriamieji vaistai
Esant alkalozei, tinka gerti granules, kurių sudėtyje yra kalio chlorido, esant acidozei - putojančias tabletes, kurių sudėtyje yra hidrokarbonato/citrato. (Dėmesio! Kai pacientui diagnozuotas lėtinis inkstų nepakankamumas, kalio preparatai gali sukelti hiperkaliemiją!)

Hiponatremija
Patariama vartoti natrio chlorido, pvz., 5,8% (vienmoliarinės koncentracijos) tirpalą. Esant acidozei, reikia papildomai skirti natrio hidrokarbonato, pvz., 8,4% (vienmoliarinės koncentracijos) tirpalo. Šiuos tirpalus reikia vartoti kartu su skysčiais, vartojamais infuzijai.

Anafilaksinio šoko gydymas
Rekomenduojamos tokios bendrosios gydymo priemonės.
Pasireiškus pirmiesiems šoko požymiams (stipriam prakaitavimui, pykinimui, cianozei), reikia punktuoti veną.
Panaudoti kitas standartines šoko gydymo priemones:
paguldyti ligonį horizontaliai, atlošti galvą,
išvalyti kvėpavimo takus.

Neatidėliotinas gydymas vaistais
Nedelsiant švirkščiama į veną epinefrino (adrenalino). 1 ml epinefrino tirpalo (1:1000 koncentracijos) skiedžiama iki 10 ml tirpikliu; šio tirpalo 1 ml (tai atitinka 0,1 mg epinefrino) lėtai švirkščiamas į veną skaičiuojant pulsą ir matuojant kraujospūdį (Dėmesio! Gali sutrikti širdies ritmas!). Epinefrino injekciją galima pakartoti.

Tolimesnis gydymas
Reikia papildyti kraujo tūrį į veną švirkščiant kraujo plazmos pakaitalų, žmogaus serumo albumino, tirpalų, kurių sudėtyje yra visų elektrolitų.

Dar vėliau
Į veną švirkščiama gliukokortikoidų, pvz., 250-1000 mg prednizolono (arba atitinkamas kiekis kitokio analogo). Gliukokortikoidų injekciją galima kartoti.
Adrenalino ir gliukokortikoidų dozės vaikams nustatomos atsižvelgiant į jų amžių ir kūno svorį.
Prireikus gali būti skiriama ir kitų gydymo priemonių, pvz., dirbtinis kvėpavimas, deguonies terapija, antihistamininiai vaistai.
Pacientus reikia stebėti intensyviosios terapijos palatoje, nuolat sekti jų gyvybines funkcijas. Tolesnis gydymas priklauso nuo paciento būklės.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: kilpiniai diuretikai, stipriai veikiantys diuretikai, sulfonamidai, paprastieji
ATC kodas: C03C A04

Torasemidui būdingas saliuretinis veikimas, pagrįstas natrio rezorbcijos ir chloridų reabsorbcijos slopinimu kylančioje Henlės kilpos dalyje.
Žmogaus organizme sušvirkšto torasemido stipriausias diurezinis poveikis pasireiškia jau pirmąją valandą, išgerto - po 2-3 val. ir trunka iki 12 val. Sveikiems žmonėms diurezės didėjimas (poveikio stiprumas - “aktyvumas iki lubų”) tiesiog proporcingai dozei, buvo nustatytas vartojant 5-100 mg dozes. Diurezė didėja ir tais atvejais, kai kiti diuretikai (pvz., distalinio poveikio tiazidai) yra nepakankamai aktyvūs, pvz., kai ligoniui yra inkstų funkcijos nepakankamumas.
Dėl šių savybių torasemidas pašalina pabrinkimus. Kai yra širdies nepakankamumas, torasemido teigiamas poveikis yra ne tik simptominis, bet dėl sumažėjusio prieškrūvio ir pokrūvio jis pagerina miokardo funkciją.
Geriant torasemido tabletes, antihipertenzinis poveikis stiprėja gana lėtai ir pasireiškia pirmąją gydymo savaitę, stipriausias gydymo efektas pastebimas ne vėliau kaip po 12 savaičių. Torasemidas mažina periferinį kraujagyslių pasipriešinimą, dėl to mažėja kraujospūdis.
Šis poveikis yra susijęs su sutrikusios elektrolitų pusiausvyros normalizavimu. Vartojant torasemidą, hipertenzija sergančių pacientų arterijų lygiuosiuose raumenyse sumažėja laisvų kalcio jonų aktyvumas. Dėl šio poveikio sumažėja padidėjęs kraujagyslių lygiųjų raumenų kontraktiliškumas ir jų reakcija į endogenines kraujospūdį didinančias medžiagas, pvz., katecholaminus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija ir pasiskirstymas
Išgertas torasemidas greitai ir beveik visiškai rezorbuojasi iš žarnyno. Jo didžiausia koncentracija serume susidaro po 1-2 val. Daugiau kaip 99% torasemido susijungia su kraujo plazmos baltymais. Jo metabolitai M1, M3 ir M5 susijungia su kraujo plazmos baltymais atitinkamai 86%, 95% ir 97%. Menamas pasiskirstymo tūris (Vz) yra 16 l.

Metabolizmas
Žmogaus organizme torasemidas metabolizuojamas į 3 metabolitus: M1, M3, ir M5. Neįrodyta, kad yra kitų metabolitų. Metabolitai M1 ir M5 susidaro iš lėto oksiduojant fenilo žiede esančią metilo grupę į karboksirūgštį, metabolitas M3 susidaro hidroksilinant aromatinį žiedą.
Metabolitų M2 ir M4, kurių buvo nustatyta gyvūnų organizme, žmogaus organizme neaptikta.
Torasemidas ir jo metabolitai yra apibūdinami dozės linijinės priklausomybės kinetika, tai yra didinant dozę, didžiausia koncentracija kraujo serume ir plotas po kreive proporcingai didėja.

Eliminacija
Sveikiems žmonėms torasemido ir jo metabolitų pusinės eliminacijos periodas (t½) yra 3-4 val. Bendrasis torasemido klirensas yra 40 ml/min., inkstų klirensas - 10 ml/min.
Sveikiems žmonėms maždaug 80% torasemido ir jo metabolitų išsiskiria su šlapimu; jie pasiskirsto taip: torasemido - apie 24%, metabolito M1 - apie 12%, metabolito M3 - apie 3%, metabolito M5 - apie 41%. Pagrindinis metabolitas M5 diureziškai neveikia. Metabolitų M1 ir M3 aktyvumas sudaro apie 10% viso farmakodinaminio efekto.
Kai yra inkstų nepakankamumas, torasemido bendrasis klirensas ir pusinės eliminacijos periodas nesikeičia, metabolitų M3 ir M5 pusinės eliminacijos periodas pailgėja. Farmakodinaminis poveikis nesikeičia, veikimo trukmė nuo inkstų nepakankamumo laipsnio nepriklauso. Hemodializės ar hemofiltracijos metu torasemido ir jo metabolitų beveik nepasišalina.
Kai yra inkstų ar širdies funkcijos nepakankamumas, torasemido ir metabolito M5 pusinės eliminacijos periodas šiek tiek pailgėja, vaisto ir jo metabolito išsiskiria panašiai kaip sveikiems asmenims.
Taigi torasemidas ir jo metabolitai organizme nesikumuliuoja.

Biologinis įsisavinimas
Biologinis įsisavinimas yra apie 80-90%. Iš esmės visas vaistas rezorbuojasi, presisteminės eliminacijos kepenyse metu inaktyvinama apie 10-20% vaisto dozės. Dviejų tyrimų metu nedviprasmiškai nustatyta, kad maistas šiek tiek lėtina torasemido rezorbciją (sumažėja didžiausia koncentracija Cmax ir pailgėja laikas tmax, per kurį susidaro ši koncentracija), bet bendroji torasemido rezorbcija nuo maisto nepriklauso.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis toksiškumas
Torasemido ūminio toksiškumo tyrimais nustatytas mažas toksiškumas (LD50 žiurkėms, pelėms yra: duodant per os - daugiau kaip 5000 mg/kg kūno svorio, švirkščiant į veną - daugiau kaip 250 mg/kg kūno svorio).

Lėtinis toksiškumas
Lėtinio toksiškumo tyrimų metu torasemido buvo skiriama šunims per os 26, 52 ir 78 savaites. Nuo didesnės kaip 1,8 mg/kg kūno svorio per parą dozės buvo nustatyta nuo dozės priklausančių morfologinių inkstų pokyčių (kanalėlių išsiplėtimas, intersticinis nefritas, intersticinė fibrozė) ir padidėjęs serume šlapalo ir kreatinino kiekis.
Tokie pat, tik intensyvesni, inkstų morfologiniai pokyčiai ir vidutiniškai padidėjęs kreatinino ir šlapalo koncentracijos lygis (lyginant su kontrolinės grupės gyvūnais) buvo nustatyti žiurkių patelėms nuo didesnės kaip 6 mg/kg kūno svorio paros dozės, patinams - nuo didesnės kaip 10 mg/ kg kūno svorio paros dozės.
Dažniausiai, nutraukus gydymą torasemidu, minėti šunų ir žiurkių organizmo pokyčiai išnyksta. Gyvūnams juos sukelia intensyvi diurezė ir nekompensuoti vandens ir elektrolitų pusiausvyros pokyčiai.

Kancerogeninis poveikis
Torasemido tyrimais, atliktais su žiurkių patinais ir pelėmis, kancerogeninio poveikio požymių nenustatyta. Kai per os 139 savaites buvo skiriama torasemido didesnės negu 6 mg/kg kūno svorio paros dozės, žiurkių patelėms atsirado nuo dozės priklausančių inkstų navikų (tubulopapilinių adenomų ir karcinomų). Šie pokyčiai siejami su torasemido stipresniu diureziniu poveikiu patelėms.
Inkstų navikų atsiradimo rizika žmonėms maža, nes jų diurezei sustiprinti vartojamos dozės gerokai mažesnės negu eksperimentuojant su žiurkių patelėmis, kuomet tyrimų tikslas buvo medžiagos kancerogeninio poveikio nustatymas.

Mutageninis poveikis
Torasemido tyrimais, atliktais in vivo ir in vitro, nebuvo nustatyta kokių nors mutageninio poveikio požymių.

Toksinis poveikis dauginimosi funkcijoms
Bandymais su triušiais ir žiurkėmis kokių nors teratogeninio veikimo požymių nenustatyta. Nustatytas embriotoksinis poveikis šiems gyvūnams gali būti paaiškintas maža dozių įvairove (2-5 mg/kg kūno svorio per parą).
Toksinio poveikio iki gimimo ar po jo gyvūnų jaunikliams, toksinio poveikio dauginimosi funkcijoms nenustatyta.
Torasemido vartojimo nėščiosioms ir žindyvėms patirtis yra labai nedidelė. Negalima atmesti fakto, kad veikliosios medžiagos gali patekti į motinos pieną.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Trifas Cor ir Trifas 10:
laktozės monohidratas, kukurūzų krakmolas, koloidinis bevandenis silicio dioksidas, magnio stearatas.

6.2 Nesuderinamumas

Nėra.

6.3 Tinkamumo laikas

Trifas Cor ir Trifas 10 tabletes tinka vartoti 5 metus.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Ypatingų laikymo sąlygų nenustatyta.

Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje!

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Trifas Cor ir Trifas 10:
lizdinė pakuotė, pagaminta iš skaidrios standžios polivinilchlorido plėvelės, dengtos aliuminio folija.
Antrinė pakuotė - kartoninė dėžutė su informaciniu lapeliu pacientui.
Gamintojo pakuotė, kurioje yra 20, 30, 50 arba 100 tablečių.
Ligoninės pakuotė – 400 tablečių (4 po 100 tablečių).

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu bei jo likuč6.7 ių naikinimo instrukcija

Žr. sk. 4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas