Cisordinol-Acutard

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Cisordinol – Acutard 50 mg/ml injekcinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml yra 50 mg zuklopentiksolio acetato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Skaidrus, blyškiai gelsvas aliejus, praktiškai be nuosėdų.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pradiniam ūminių psichozių, tarp jų ir manijų, taip pat paūmėjusių lėtinių psichozių gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozę reikia parinkti individualiai, atsižvelgiant į paciento būklę.

Paprastai į raumenis švirkščiama 50–150 mg (1‑3 ml) dozė. Prireikus, galima švirkšti kartotinai, geriausiai kas 2‑3 dienos. Kai kuriems pacientams, praėjus 24‑48 valandoms po pirmosios injekcijos, galima skirti papildomą injekciją.

Zuklopentiksolio acetatas nėra skirtas ilgalaikiam gydymui, jį galima vartoti ne ilgiau kaip dvi savaites. Didžiausia bendroji dozė neturi būti didesnė kaip 400 mg ir neviršyti keturių injekcijų.

Palaikomasis gydymas toliau tęsiamas geriamuoju zuklopentiksoliu ar švirkščiamu į raumenis zuklopentiksolio dekanoatu taip:

1. Perėjimas prie geriamojo zuklopentiksolio
Praėjus 2‑3 dienoms po paskutiniosios 100 mg zuklopentiksolio acetato injekcijos, reikia pradėti gerti 40 mg dozę per dieną; ją galima išgerti per kelis kartus. Prireikus, dozę galima toliau didinti po 10‑20 mg kas 2‑3 dienas iki 75 mg ar daugiau per dieną.

2. Perėjimas prie zuklopentiksolio dekanoato
Kartu su paskutiniąja zuklopentiksolio acetato injekcija (100 mg) reikia įšvirkšti 200‑400 mg (1‑2 ml) zuklopentiksolio dekanoato 200 mg/ml; injekcija į raumenis kartojama kas dvi savaites. Kartkartėmis gali prireikti didesnių dozių ar trumpesnių pertraukų tarp injekcijų.

Zuklopentiksolio acetatą ir zuklopentiksolio dekanoatą galima maišyti viename švirkšte ir švirkšti kartu (ko-injekcija).

Tolesnės zuklopentiksolio dekanoato dozės ir pertraukos tarp injekcijų parenkami atsižvelgiant į paciento būklę.

Vyresnio amžiaus ligoniai
Vyresnio amžiaus ligoniams dozę gali tekti mažinti. Didžiausia injekcinė dozė – 100 mg.

Vaikai
Cisordinol‑Acutard nerekomenduojama skirti vaikams, nes nėra pakankamos klinikinės patirties.

Inkstų funkcijos nepakankamumas
Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos nepakankamumas, skiriama įprastinė Cisordinol‑Acutard dozė.

Kepenų funkcijos nepakankamumas
Pacientams, kuriems susilpnėjusi kepenų funkcija, turi gauti pusę rekomenduojamos dozės ir, jei įmanoma, tirti vaisto koncentraciją serume.

Vartojimo metodas
Cisordinol‑Acutard švirkščiamas į viršutinį išorinį sėdmens raumenų kvadratą. Vietiškai vaistas gerai toleruojamas. Didesnę kaip 2 ml injekcija reikia švirkšti į dvi skirtingas vietas. Vietiškai vaistas toleruojamas gerai.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai (žr. 6.1 skyrių).

Kraujotakos nepakankamumas, bet kokios kilmės sąmonės pritemimas ( pvz., apsinuodijimas alkoholiu, barbitūratais ar opijaus preparatais), koma, kraujo diskrazija, feochromocitoma.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Visi neuroleptikai gali sukelti piktybinį neurolepsinį sindromą (jis reiškiasi hipertermija, rigidiškumu, sąmonės kitimu, vegetacinės nervų sistemos nepastovumu). Pavojus būna didesnis, esant didesnei vaisto dozei. Šis sindromas gali baigtis mirtimi, ypač jei pacientas serga organine smegenų liga, yra protiškai atsilikęs, piktnaudžiauja opiatais ir alkoholiu.

Gydymas: reikia liautis vartoti neuroleptikus. Gydoma simptomiškai, taikomos bendrosios palaikomosios priemonės. Galima vartoti dantroleno ir bromokriptino.

Vartojant geriamuosius neuroleptikus, simptomai gali išlikti ilgiau nei savaitę, nustojus juos vartoti ir kiek ilgiau – baigus vartoti vaisto depo formas.

Kaip ir kitus neuroleptikus, zuklopentiksolio acetatą būtina atsargiai skirti pacientams, kuriems yra organinis smegenų sindromas, traukulinių sutrikimų, progresuojanti kepenų liga.

Kaip ir kiti psichotropiniai vaistai, zuklopentiksolio acetatas gali pakeisti insulino ir gliukozės atsaką, dėl to gali tekti koreguoti sergančiųjų diabetu, antidiabetinį gydymą.

Klinikinių, atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo demencija sergantys ligoniai, vartojantys kai kurių atipinių vaistinių preparatų nuo psichozės, duomenimis, maždaug 3 kartus padidėjo nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reiškinių rizika. Tokio rizikos padidėjimo mechanizmas nežinomas. Negalima paneigti, kad rizika padidėja ir vartojant kitokių vaistinių preparatų nuo psichozės ar kitomis psichinėmis ligomis sergantiems pacientams. Ligoniams, kuriems yra insulto rizikos veiksnių, zuklopentiksolio acetato reikia vartoti atsargiai.

Kaip ir kiti vaistiniai preparatai, priklausantys antipsichozinių preparatų terapinei klasei, zuklopentiksolio acetatas gali sukelti QT intervalo pailgėjimą. pastovus QT intervalo pailgėjimas padidina atsparių gydymui aritmijų atsiradimo pavojų. Todėl, į aritmiją linkusiems ligoniams (kuriems yra hipokalemija, hipomagnezemija ar paveldėtas polinkis) ir pacientams, kuriems buvo kardiovaskulinių sutrikimų, pvz., QT intervalo pailgėjimas, ryški bradikardija (< 50 kartų per minutę), nesenai įvykęs ūminis miokardo infarktas, nekompensuotas širdies nepakankamumas arba širdies aritmija, zuklopentiksolio acetato reikia vartoti atsargiai. Reikia vengti vartoti kartu su kitais antipsichoziniais preparatais (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai, kuriuos vartoti kartu reikia atsargiai
Zuklopentiksolio acetatas gali sustiprinti slopinamąjį alkoholio, barbitūratų ir kitų CNS slopinančių vaistinių preparatų poveikį.

Neuroleptikai gali stiprinti ar silpninti antihipertenzinių vaistinių preparatų poveikį; antihipertenzinis guanetidino ir panašių vaistinių preparatų poveikis silpnėja.

Neuroleptikų vartojant kartu su ličiu, didėja neurotoksinio poveikio rizika.

Tricikliai antidepresantai ir neuroleptikai slopina vienas kito metabolizmą.

Zuklopentiksolio acetatas gali silpninti levodopos ir adrenerginių vaistų poveikį.

Kartu vartojamas metoklopramidas ir piperazinas didina ekstrapiramidinių sutrikimų atsiradimo riziką.

Zuklopentikslis dalinai metabolizuojamas fermento CYP2D6, todėl kartu vartojant kitokių medikamentų, slopinančių šio fermento veiklą, gali pailgėti zuklopentiksolio klirensas.

Su vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimu susijęs QT intervalo pailgėjimas gali pasunkėti, jeigu kartu vartojama kitokių vaistinių preparatų, kurie reikšmingai pailgina QT intervalą. Reikia vengti kartu vartoti tokius vaistinius preparatus. Susijusios vaistinių preparatų grupės yra šios:
IA ir III klasės antiaritminiai preparatai (pvz., chinidinas, amiodaronas, sotalolis, dofetilidas);
kai kurie vaistiniai preparatai nuo psichozės (pvz., tioridazinas);
kai kurie makrolidai (pvz., eritromicinas);
kai kurie antihistamininiai preparatai (pvz., terfenadinas, astemizolas);
kai kurie chinolonų grupės antibiotikai (pvz. gatifloksacinas, moksifloksacinas).

Anksčiau išvardytų vaistinių preparatų sąrašas yra neišsamus, reikia vengti kartu vartoti ir kai kurių kitų vaistinių preparatų, kurie gali reikšmingai pailginti QT intervalą (pvz., cisaprido, ličio).

Vaistinių preparatų, kurie gali sutrikdyti elektrolitų pusiausvyrą, pavyzdžiui, tiazidų grupės diuretikų (hipokalemija) ir vaistinių preparatų, kurie didina zuklopentiksolio koncentraciją plazmoje, vartoti kartu reikia atsargiai, nes gali padidėti QT intervalo pailgėjimo ir piktybinių aritmijų rizika (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
Zuklopentiksolio acetato skirti nėštumo metu negalima, išskyrus atvejus, kai laukiama nauda motinai persveria galimą riziką vaisiui.

Nėštumo pabaigoje ir per gimdymą neuroleptikais gydytų motinų naujagimiams galimi apsinuodijimo požymiai: letargija, drebulys, per didelis jaudrumas, jų būklė įvertinama mažu balu pagal Apgar skalę.

Poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų su gyvūnais duomenimis, žalingo poveikio vaisiui ar dauginimosi funkcijai nenustatyta.

Žindymo laikotarpis
Motinos piene aptinkama tik maža chlorprotikseno koncentracija, taigi, vartojant gydomąją dozę, poveikio kūdikiui tikimybė maža. Kūdikio gaunama dozė yra mažesnė negu 1% motinos vartojamos dozės kūno svorio vienetui (mg/kg). Jei gydymas zuklopentiksolio acetatu yra kliniškai svarbus, galima ir toliau žindyti kūdikį, bet jį, ypač pirmąsias 4 savaites po gimimo, būtina stebėti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Cisordinol‑Acutard yra slopinamasis vaistinis preparatas. Ligoniai, kuriems skiriama psichotropinių vaistinių preparatų, gali patirti tam tikrų dėmesio ir dėmesio sukaupimo sutrikimų. Todėl juos privalu įspėti apie pakitusį gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dauguma nepageidaujamų reiškinių priklauso nuo dozės.

Gali atsirasti judėjimo sutrikimų.

Daugeliu atvejų šį nepageidaujamą poveikį galima pakankamai gerai kontroliuoti skiriant vaistinių preparatų nuo Parkinsono ligos. Nuolat profilaktiškai vartoti vaistinių preparatų nuo Parkinsono ligos nerekomenduojama.

Klinikinių tyrimų duomenys
Nepageidaujami reiškiniai išvardyti pagal organų sistemų klases, naudojant MedDRA pageidautinus terminus ir dažnio apibūdinimą:
labai dažni (≥ 1/10),
dažni (≥ 1/100, < 1/10),
nedažni (≥ 1/1000, < 1/100),
reti (≥ 1/10 000, < 1/1000),
labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Klinikinių tyrimų metu (N=812 ligonių) buvo nustatytas toks nepageidaujamų reiškinių dažnis:

Širdies sutrikimai
Dažni
Tachikardija
Nervų sistemos sutrikimai
Labai dažni
Tonuso padidėjimas, drebulys, hipokinezija, distonija, hiperkinezija, svaigulys
Dažni
Pablogėjusi dėmesio koncentracija, parestezijos, amnezija
Nedažni
Galvos skausmas, traukuliai, vėlyvoji diskinezija
Akių sutrikimai
Labai dažni
Sutrikusi akomodacija
Ausų ir labirintų sutrikimai
Nedažni
Galvos svaigimas
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Nedažni
Nosies užsikimšimas, dispnėja
Virškinimo trakto sutrikimai
Labai dažni
Burnos džiūvimas
Dažni
Padidėjęs seilėtekis
Nedažni
Vėmimas, viduriavimas, pykinimas
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Dažni
Sutrikęs šlapinimasis
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Nedažni
Bėrimas, padidėjęs prakaitavimas
Kraujagyslių sutrikimai
Nedažni
Ortostatinė hipotenzija
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidima
Dažni
Astenija
Imuninės sistemos sutrikimai
Nedažni
Alerginės reakcijos
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Nedažni
Laktacija negimdžiusioms moterims
Psichikos sutrikimai
Dažni
Nervingumas, depresija, nemiga, apatija, pakitęs miegas
Nedažni
Padidėjęs ar sumažėjęs lytinis potraukis

Pranešimai po vaisto patekimo į rinką
Buvo užregistruota piktybinio neurolepsinio sindromo atvejų.

Vartojant zuklopentiksolio acetato, kaip ir kitų antipsichozinių vaistinių preparatų, retais atvejais nustatytas QT intervalo pailgėjimas, skilvelinių aritmijų – skilvelių virpėjimas, sklivelinė tachikardija, Torsade de Pointes ir staigi netikėta mirtis (žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Dėl vaisto vartojimo būdo perdozavimo simptomai yra mažai tikėtini.

Simptomai
Mieguistumas, koma, judėjimo sutrikimas, traukuliai, šokas, hipertermija ar hipotermija.

Perdozavimo atveju, kai kartu buvo vartojama kitų širdį veikiančių vaistinių preparatų, nustatyta EKG pokyčių, QT intervalo pailgėjimas, Torsade de Pointes, širdies sustojimas ir skilvelinių aritmijų.

Gydymas
Gydymas simptominis ir palaikomasis. Taikomos priemonės, palaikančios kvėpavimo, širdies ir kraujagyslių sistemos veiklą. Epinefrino (adrenalino) nereikėtų skirti, nes vėliau tai gali sukelti kraujospūdžio mažėjimą. Traukulius galima gydyti diazepamu, judėjimo sutrikimą - biperidenu.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – neuroleptikų (vaistų nuo psichozės), ATC kodas – N 05 AF 05.

Veikimo mechanizmas
Zuklopentiksolis yra tioksantenų grupės neuroleptikas.

Antipsichozinis neuroleptikų poveikis yra susijęs su jų sukeliama dopamino receptorių blokada, bet galbūt įtakos turi ir 5‑HT (5‑hidroksitriptamino) receptorių blokavimas. In vitro zuklopentiksoliui būdingas didelis afinitetas tiek dopamino D1, tiek D2 receptoriams, 1‑adrenoreceptoriams ir 5‑HT2 receptoriams, bet jis neturi afiniteto cholinerginiams muskarino receptoriams. Jis turi mažą afinitetą histamino (H1) receptoriams ir neblokuoja 2‑adrenoreceptorių.

In vivo zuklopentiksolis turi didesnį afinitetą D2 receptoriams negu D1 receptoriams. Visuose neuroleptikų poveikio elgsenai tyrimuose jis veikė, kaip stiprus neuroleptikas (dopamino receptorių blokatorius). Nustatyta koreliacija tarp tyrimų in vivo, afiniteto dopamino D2 receptoriams in vitro ir vidutinių geriamųjų antipsichozinio vaisto dienos dozių.

Kaip ir dauguma kitų neuroleptikų, zuklopentiksolis didina prolaktino kiekį serume.

Farmakologiniai tyrimai įrodė stiprų klinikinį poveikį, praėjus 4 valandoms po zuklopentiksolio acetato aliejinio tirpalo injekcijos. Dar ryškesnis poveikis pastebėtas 1‑3 dieną po injekcijos, toliau poveikis greitai silpnėjo.

Veiksmingumas
Zuklopentiksolio acetatas skiriamas pradiniam ūminių psichozių, manijos ir paūmėjusių lėtinių psichozių gydymui.

Viena zuklopentiksolio acetato injekcija ryškiai ir greitai sumažina psichozės simptomus. Poveikis trunka 2‑3 dienas ir paprastai, prieš pereinant prie peroralinio ar depo gydymo, užtenka vienos ar dviejų injekcijų.

Zuklopentiksolis ne tik ryškiai sumažina ar iš viso panaikina tokius pagrindinius šizofrenijos simptomus kaip haliucinacijas, kliedesius ir mąstymo sutrikimus, bet veikia ir kitus kartu esančius simptomus – priešiškumą, įtarumą, neramumą ir agresyvumą.

Zuklopentiksolis sukelia nuo dozės priklausomą laikinąją sedaciją. Tokia pradinė sedacija yra naudinga ūminės psichozės fazės metu, nes pacientą nuramina prieš prasidedant antipsichoziniam efektui. Nespecifinė sedacija prasideda greitai po injekcijos, ji pastebima jau po 2 valandų ir ryškiausia esti maždaug po 8 valandų. Paskui ji gerokai susilpnėja, o kartotinė injekcija sukelia silpnesnę sedaciją.

Zuklopentiksolio acetatas ypač gerai tinka gydyti pacientams, apimtiems psichozės, kuri reiškiasi baimingu susijaudinimu, nerimu, priešiškumu ar agresyvumu.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija
Acto rūgštimi esterifikuojamas zuklopentiksolis virsta labiau lipofiline medžiaga - zuklopentiksolio acetatu. Ištirpintas aliejuje ir įšvirkštas į raumenis, esteris gana lėtai iš aliejaus patenka į audinių skystį, kur jis hidrolizuojamas, ir išlaisvinamas aktyvus zuklopentiksolis.

Įšvirkštus vaisto į raumenis, didžiausia jo koncentracija serume būna po 24‑48 valandų (vidutiniškai po 36 valandų). Vidutinis pusinės eliminacijos periodas (atspindintis išsilaisvinimą iš depo) yra apie 32 valandos.

Pasiskirstymas
Menamas pasiskirstymo tūris (Vd) yra apie 20 l/kg.
Su kraujo plazmos baltymais susijungia apie 98‑99% vaisto.

Biotransformacija
Zuklopentiksolis metabolizuojamas trimis būdais - sulfoksidinant, N‑dealkilinant šoninę grandinę ir konjuguojant su gliukurono rūgštimi. Metabolitai neveikia psichofarmakologiškai. Smegenyse ir kituose audiniuose zuklopentiksolio būna daugiau negu jo metabolitų.

Eliminacija
Zuklopentiksolio pusinės eliminacijos periodas (T1/2) yra apie 20 valandų, vidutinis sisteminis klirensas (ClS) yra apie 0,86 l/min.

Didžioji zuklopentiksolio dalis išsiskiria su išmatomis per žarnyną, tik tam tikras kiekis (apie 10% ) - su šlapimu. Šlapime būna tik apie 0,1% nepakitusio vaisto, vadinasi vaistas inkstus veikia nedaug.

Nedaug vaisto išsiskiria į krūtimi maitinančių motinų pieną. Moterų, gėrusių vaistą ar gydytų dekanoatu, vaisto koncentracijos piene santykis su koncentracija kraujyje buvo apie 0,29.

Linijiškumas
Vaisto kinetika yra linijinė. Vidutinė didžiausia zuklopentiksolio koncentracija, vartojant 100 mg zuklopentiksolio acetato, buvo 102 nmol/l (41 ng/ml). Praėjus trims dienoms po injekcijos, koncentracija sudarė trečdalį didžiausios koncentracijos, t. y. 35 nmol/l (14 ng/ml).

Vyresni ligoniai
Farmakokinetikos rodikliai nepriklauso nuo pacientų amžiaus.

Inkstų funkcijos nepakankamumas
Įvertinus aukščiau aprašytus duomenis apie vaisto eliminaciją, galima teigti, kad susilpnėjusi inkstų funkcija neturės didesnės įtakos vaisto koncentracijai serume.

Kepenų funkcijos nepakankamumas
Duomenų nėra.

Polimorfiškumas
Tyrimas in vivo parodė, kad kai kurios metabolizmo grandys priklauso nuo genetinio sparteino/debrisokvino oksidacijos (CYP2D6) polimorfizmo.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis toksinis poveikis
Zuklopentiksolio ūminis toksiškumas yra mažas.

Lėtinis toksinis poveikis
Atliekant lėtinio toksiškumo tyrimus, pavojaus skiriant zuklopentiksolį gydomosiomis dozėmis, nenustatyta.

Reprodukcinis toksinis poveikis
Reprodukcinio toksiškumo tyrimai rodo, kad vaisingo amžiaus moterims nepavojinga skirti zuklopentiksolio. Tačiau žiurkėms, kurioms antroje nėštumo pusėje ir laktacijos laikotarpiu buvo skirta 5 ir 15 mg/kg paros dozė, buvo daugiau apsigimimų, sumažėjo palikuonių išgyvenamumas ir sulėtėjo jų raida. Klinikinė šių reiškinių svarba yra neaiški. Galbūt šį poveikį žiurkių palikuonims sukėlė jų motinoms duotas zuklopentiksolis.

Mutageniškumas ir kancerogeniškumas
Zuklopentiksolis neveikia mutageniškai ir kancerogeniškai.
Žiurkių patelėms, kurioms dvejus metus buvo duodama 30 mg/kg per parą vaisto, pastebėtas statistiškai nereikšmingai padidėjęs krūties adenokarcinomos, kasos salelių ląstelių adenomos ir karcinomos, taip pat skydliaukės parafolikulinės karcinomos skaičius. Šių navikų skaičių šiek tiek didina D2 antagonistai, kurie, skiriami žiurkėms, skatina išsiskirti daugiau prolaktino. Dėl fiziologinių žiurkių ir žmonių prolaktino apykaitos skirtumų, šių rezultatų klinikinė reikšmė neaiški, bet manoma, kad pacientams nėra onkogeninio pavojaus.

Vietinis toksinis poveikis
Vietiškai raumenys pažeidžiami, kai sušvirkščiama vandeninio neuroleptikų tirpalo, taip pat ir zuklopentiksolio. Tai dažniau atsitinka vartojant vandeninį neuroleptikų tirpalą negu aliejinį zuklopentiksolio acetato ir zuklopentiksolio dekanoato tirpalą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Trigliceridai, vidutinės grandinės

6.2 Nesuderinamumas

Zuklopentiksolio acetatą galima maišyti tik su zuklopentiksolio dekanoatu, kuris taip pat tirpus vidutinės grandinės trigliceriduose (Ph. Eur.).

Zuklopentiksolio acetato negalima maišyti su depo formomis, kurių tirpiklis yra sezamo aliejus, nes gali pakisti abiejų vaistų farmakokinetinės savybės.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30 C temperatūroje.
Ampules laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Bespalvio stiklo (I tipo) ampulės po 1 ml.
Dėžutės 10x1 ml.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.