Lorista H

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Lorista H 50/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 50 mg losartano kalio druskos ir 12,5 mg hidrochlorotiazido.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Plėvele dengta tabletė

Tabletės geltonos, ovalios, truputį išgaubtos, su vagele vienoje pusėje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės hipertenzijos gydymas, tuo atveju, jei gydymas vien tik losartanu yra nepakankamai veiksmingas.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Įprastinė pradinė ir palaikomoji dozė – 1 tabletė 1 kartą per parą. Jei reikiamas poveikis nepasireiškia, galima skirti 2 tabletes 1 kartą per parą. Dozė koreguojama atsižvelgiant į tai, kiek sumažėjęs kraujospūdis po 3 savaičių gydymo. Didžiausia rekomenduojama dozė – 2 tabletės 1 kartą per parą.

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu
Pacientams, sergantiems lengvu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas didesnis kaip 30 ml/min.), Lorista H galima vartoti įprastomis dozėmis. Vidutinio laipsnio ar sunkiu inkstų nepakankamumu sergantiems bei hemodializuojamiems pacientams šis vaistas nerekomenduojamas.
Rekomenduojama pradinė losartano dozė esant hipovolemijai – 25 mg 1 kartą per parą, todėl Lorista H galima skirti tik baigus vartoti diuretikus ir sureguliavus hipovolemiją.

Kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams Lorista H nerekomenduojama.

Lorista H galima gerti valgio metu arba nevalgius. Kad vaisto dozė neliktų užmiršta, jį reikėtų vartoti kasdien tuo pačiu laiku. Negalima gerti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistąją (tokiu atveju kita dozė geriama įprastu laiku).

Lorista H vartojimo trukmė neribojama.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas kuriam nors šio vaisto komponentui.
Padidėjęs jautrumas sulfonamidų grupės vaistams.
Anurija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Losartanas ir hidrochlorotiazidas

Lorista H nerekomenduojama pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu, vidutinio laipsnio arba sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas mažesnis kaip 20 ml/min.).

Kai kuriems pacientams hidrochlorotiazidas gali sukelti hiperurikemiją ir (arba) podagrą, tačiau losartanas mažina šlapimo rūgšties koncentraciją serume. Kartu su hidrochlorotiazidu vartojamas losartanas mažina pastarojo sukeliamą hiperurikemiją.

Lorista H vartojimo vaikams patirties nėra, todėl jiems šis vaistas nerekomenduojamas.

Su abiem veikliosiomis medžiagomis susiję perspėjimai yra svarbūs ir Lorista H vartojimui. Svarbiausieji iš jų pateikiami žemiau.

Losartanas

Losartanas slopina renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, todėl tada, kai inkstų funkcija priklauso nuo šios sistemos, ji gali pablogėti (pvz., sergant sunkiu širdies nepakankamumu arba inkstų nepakankamumu).

Losartanas (kaip ir kiti renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinantys vaistai) gali sukelti šlapalo ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimą pacientams, sergantiems abiejų inkstų arterijų arba vienintelio inksto arterijos stenoze.

Losartano reikėtų atsargiai skirti pacientams, sergantiems ligomis, dėl kurių atsargiai vartotini kiti renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinantys vaistai (pvz., hipertrofine obstrukcine kardiomiopatija, aortos arba mitraline stenoze, išemine širdies liga).

Pacientams, kuriems dėl kokios nors priežasties buvo pasireiškusi angioneurozinė edema, losartano skiriama atsargiai. Pasireiškus angioneurozinei edemai, pacientas turi nedelsdamas nutraukti šio vaisto vartojimą ir pranešti gydytojui.

Hidrochlorotiazidas

Kai kuriems pacientams, vartojantiems hidrochlorotiazidą (kaip ir kitus antihipertenzinius vaistus), gali pasireikšti simptominė hipotenzija. Sergant nekomplikuota hipertenzija, šis nepageidaujamas poveikis pasireiškia retai, o kai yra hipovolemija arba sutrikusi elektrolitų pusiausvyra – dažniau.

Hidrochlorotiazidas gali susilpninti vaistų nuo cukrinio diabeto (įskaitant insuliną) poveikį, todėl kartu juos vartojančius pacientus reikėtų atidžiai stebėti ir prireikus koreguoti vaistų nuo cukrinio diabeto dozes.

Hidrochlorotiazidas gali mažinti kalcio išskyrimą, todėl retkarčiais gali pasireikšti hiperkalcemija. Gerokai padidėjusi kalcio koncentracija serume gali būti slaptos hiperparatirozės požymis. Prieš tiriant prieskydinių liaukų funkciją, hidrochlorotiazido vartojimą reikėtų nutraukti.

Alergija arba bronchų astma sergantiems ir net šiomis ligomis nesergantiems ir nesirgusiems pacientams hidrochlorotiazidas gali sukelti padidėjusio jautrumo reakcijų. Be to, gauta pranešimų apie sisteminės raudonosios vilkligės paūmėjimą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Lorista H komponentams būdinga sąveika gali pasireikšti ir vartojant šį vaistą.

Losartanas

Losartaną galima vartoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistais.

Atliekant klinikinius farmakokinetikos tyrimus, nepastebėta kliniškai reikšmingos losartano sąveikos su hidrochlorotiazidu, digoksinu, varfarinu, cimetidinu, fenobarbitaliu, ritonaviru ir eritromicinu.

Kartu vartojamas rifampicinas gali greitinti losartano ir jo aktyvaus metabolito metabolizmą bei dėl to mažinti šio vaisto veiksmingumą.

Losartaną vartojant kartu su spironolaktonu, amiloridu, triamterenu ir (ar) kalio papildų tabletėmis, gali pasireikšti hiperkalemija.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad citochromo P450 izofermento CYP3A4 inhibitoriai (ketokonazolis, troleandomicinas, gestodenas) ir CYP2C9 inhibitoriai (flukonazolis, sulfafenazolis) stipriai mažina losartano aktyvaus metabolito susidarymą, o sulfafenazolio ir ketokonazolio derinys jį beveik sustabdo. Losartano vartojimo kartu su aukščiau minėtais vaistais farmakodinaminės pasekmės neištirtos, todėl kartu su jais jo skiriama atsargiai.

Losartaną vartojant kartu su vaistais, kurių sudėtyje yra ličio, gali sustiprėti ličio šalutiniai poveikiai, kadangi padidėja jo reabsorbcija proksimaliniuose inkstų kanalėliuose. Dėl to ličio koncentraciją serume rekomenduojama stebėti.

Hidrochlorotiazidas

Kartu vartojami barbitūratai, narkotiniai analgetikai (morfinas) ir alkoholis stiprina hidrochlorotiazido antihipertenzinį poveikį (kaip ir kiti antihipertenziniai vaistai).

Hidrochlorotiazidas gali susilpninti vaistų nuo cukrinio diabeto (įskaitant insuliną) poveikį, todėl prireikus jų dozės koreguojamos.

Kartu vartojamas kolestipolis sumažina rezorbuojamą hidrochlorotiazido kiekį 43 %, cholestiraminas – 85 %.

Kartu vartojant hidrochlorotiazidą ir kortikosteroidus arba AKTH, gali pasireikšti ryškesnė hipokalemija.

Hidrochlorotiazidas gali silpninti kraujospūdį didinančių aminų poveikį, tačiau ne tiek, kad būtų netikslinga juos vartoti.

Bendroji anestezija ir nedepoliarizuojantys raumenų relaksantai (pvz., tubokurarinas) didina hipotenzijos pavojų.

Hidrochlorotiazidas mažina ličio išskyrimą. Jei įmanoma, šio vaisto ir ličio preparatų nereikėtų skirti kartu.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo gali silpninti hidrochlorotiazido diurezinį ir antihipertenzinį poveikį.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrus vartojami renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinantys vaistai gali pažeisti vaisių ir net lemti jo žuvimą. Ankstyvosios organogenezės metu (pirmąjį nėštumo trimestrą) šie vaistai nekenksmingi. Hidrochlorotiazido patenka per placentos barjerą ir kaupiasi amniono skystyje. Normalaus nėštumo metu diuretikų vartoti nerekomenduojama, kadangi jie kelia nebūtiną nepageidaujamų poveikių (pvz., naujagimio geltos, trombocitopenijos) pavojų motinai ir vaisiui.

Nėščioms (ypač antrąjį ir trečiąjį trimestrus) bei ketinančioms pastoti moterims Lorista H nerekomenduojama. Jei Lorista H vartojanti moteris pastojo, ji turėtų nutraukti vaisto vartojimą ir kuo greičiau pasikonsultuoti su gydytoju dėl tolesnio gydymo.

Hidrochlorotiazido išsiskiria su motinos pienu (ar išsiskiria losartano, nežinoma). Žindomam kūdikiui gali pasireikšti nepageidaujamų poveikių, todėl, atsižvelgiant į vaisto svarbą žindyvei, reikėtų nutraukti žindymą arba vaisto vartojimą.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Beveik visi Lorista H vartojantys pacientai gali dirbti dėmesio reikalaujantį darbą (pvz., vairuoti, dirbti su pavojinga technika). Vis dėlto kai kuriems pacientams losartanas gali sukelti kraujospūdžio sumažėjimą ir galvos svaigimą (ypač pradedant gydymą) bei dėl to trumpam sumažinti protinį ir fizinį darbingumą. Šį vaistą vartojantys pacientai turėtų būti atsargūs: prieš pradėdami vairuoti arba dirbti su technika, jie turėtų pajusti, kaip veikia šis vaistas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamų poveikių, būdingų losartano ir hidrochlorotiazido deriniui, tačiau nebūdingų atskiriems jo komponentams, klinikiniai tyrimai neparodė. Pastebėtieji nepageidaujami poveikiai buvo panašūs kaip atskirų losartano ir hidrochlorotiazido klinikinių tyrimų metu. Losartano ir hidrochlorotiazido derinį pacientai toleravo gerai, jo nepageidaujamų poveikių dažnis buvo panašus kaip placebo, jie dažniausiai būdavo lengvi ir trumpalaikiai. Dėl nepageidaujamų poveikių losartano ir hidrochlorotiazido derinio vartojimą tekdavo nutraukti retai (kaip ir placebo).

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pirmine hipertenzija sergantys pacientai, metu vienintelis su Lorista H susijęs nepageidaujamas poveikis, dažnesnis negu vartojant placebą, buvo galvos svaigimas (pasireiškė daugiau kaip 1 % pacientų).

Nepageidaujami poveikiai, klinikinių tyrimų metu pasireiškę mažiau kaip 1 % pacientų, žemiau išvardyti pagal organų sistemas (nepriklausomai nuo priežastinio ryšio su losartano ir hidrochlorotiazido vartojimu):
poveikiai visam organizmui: edema, pilvo skausmas;
poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai: palpitacija;
poveikis judamajam aparatui: nugaros skausmas;
poveikis nervų sistemai: galvos svaigimas;
poveikiai kvėpavimo sistemai: kosulys, sinusitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija;
poveikis odai: išbėrimas.

Pradėjus reguliariai vartoti Lorista H klinikinėje praktikoje, gauta pranešimų apie angioneurozinę edemą, kosulį, viduriavimą ir hepatitą.

Pasireiškus angioneurozinei edemai, paprastai pakanka nutraukti gydymą ir stebėti paciento būklę, kol išnyks visi simptomai. Veido, lūpų, kaklo ir galūnių angioneurozinės edemos gydyti dažniausiai nereikia, tačiau ją galima palengvinti antihistamininiais vaistais. Pasireiškus liežuvio, balso aparato ir gerklų angioneurozinei edemai, reikėtų nedelsiant sušvirkšti 0,3-0,5 ml 1:1000 adrenalino (epinefrino) tirpalo po oda, palaikyti kvėpavimo takų praeinamumą (intubuoti), prireikus atlikti laringotomiją.

Laboratorinių tyrimų rodmenų pokyčiai

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu kliniškai reikšmingų įprastinių laboratorinių tyrimų rodmenų pokyčių nustatyta retai.

Hiperkalemija nustatyta 0,7 % pacientų, tačiau klinikinės reikšmės ji neturėjo, dėl jos nutraukti losartano ir hidrochlorotiazido derinio vartojimo nereikėjo. Rekomenduojama stebėti kalio koncentraciją šį vaistą vartojančių pacientų (ypač sergančių inkstų nepakankamumu ir senyvų) serume.

Klinikinių tyrimų metu minimalus šlapalo ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimas nustatytas atitinkamai 0,6 % ir 0,8 % pacientų. Nutraukti šio vaisto vartojimą dėl kreatinino koncentracijos serume padidėjimo teko tik vienam pacientui.

Klinikinių tyrimų metu kartais nustatyta padidėjusi kepenų fermentų ir bilirubino koncentracija, tačiau losartano ir hidrochlorotiazido derinio vartojimo dėl to nutraukti nereikėjo.

Dažnai nustatytas sumažėjęs hematokrito rodmuo ir sumažėjusi hemoglobino koncentracija, tačiau klinikinės reikšmės šie pokyčiai neturėjo, dėl jų losartano ir hidrochlorotiazido derinio vartojimo nutraukti nereikėjo.

4.9 Perdozavimas

Specifinės informacijos apie losartano ir hidrochlorotiazido derinio perdozavimą nėra.

Pagrindiniai losartano perdozavimo simptomai dažniausiai būna hipotenzija ir tachikardija, dėl parasimpatinės (klajoklio nervo) stimuliacijos taip pat gali pasireikšti bradikardija. Pagrindiniai hidrochlorotiazido perdozavimo simptomai paprastai būna padidėjusi diurezė, sunki hipotenzija ir bradikardija ar kita aritmija, traukuliai, parezė, paralyžinis žarnų nepraeinamumas, sąmonės sutrikimai (įskaitant komą), inkstų nepakankamumas, elektrolitų koncentracijos serume sumažėjimas bei rūgščių ir šarmų pusiausvyros sutrikimai.

Perdozuoto vaisto vartojimą būtina nedelsiant nutraukti. Jei perdozuota neseniai, rekomenduojama plauti skrandį. Be to, reikėtų stebėti paciento gyvybines funkcijas ir prireikus gydyti simptominėmis priemonėmis.

Hemodializės metu losartanas ir jo aktyvusis metabolitas nepašalinami. Kiek hidrochlorotiazido pašalinama hemodializės metu, nenustatyta.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – angiotenzino II antagonistai, deriniai, ATC kodas – C09DA01.

Lorista H – tai losartano ir hidrochlorotiazido fiksuotų dozių derinys.

Losartanas yra selektyvus geriamasis angiotenzino II (AT1) receptorių antagonistas. Angiotenzinas II prisijungia prie AT1 receptorių, kurių yra keliuose audiniuose (pvz., kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse, antinksčiuose, inkstuose, širdyje), sukeldamas svarbių biologinių poveikių – kraujagyslių susiaurėjimą ir aldosterono atpalaidavimą. Be to, angiotenzinas II skatina lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją.

Losartanas ir jo farmakologiškai aktyvus metabolitas (E3174) blokuoja visus fiziologinius angiotenzino II poveikius, nepriklausomai nuo pastarojo kilmės ir sintezės būdo, tačiau neveikia autonominės nervų sistemos refleksų ir neturi nuolatinės įtakos norepinefrino (noradrenalino) koncentracijai plazmoje.

Losartanas selektyviai prisijungia prie AT1 receptorių. Prie kitų hormonų receptorių ar jonų kanalų, svarbių širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijos reguliavimui, šis vaistas nesijungia ir jų neblokuoja. Angiotenziną konvertuojančio fermento (kininazės II), kuris ardo bradikininą, losartanas taip pat neslopina, todėl poveikių, tiesiogiai nesusijusių su AT1 receptorių blokavimu (pvz., laipsniškas su bradikininu susijusių poveikių stiprėjimas, edema), jį vartojant pasireiškia retai.

Losartanas vienodai veiksmingas vyrų ir moterų, jaunesnių (iki 65 metų) bei senyvų (65 metų ir vyresnių) pacientų hipertenzijai gydyti. Pavartojus šio vaisto, stipriausias poveikis pasireiškia per 6 val. Losartano poveikis trunka 24 val., todėl jį pakanka vartoti 1 kartą per parą. Antihipertenzinis poveikis pasireiškia pirmąją gydymo savaitę, vėliau palaipsniui stiprėja ir po 3‑6 gydymo savaičių stabilizuojasi.

Hidrochlorotiazidas yra tiazidinis diuretikas. Tiazidiniai diuretikai slopina inkstų distalinių kanalėlių skiedžiamąją funkciją (mažina natrio ir chlorido jonų reabsorbciją šioje nefrono dalyje), todėl didina natrio, kalio, chlorido ir vandens išskyrimą.

Pradedant vartoti hidrochlorotiazidą, išskiriama daugiau druskos ir vandens, todėl sumažėja skysčio kiekis kraujagyslėse, kraujospūdis ir širdies minutinis tūris. Sumažėjus kraujospūdžiui ir širdies minutiniam tūriui, skystis iš intersticinio audinio patenka į kraujagysles, todėl cirkuliuojančio kraujo tūris ir širdies minutinis tūris per 3‑4 mėn. sunormalėja. Vaistą vartojant toliau, periferinių kraujagyslių pasipriešinimas sumažėja iki mažesnio negu buvo iki gydymo lygio. Šio reiškinio mechanizmas pilnutinai neištirtas.

Išgėrus hidrochlorotiazido, diurezė paprastai padidėja po 2 val. ir intensyviausia būna po 3‑4 val. Šio vaisto veikimo trukmė – 6‑12 val. Kraujospūdį mažinantis hidrochlorotiazido poveikis pasireiškia po 3‑4 gydymo dienų (stipriausias – po 3‑4 savaičių). Baigus vartoti šį vaistą, antihipertenzinis poveikis išlieka iki 7 dienų.

Tiazidinių diuretikų nepageidaujamų poveikių dažnis priklauso nuo dozės, todėl lengva ir vidutinio laipsnio hipertenzija šiuo metu gydoma mažesnėmis negu anksčiau tiazidinių diuretikų dozėmis.

Derinio poveikiai

Losartaną vartojant kartu su hidrochlorotiazidu, kraujospūdį mažinantis šių vaistų poveikis sumuojasi (kraujospūdis sumažėja labiau negu šio derinio komponentus vartojant atskirai).

Dėl hidrochlorotiazido diurezinio poveikio padidėja renino aktyvumas plazmoje, aldosterono sekrecija ir angiotenzino II koncentracija serume, tačiau sumažėja kalio koncentracija serume, todėl iš dalies slopinamas kraujospūdį mažinantis vaisto poveikis. Losartanas ir jo farmakologiškai aktyvus metabolitas (E3174) blokuoja visus fiziologinius angiotenzino II poveikius. Losartanas slopina aldosterono sekreciją, todėl mažina kalio išskyrimą, kurį skatina hidrochlorotiazidas.

Losartano ir hidrochlorotiazido derinio antihipertenzinis poveikis išlieka 24 val. Klinikinių tyrimų metu šį vaistą nepertraukiamai vartojant bent vienerius metus, jo antihipertenzinis poveikis išliko. Losartano ir hidrochlorotiazido derinys gerokai sumažino kraujospūdį, tačiau kliniškai reikšmingos įtakos širdies susitraukimų dažniui neturėjo. Pacientų, klinikinių tyrimų metu 12 savaičių vartojusių 50 mg losartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido per parą, diastolinis kraujospūdis sėdint vaisto vartojimo intervalo pabaigoje būdavo sumažėjęs vidutiniškai 13,2 mm Hg. Losartano ir hidrochlorotiazido derinys yra vienodai veiksmingas jaunesnių (iki 65 metų) bei senyvų (65 metų ir vyresnių) pacientų, vyrų ir moterų, taip pat įvairaus laipsnio hipertenzijai gydyti.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija

Losartanas gerai rezorbuojasi virškinimo trakte. Reikšminga jo dalis metabolizuojama vaistui pirmą kartą patekus į kepenis (vykstant priešsisteminiam metabolizmui) – susidaro karboksilo rūgšties darinių (aktyvių metabolitų) ir kitų medžiagų (neaktyvių metabolitų). Sisteminis biologinis prieinamumas – apie 33 %. Maistas neturi kliniškai reikšmingos įtakos losartano koncentracijai serume. Išgėrus losartano, didžiausia jo koncentracija serume susidaro per 1 val., aktyvaus metabolito E3174 – per 3-4 val.

Hidrochlorotiazidas. Daugiausia hidrochlorotiazido rezorbuojama dvylikapirštėje žarnoje ir viršutinėje tuščiosios žarnos dalyje. Rezorbuojama hidrochlorotiazido dalis yra 70 %, šio vaisto išgėrus valgant ji padidėja 10 %. Didžiausia koncentracija serume susidaro per 1,5‑5 val.

Pasiskirstymas

Losartanas. Daugiau kaip 99 % losartano ir daugiau kaip 99 % E3174 prisijungia prie serumo baltymų, ypač albumino. Losartano pasiskirstymo tūris yra apie 35 litrus, E3174 – apie 12 litrų. Su žiurkėmis atliktų tyrimų duomenis, per kraujo ir smegenų barjerą losartano patenka labai mažai arba nepatenka.

Hidrochlorotiazidas. Hidrochlorotiazido pasiskirstymo tūris – apie 3 l/kg. Apie 40 % hidrochlorotiazido būna prisijungusio prie plazmos baltymų. Hidrochlorotiazidas kaupiasi eritrocituose, tačiau neaišku, kokiu būdu.

Biotransformacija

Losartanas metabolizuojamas kepenyse veikiant citochromo P450 izofermentams CYP2C9 ir CYP3A4. Apie 14 % vaisto dozės kepenyse oksidacijos būdu virsta farmakologiškai aktyviu metabolitu. Kiti metabolitai farmakologiškai neaktyvūs.

Hidrochlorotiazidas. Daugiausia hidrochlorotiazido lieka nemetabolizuoto, daugiau kaip 95 % išskiriama su šlapimu nepakitusio.

Išsiskyrimas

Losartanas. Apie 35 % išgertos losartano dozės išskiriama per inkstus, 65 % patenka į išmatas. Kai inkstų funkcija normali, 5 % losartano išskiriama su šlapimu nepakitusio, 6 % – aktyvaus metabolito pavidalo. Suminis losartano seruminis klirensas yra 600 ml/min., jo aktyvaus metabolito – 50 ml/min. Losartano inkstinis klirensas yra 75 ml/min., jo aktyvaus metabolito – 26 ml/min. Losartano pusinis eliminacijos laikas išgėrus vieną šio vaisto dozę ir vartojant jį pakartotinai būna 1,5‑2 val., aktyvaus metabolito – 6‑9 val.

Ar losartano ir E3174 išsiskiria su motinos pienu, nežinoma. Tyrimų metu gyvūnų piene rasta gana daug losartano ir E3174. Hemodializės metu nei losartano, nei E3174 nepašalinama.

Hidrochlorotiazidas eliminuojamas kanalėlių sekrecijos būdu. Sveikų asmenų ir hipertenzija sergančių pacientų organizme šio vaisto inkstinis klirensas yra apie 335 ml/min. Hidrochlorotiazido sekreciją inkstų kanalėliuose konkurenciniu būdu gali slopinti endogeniniai rūgštūs metabolitai, kurių paprastai susidaro sergant inkstų ar kepenų nepakankamumu, ir silpnos egzogeninės rūgštys, pvz., probenecidas, salicilatai ir penicilinai. Hidrochlorotiazido eliminacija yra dvifazio pobūdžio, jo pusinis laikas plazmoje – apie 2,5 val., pusinis eliminacijos laikas – 5,6‑14,8 val.

Hidrochlorotiazido patenka per placentos barjerą ir išsiskiria su motinos pienu. Jo koncentracija virkštelės venos serume būna maždaug tokia pati kaip motinos serume, amniono skystyje – iki 19 kartų didesnė negu virkštelės venos serume. Moters piene hidrochlorotiazido koncentracija būna labai maža, šį vaistą vartojančių motinų žindomų kūdikių serume jo nerasta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminio toksiškumo tyrimai parodė palyginus mažą losartano toksiškumą. LD50 per os pelėms buvo 770-1000 mg/kg, žiurkėms – 2000-3000 mg/kg. LD50 į pilvaplėvės ertmę pelėms buvo 400 mg/kg, žiurkėms – 200 mg/kg. Toksinės losartano dozės sukėlė ataksiją, aktyvumo sumažėjimą, drebulį, išmatų suminkštėjimą ir stipriai išreikštų virškinimo trakto pažeidimų.

Hidrochlorotiazido LD50 pelėms buvo nuo 2750 mg/kg iki didesnės kaip 10000 mg/kg, žiurkėms – nuo 3080 mg/kg iki didesnės kaip 10000 mg/kg.

Lėtinio toksiškumo žiurkėms ir šunims tyrimai truko 27 savaites. Žiurkėms duota losartano ir hidrochlorotiazido derinio per os santykiu 4:1 – 15/3,75, 45/11,25 ir 135/33,75 mg/kg paros dozėmis. Nustatytas nestiprus (panašus kaip atskirai duodamo losartano) šio derinio poveikis eritrocitams. Azoto koncentracija serume padidėjo šiek tiek daugiau negu vartojant losartaną atskirai. Didelėmis dozėmis duodamas losartano ir hidrochlorotiazido derinys sukėlė absoliutaus širdies svorio sumažėjimą (kaip ir losartanas atskirai). Patinams, gavusiems losartano ir hidrochlorotiazido derinio vidutinėmis dozėmis bei abiejų lyčių gyvūnams, gavusiems jo didelėmis dozėmis, pasireiškė inkstų jukstaglomerulinių ląstelių hiperplazija (kaip ir losartano duodant atskirai). Makroskopinių patologinių pokyčių, sukeltų šio vaistų derinio, nenustatyta.

Šunys labai gerai toleravo per os iki 125/31,25 mg/kg paros dozėmis duodamą losartano ir hidrochlorotiazido derinį, tačiau kartais pasireiškė vėmimas, seilėtekis ir (arba) išmatų anomalijų. Antinksčių glomerulinės zonos hiperplazija, pasireiškusi kai kuriems šunims, gavusiems hidrochlorotiazido atskirai arba kartu su losartanu, paaiškinama hidrochlorotiazido farmakodinaminėmis savybėmis.

Iki 135/33,75 mg/kg paros dozėmis duodamas losartano ir hidrochlorotiazido derinys žiurkių patinų vaisingumo ir poravimosi neveikė. Žiurkių patelėms 10/2,5 mg/kg paros dozėmis duodamas losartano ir hidrochlorotiazido derinys sukėlė silpną, tačiau statistiškai reikšmingą vaisingumo sumažėjimą.
Žiurkėms ir triušiams, gavusiems šio vaistų derinio didžiausiomis dozėmis (10/2,5 mg/kg per parą), teratogeninio poveikio nenustatyta.

Mutageninio poveikio tyrimais in vitro (Ames testu) bei tyrimu su kiniškojo žiurkėno plaučiais losartano ir hidrochlorotiazido derinio (santykiu 4:1) genotoksinio poveikio nenustatyta. Chromosomų aberacijų in vivo (pelių kaulų čiulpuose) nerasta.

Losartano ir hidrochlorotiazido derinio kancerogeninis poveikis netirtas, o atskirų jo komponentų kancerogeninio poveikio pelėms ir žiurkėms nenustatyta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Gelifikuotas krakmolas
Mikrokristalinė celiuliozė
Laktozės monohidratas
Magnio stearatas
Hipromeliozė
Makrogolis 4000
Chinolino geltonasis (E104)
Talkas
Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas

Nežinomas.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje, originalioje pakuotėje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

28 plėvele dengtos tabletės aliumininės ir PVC-PVDC folijos lapeliuose.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.