Diroton

Tarptautinis pavadinimas	Lizinoprilis
Vaisto stiprumas	5mg
Vaisto forma	tabletės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/98/0044
Registratorius	Gedeon Richter Plc, Vengrija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	1998.08.26
Vaistas perregistruotas	2004.04.27

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

DIROTON 5 mg tabletės
DIROTON 10 mg tabletės
DIROTON 20 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Veiklioji vaisto medžiaga yra lizinoprilio dihidratas. Vienoje 5 mg DIROTON tabletėje jo yra 5,44 mg (atitinka 5 mg lizinoprilio), vienoje 10 mg tabletėje  10,89 mg (atitinka 10 mg lizinoprilio), vienoje 20 mg tabletėje  21,77 mg (atitinka 20 mg lizinoprilio).

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

 Arterinės hipertenzijos gydymas.
 Širdies nepakankamumo gydymas (DIROTON vartojama kartu su kalį organizme nesulaikančiais diuretikais, prireikus  su rusmenės glikozidais).
 Ūmus miokardo infarktas tuo atveju, jeigu hemodinamika stabili.
 Nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu sergančių pacientų, kurių kraujospūdis normalus, bei nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu sergančių ligonių, kuriems yra hipertenzija, diabetinė nefropatija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Maistas DIROTON tablečių rezorbcijai įtakos nedaro, todėl jų galima gerti nepriklausomai nuo valgymo laiko. Reikia gerti tik vieną tabletę per parą, geriausia tokiu pačiu laiku.

Hipertenzija
Kitokių antihipertenzinių preparatų nevartojantiems ligoniams pradžioje ryte reikia gerti po 10 mg lizinoprilio. Vėliau dozė nustatoma atsižvelgiant į kraujospūdžio kitimą. Palaikomoji dozė yra 10 – 20 mg. Ji geriama kartą per parą. Didžiausia paros dozė  40 mg. Optimaliam terapiniam poveikiui pasireikšti gali prireikti 2 - 4 savaičių. Jei reikia, kartu su DIROTON galima vartoti kitokių antihipertenzinių vaistinių preparatų.

Diuretikais gydomiems pacientams
Kad nepasireikštų simptominė hipotenzija, diuretikų vartojimą rekomenduojama nutraukti likus 2 - 3 paroms iki gydymo DIROTON. Jeigu to padaryti neįmanoma, pradinė lizinoprilio dozė turi būti nedidesnė kaip 5 mg.

Kad sumažėtų simptominės hipotenzijos pasireiškimo galimybė, ligoniui būtina mediko priežiūra ir po pirmos dozės pavartojimo, ir padidinus DIROTON arba diuretiko dozę. Jį būtina prižiūrėti tol, kol kraujospūdis tampa stabilus (žr. 4.4 skyrių).

Žmonėms, sergantiems renovaskuline hipertenzija
Renovaskuline hipertenzija sergantiems žmonėms pirma DIROTON dozė gali sukelti per stiprų poveikį, todėl patariama jiems skirti mažesnę pradinę dozę, t. y. 2,5 – 5 mg, ir atidžiai tokius ligonius prižiūrėti: sekti kraujospūdį, inkstų funkciją ir kalio kiekį kraujyje. Pradinę dozę iki palaikomosios reikia didinti palaipsniui, atidžiai prižiūrint gydytojui.

Atsargiai DIROTON, ypač pirmą jo dozę, reikia gerti ir pacientams, kurių organizme yra padidėjęs renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos tonusas, pvz., yra hipovolemija, su hiponatremija susijęs arba nesusijęs druskų trūkumas (žr. 4.4 skyrių).

Žmonėms, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu
Kadangi DIROTON iš organizmo išsiskiria su šlapimu, todėl ligoniams, kurių inkstų funkcija nepakankama, dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į kreatinino klirensą.

Kreatinino klirensas
(ml/min.)
Pradinė paros dozė
(mg)
 70  30

5 - 10
 30  10

2,5 - 5
 10 (įskaitant ir dializuojamus pacientus)

2,5

Pradinę dozę galima palaipsniui didinti, tačiau didžiausią rekomenduojamą paros dozę, t. y. 40 mg, viršyti draudžiama.

Ligoniams, sergantiems širdies nepakankamumu
DIROTON galima vartoti pacientams, gydomiems diuretikais arba rusmenės glikozidais. Jiems pradžioje reikia gerti 2,5 mg dozę ryte. Vėliau paros dozė palaipsniui didinama iki palaikomosios, t. y. 5 – 10 mg. Didesnės negu 20 mg paros dozės vartoti nepatariama.
Prieš gydymą DIROTON ir reguliariai jo metu reikia sekti kraujospūdį, inkstų funkciją, kalio ir natrio kiekį organizme, kadangi gali pasireikšti hipotenzija ir pablogėti inkstų funkcija.

Pacientams, kuriems yra cukrinio diabeto sukeltas inkstų pažeidimas
Nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu sergantiems žmonėms, kurių kraujospūdis normalus, DIROTON paros dozė yra 10 mg. Prireikus ją galima palaipsniui didinti iki 20 mg, kad diastolinis kraujospūdis sėdint būtų mažesnis negu 75 mm Hg.

Nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu sergančius ligonius, kuriems yra hipertenzija, reikia gydyti tokia pačia DIROTON doze. Sėdint jų diastolinis kraujospūdis turėtų būti mažesnis negu 90 mm Hg.

Ligoniams, kuriuos ištiko ūmus miokardo infarktas
DIROTON galima vartoti kartu su kitais įprastiniais vaistais, įskaitant acetilsalicilo rūgštį, trombolizinius preparatus, beta adrenoblokatorius ir nitratus. Jeigu hemodinamika stabili, DIROTON galima pradėti gydyti per pirmas 24 valandas nuo simptomų atsiradimo pradžios. Vaisto reikia vartoti taip: pradžioje gerti 5 mg, praėjus 24 valandoms  irgi 5 mg, praėjus dar 48 valandoms  10 mg, vėliau  po 10 mg kartą per parą.
Pacientus, kurių sistolinis kraujospūdis mažas (120 mm Hg arba mažesnis), pradžioje, t. y. pirmas tris paras, reikia gydyti mažesne doze (žr. 4.4 skyrių). Jeigu pasireiškia hipotenzija (sistolinis kraujospūdis tampa mažesnis negu 100 mm Hg), palaikomoji paros dozė turi būti ne didesnė kaip 5 mg, o prireikus ją galima sumažinti iki 2,5 mg. Jeigu 2,5 mg dozė sukelia ilgalaikę hipotenziją (ilgiau negu valandą sistolinis kraujospūdis yra mažesnis negu 90 mm Hg), DIROTON vartojimą reikia nutraukti.
Medikamentu reikia gydyti 6 savaites. Mažiausia palaikomoji paros dozė yra 5 mg. Pacientams, kuriems pasireiškė simptominis širdies nepakankamumas, DIROTON reikia vartoti ilgiau (žr. 4.2 skyrių).

Senyviems žmonėms
Kad vyresniojo amžiaus pacientams vaistinis preparatas sukeltų pastebimai skirtingą kraujospūdžio pokytį ar nepageidaujamą poveikį negu jaunesniems, nepastebėta. Vis dėlto senyviems žmonėms dozę reikia nustatyti atsargiai, kadangi jų kraujyje preparato koncentracija ir plotas po koncentracijos kreive (AUC) būna didesni, negu tokią pačią dozę vartojančių jaunesnių žmonių.

4.3 Kontraindikacijos

 Padidėjęs organizmo jautrumas bet kuriai sudedamajai DIROTON tablečių daliai.
 Buvusi angioneurozinė edema, susijusi su angiotenziną konvertuojančių fermentų (AKF) inhibitorių vartojimu, įgimta angioneurozinė edema (žr. 4.4 skyrių).
 Abiejų inkstų (arba vieno, jeigu pacientas yra tik su vienu inkstu) arterijų stenozė.
 Hemodinamikai reikšminga aortos ar mitralinė stenozė, hipertrofinė kardiomiopatija.
 Nėštumo laikotarpis.

PASTABA. Kontraindikacijos, ištikus ūminiam miokardo infarktui, nurodytos 4.4 skyriuje.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hipotenzija
DIROTON, ypač pirma dozė, gali labai numušti kraujospūdį. Jeigu hipertenzija nekomplikuota, simptominė hipotenzija pasireiškia retai. Ji labiau galima tiems pacientams, kurių organizme trūksta elektrolitų arba skysčių, pvz., dėl diuretikų vartojimo, mažo druskos kiekio maiste, dializės, vėmimo ar viduriavimo. Daugiausiai ji pasireiškia ligoniams, sergantiems su inkstų funkcijos nepakankamumu susijusiu arba nesusijusiu sunkiu širdies nepakankamumu. Tokia komplikacija labiau galima tiems ligoniams, kurie vartoja didelę Henlės kilpoje veikiančių diuretikų dozę, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kuriems yra hiponatremija. Tokius pacientus gydymo pradžioje turi atidžiai prižiūrėti gydytojas. Juos reikia pradėti gydyti maža doze, geriau ligoninėje. Dozę reikia didinti atsargiai, sekant inkstų funkciją ir kalio kiekį kraujyje. Jeigu įmanoma, diuretikų vartojimą reikėtų trumpam nutraukti. Tokių pat atsargumo priemonių būtina laikytis ir gydant krūtinės angina arba smegenų kraujagyslių liga sergančius ligonius, kadangi pasireiškus didelei hipotenzijai juos gali ištikti miokardo infarktas arba smegenų insultas.

Jeigu pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti aukštielninką, prireikus duoti gerti arba į veną infuzuoti skysčių. Prasidėjus bradikardijai, gali prireikti vartoti atropino. Pirmos dozės sukeltą hipotenziją pašalinus, toliau gydyti atsargiai didinama lizinoprilio doze nedraudžiama. Jeigu širdies nepakankamumu sergantiems ligoniams neūminė hipotenzija tampa simptominė, reikia mažinti dozę arba nutraukti diuretikų arba (ir) DIROTON vartojimą.

Jeigu įmanoma, diuretikų vartojimą reikėtų nutraukti likus 2 - 3 paroms iki gydymo DIROTON.

Su ūmiu miokardo infarktu susijusi hipotenzija
Ūmaus infarkto ištiktus pacientus, kuriems kraujagysles plečiantys preparatai gali dar labiau pasunkinti kraujotakos sutrikimą, t. y. tuos, kurių sistolinis kraujospūdis yra 100 mm Hg ar mažesnis arba kuriuos ištiko kardiogeninis šokas, DIROTON pradėti gydyti negalima. Jeigu sistolinis kraujospūdis yra 100 mm Hg arba mažesnis, palaikomąją dozę reikia mažinti iki 5 mg arba laikinai net iki 2,5 mg. Ūmaus miokardo infarkto ištiktiems ligoniams DIROTON gali sukelti sunkią hipotenziją. Jeigu ji (sistolinis kraujospūdis ilgiau negu 1 valandą yra mažesnis negu 90 mm Hg) nepraeina, DIROTON vartojimą reikia nutraukti.

Ūmaus miokardo infarkto ištiktus sunkiu širdies nepakankamumu sergančius ligonius DIROTON galima gydyti tik tuo atveju, jeigu jų hemodinamika yra stabili.

Jeigu pablogėja inkstų funkcija (kreatinino kiekis, palyginti su tuo, kuris buvo prieš gydymą, padidėja daugiau negu 2 kartus), DIROTON vartojimą reikia nutraukti.

Renovaskulinė hipertenzija, inkstų arterijų stenozė (žr. 4.3 skyrių).
Ligoniams, kuriems yra renovaskulinė hipertenzija, abiejų inkstų (arba vieno, jeigu žmogus yra tik su vienu inkstu) arterijų stenozė, gydymo DIROTON metu yra didesnė sunkios hipotenzijos ir inkstų funkcijos nepakankamumo pasireiškimo galimybė. Diuretikų vartojimas tokį poveikį skatina. Inkstų funkcija gali sutrikti ir tų pacientų, kurių kraujo serume kreatinino koncentracija pakinta nedaug, ir tų, kuriems yra tik vieno inksto arterijos stenozė. Tokius ligonius rekomenduojama pradėti gydyti ligoninėje, atidžiai prižiūrint gydytojui, maža doze, kurią didinti reikia atsargiai. Rekomenduojama nutraukti diuretikų vartojimą ir pirmas gydymo savaites sekti inkstų funkciją.

Inkstų funkcijos sutrikimas
Inkstų funkcijos nepakankamumu sergančius ligonius DIROTON reikia gydyti atsargiai. Jiems gali tekti mažinti dozę arba ilginti preparato vartojimo intervalus (žr. 4.2 skyrių). Kai kuriems DIROTON vartojantiems pacientams, daugiausiai sergantiems sunkiu širdies nepakankamumu arba inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę, pasireiškė inkstų nepakankamumas. Nustatytas anksti ir pradėtas greitai tinkamai gydyti su DIROTON vartojimu susijęs inkstų nepakankamumas paprastai praeina.

Kai kurių DIROTON ir diuretikų vartojusių ligonių, kurie inkstų liga prieš gydymą nesirgo, kraujyje padidėjo karbamido ir kreatinino kiekis. Jeigu toks poveikis pasireiškia, reikia mažinti DIROTON arba diuretikų dozę arba nutraukti jų vartojimą ir ištirti, ar nėra arterijų stenozės.

Ūmaus miokardo ištiktų ligonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi: kreatinino koncentracija kraujo serume yra ne mažesnė kaip 177 mol/l, t. y. 2 mg/dl, arba (ir) proteinurija yra didesnė negu 50 mg per parą, DIROTON gydyti negalima. Jeigu inkstų funkcija sutrinka (kreatinino klirensas kraujo serume tampa mažesnis negu 30 ml/min. arba dvigubai didesnis, palyginti su tuo, kuris buvo prieš gydymą), DIROTON vartojimą reikia nutraukti.
Pacientų, kurių persodinti inkstai, gydymo DIROTON patirtis yra maža, todėl jiems šio vaistinio preparato vartoti nerekomenduojama.

Hemodializuojamieji pacientai
Jeigu DIROTON vartojantiems ligoniams hemodializė arba hemofiltracija atliekama naudojant poliakrilnitrilmatalilsulfonato didelio laidumo (high flux) membranas (pvz., AN 69), padidėja anafilaksinės reakcijos (padidėjusio organizmo jautrumo reakcijos, net šoko) pasireiškimo galimybė. Tokius pacientus reikia dializuoti naudojant kitokias membranas arba juos gydyti kitokiais antihipertenziniais vaistais.

Hiperkaliemija
Vartojant DIROTON, gali pasireikšti hiperkaliemija, ypač žmonėms, sergantiems inkstų arba (ir) širdies nepakankamumu. Kalio preparatų arba kalį organizme sulaikančių diuretikų kartu su DIROTON vartoti nerekomenduojama, kadangi kalio kiekis kraujo serume gali padidėti per daug. Jeigu minėtų preparatų kartu vartoti būtina, gydymo metu reikia dažnai nustatinėti kalio koncentraciją kraujo serume.

Pirminis aldosteronizmas
Pacientai, kuriems yra pirminis aldosteronizmas, į vaistus, slopinančius renino ir angiotenzino sistemos funkciją, paprastai nereaguoja, todėl jų DIROTON gydyti nerekomenduojama.

Proteinurija
Vartojant DIROTON, retais atvejais, daugiausiai ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kurie vartoja palyginti didelę DIROTON dozę, galima proteinurija. Jeigu ji reikšminga klinikai (per parą su šlapimu pašalinama daugiau negu 1 g baltymų), DIROTON galima gydyti tik atidžiai nustačius gydymo naudos ir žalos santykį ir reguliariai sekant klinikinius simptomus bei laboratorinių tyrimų duomenis.

Vaikai
Ar saugu ir veiksminga DIROTON gydyti vaikus, netirta, todėl jiems šio vaistinio preparato vartoti nerekomenduojama.

Mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezė, desensibilizacija
Jeigu AKF inhibitorių vartojantiems pacientams atliekama MTL aferezė, naudojant dekstrano sulfatą, gali pasireikšti gyvybei pavojinga anafilaksinė reakcija. Ji galima ir desensibilizuojamojo gydymo nuo alergijos vabzdžių nuodams metu. Jeigu ligoniui reikia atlikti MTL aferezę arba desinsibilizuojamąjį gydymą nuo alergijos vabzdžių nuodams, DIROTON vartojimą reikia nutraukti ir skirti laikinai vartoti kitokių vaistinių preparatų nuo hipertenzijos ar širdies nepakankamumo, išskyrus AKF inhibitorius.

Angioneurozinė edema
Kai kuriems pacientams, gydytiems AKF inhibitoriais, įskaitant DIROTON, atsirado veido, galūnių, lūpų, liežuvio, tikrojo balso aparato ir (arba) gerklų angioneurozinė edema. Ji galima bet kuriuo gydymo laiku. Jai pasireiškus, DIROTON vartojimą būtina tuoj pat nutraukti ir pradėti ligonį tinkamai gydyti. Veido ir lūpų sutinimas gali praeiti savaime, tačiau simptomus galima slopinti antihistamininiais preparatais. Vartojant AKF inhibitorių, angioneurozinės edemos atsiradimo tikimybė yra didesnė tiems pacientams, kuriems ji buvo pasireiškusi ne dėl minėtų preparatų vartojimo. Angioneurozinė edema, apimanti liežuvį, tikrąjį balso aparatą ir (arba) gerklas, gali būti mirtina, todėl būtina tuoj pat pradėti tinkamai gydyti: suleisti 0,3 - 0,5 mg epinefrino po oda arba 0,1 mg lėtai į veną, sekant EKG ir kraujospūdį. Tokį pacientą būtina guldyti į ligoninę ir tinkamai prižiūrėti ne trumpiau kaip 12 – 24 valandas. Iš ligoninės jį galima išleisti tik tada, kai visiškai išnyksta angioneurozinės edemos sukelti simptomai.

Aortos stenozė, hipertrofinė kardiomiopatija
Jeigu yra kraujo tekėjimo iš kairiojo širdies skilvelio obstrukcija, AKF inhibitoriais reikia gydyti atsargiai. Jeigu obstrukcija yra reikšminga hemodinamikai, DIROTON vartoti draudžiama (žr.4.3 skyrių).

Neutropenija, agranulocitozė
Kai kuriems AKF inhibitoriais gydomiems hipertenzija sergantiems ligoniams retais atvejais pasireikšdavo neutropenija ar agranulocitozė. Jeigu hipertenzija nekomplikuota, tokių komplikacijų atsiranda retai. Jos daug dažnesnės ligoniams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, ypač susijęs su kraujagyslių kolagenoze (pvz., sistemine raudonąja vilklige, sklerodermija), arba kurie vartoja imunodepresantų. Tokių pacientų kraujyje būtina reguliariai nustatinėti leukocitų kiekį. AKF inhibitorių vartojimą nutraukus, neutropenija ir agranulocitozė praeina.

Kosulys
Vartojant AKF inhibitorių, gali atsirasti kosulys. Papratai jis būna sausas ir išsilaikantis, tačiau gydymą nutraukus išnyksta. Jeigu kosulys kyla vartojant DIROTON, būtina nustatyti jo priežastį.

Operacija, anestezija
Jeigu atliekama didesnė operacija arba kraujospūdį mažinančiais medikamentais sukeliama anestezija, DIROTON blokuoja angiotenzino II atsiradimą, vykstantį dėl kompensacinio renino išsiskyrimo. Dėl to gali pasireikšti hipotenzija, kurią galima pašalinti suleidus skysčių (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai, kurių kartu su DIROTON reikia vartoti atsargiai, išvardyti toliau.

Diuretikai
Kartu vartojamų diuretikų ir DIROTON sukeliamas antihipertenzinis poveikis paprastai būna adityvus.
Pradėjusiems vartoti DIROTON diuretikais gydomiems ligoniams, ypač tiems, kurie jų pradėjo vartoti neseniai, gali labai kristi kraujospūdis.
Jeigu diuretikų vartojimas nutraukiamas prieš gydymą DIROTON, simptominės hipotenzijos pasireiškimo pavojus gali sumažėti (žr. 4.4 skyrių).

Kalį organizme sulaikantys diuretikai, kalio preparatai
Nors klinikinių lizinoprilio tyrimų metu kalio kiekis kraujo serume dažniausiai būdavo normalus, tačiau kai kuriems pacientams gali pasireikšti hiperkaliemija. Jos rizikos veiksniai yra inkstų funkcijos sutrikimas, cukrinis diabetas ir kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono, triamtereno, amilorido), kalio preparatų ar druskų, kuriose yra kalio, pakaitalų vartojimas.

Kartu su DIROTON vartojant kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio preparatų ar druskų, kuriose yra kalio, pakaitalų, gali gerokai padidėti kalio kiekis kraujo serume, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Jeigu minėtais preparatais kartu su DIROTON gydyti būtina, jų reikia vartoti atsargiai, be to, būtina dažnai nustatinėti kalio koncentraciją kraujo serume. DIROTON vartojant kartu su kalio išskyrimą iš organizmo didinančiais diuretikais, pastarųjų medikamentų sukeliama hipokaliemija gali būti mažesnė.

Antihipertenziniai preparatai
Jie stiprina DIROTON sukeliamą kraujospūdžio mažėjimą.

Skausmą ir uždegimą slopinantys vaistai (pvz., acetilsalicilo rūgštis, indometacinas)
Jie gali silpninti DIROTON sukeliamą kraujospūdžio mažėjimą.

Litis
DIROTON, kaip ir kiti natrio išskyrimą iš organizmo didinantys vaistiniai preparatai, gali mažinti ličio eliminaciją. Kai kuriems pacientams, vartojusiems ličio kartu su medikamentais, didinančiais natrio išskyrimą, įskaitant AKF inhibitorius, pasireiškė toksinis ličio poveikis. Paprastai toksinis poveikis išnykdavo nutraukus ličio ir AKF inhibitorių vartojimą. Gydant DIROTON ir ličiu, patariama dažnai matuoti pastarojo preparato koncentraciją kraujyje.

Nitratai, digoksinas
DIROTON vartojant kartu su nitratais ir (arba) digoksinu, klinikai reikšmingos nepageidaujamos sąveikos nepastebėta.

Anestetikai, narkotikai, migdomieji preparatai
Šie medikamentai gali stiprinti DIROTON sukeliamą kraujospūdžio mažėjimą (anesteziologą būtina įspėti apie DIROTON vartojimą).

Simpatikomimetikai
Jie gali silpninti DIROTON sukeliamą kraujospūdžio mažėjimą.

Insulinas, geriamieji preparatai nuo cukrinio diabeto (pvz., sulfonilkarbamido dariniai, biguanidai)
AKF inhibitoriai gali stiprinti medikamentų nuo cukrinio diabeto sukeliamą gliukozės kiekio mažėjimą kraujyje, ypač pirmas gydymo savaites.

Antacidiniai preparatai
Jie gali mažinti biologinį AKF inhibitorių prieinamumą.

Alopurinolis, citostatikai, imunodepresantai, sisteminio poveikio kortikosteroidai, prokainamidas
Šių vaistinių preparatų vartojant kartu su DIROTON, didėja leukopenijos pasireiškimo galimybė.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
AKF inhibitorių vartojant nėštumo metu, vaisius ir naujagimis gali būti liguistas arba net mirti. Jeigu DIROTONu gydoma moteris pastoja, preparato vartojimą būtina kiek galima greičiau nutraukti.
AKF inhibitorių vartojimas, ypač paskutiniaisiais 6 nėštumo mėnesiais, siejamas su vaisiaus ir naujagimio pažeidimu, įskaitant hipotenziją, kaukolės hipoplaziją, anuriją, praeinantį arba nepraeinantį inkstų funkcijos nepakankamumą ir mirtį.
Buvo oligohidramniono, atsiradusio tikriausiai dėl vaisiaus inkstų funkcijos susilpnėjimo, atvejų bei su oligohidramnionu susijusių vaisiaus galūnių kontraktūros, veidinės kaukolės dalies sklaidos trūkumų bei plaučių hipoplazijos atvejų. Galimas priešlaikinis gimdymas, vaisiaus augimo sulėtėjimas bei arterinio latako neužsivėrimas.

Atrodo, jog AKF inhibitorių vartojant pirmaisiais trimis nėštumo mėnesiais minėtas poveikis nepasireiškia, tačiau šiuo laikotarpiu minėtais vaistiniais preparatais gydomas nėščias moteris reikia informuoti apie jo pavojų. Jeigu moteris pastoja gydymo metu, DIROTON vartojimą būtina kiek galima greičiau nutraukti.

Būtina atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo DIROTON, nepasireiškia hipotenzija, oligurija ar hiperkaliemija. Jei oligurija prasideda, būtina gydyti kraujospūdį ir inkstų perfuziją palaikančiomis priemonėmis. Per placentą prasiskverbusį lizinoprilį iš vaisiaus kraujotakos įmanoma pašalinti pilvaplėvės dialize. Teoriškai jį galima pašalinti gydant hipotenziją ir (arba) inkstų funkcijos sutrikimą transfuzijomis.
Tyrimų su vaikingomis žiurkių, pelių ir triušių patelėmis, kurioms buvo duodamos tokios dozės (apskaičiuotos kilogramui kūno svorio), kurios buvo atitinkamai 188, 625 ir 0,6 karto didesnės už didžiausią dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui, metu teratogeninio lizinoprilio poveikio nepastebėta.

Žindymo laikotarpis
Žiurkių, kurioms žindymo laikotarpiu buvo duota žymėto 14C lizinoprilio, piene radioaktyvumo atsirado. Ar lizinoprilio patenka į motinos pieną ir koks jo poveikis žindomam kūdikiui, netirta, todėl žindyvėms reikia nutraukti arba DIROTON vartojimą, arba kūdikio maitinimą krūtimi.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

DIROTON poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Vairuojant ir valdant mechanizmus reikia prisiminti, jog medikamentas gali sukelti galvos svaigimą ir nuovargį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Daugumas pacientų DIROTON toleruoja gerai. Nepageidaujamas poveikis paprastai būna silpnas arba vidutinio sunkumo, dėl jo vaisto vartojimo nutraukti nereikia.

Toliau pateikiami duomenys apie nepageidaujamą poveikį, pasireiškusį vartojant lizinoprilio arba kitokių AKF inhibitorių.

Visas organizmas
Nuovargis, bendrojo pobūdžio negalavimas, astenija, karščiavimas, paraudimas, anafilaktoidinė reakcija, nemalonus pojūtis krūtinėje, mialgija, artralgija, serozitas, vaskulitas.

Širdies ir kraujagyslių sistema
Gydymo pradžioje arba padidinus DIROTON ir (arba) diuretikų dozę, kartais gali pasireikšti sunki hipotenzija, ypač rizikos grupių ligoniams, t. y. tiems, kurių organizme dėl diuretikų vartojimo trūksta druskų arba skysčių arba kurie serga širdies nepakankamumu, sunkia arba renaline hipertenzija. Gali atsirasti galvos svaigimas, bendrojo pobūdžio silpnumas, regos sutrikimas, retais atvejais  sąmonės praradimas (sinkopė).

Dėl AKF inhibitorių sukelto didelio kraujospūdžio kritimo buvo pavienių tachikardijos, palpitacijos, aritmijos, krūtinės skausmo, krūtinės anginos, miokardo infarkto, trumpalaikių smegenų išemijos priepuolių bei insulto atvejų.
DIROTON gydant ūmaus miokardo infarkto ištiktus ligonius, kartais, ypač pirmas 24 valandas, gali pasireikšti II arba III laipsnio atrioventrikulinė blokada, sunki hipotenzija ir (arba) inkstų funkcijos sutrikimas, retais atvejais  kardiogeninis šokas.

Inkstai
Gali atsirasti arba pasunkėti inkstų nepakankamumas. Pavieniais atvejais galimas ūmus inkstų nepakankamumas. Gali atsirasti proteinurija, iš dalies susijusi su inkstų funkcijos pablogėjimu.

Kvėpavimo sistema
Kartais gali atsirasti sausas kosulys, gerklės skausmas, užkimimas, bronchitas, retais atvejais  dispnėja, sinusitas, rinitas, bronchų spazmas (astma), plaučių infiltratų, stomatitas, glositas, burnos džiūvimas. Pavieniais atvejais gali pasireikšti viršutinius kvėpavimo takus apimanti angioneurozinė edema, kuri gali sukelti mirtiną kvėpavimo takų obstrukciją (žr. 4.4 skyrių). Pavieniais atvejais galimas alerginis alveolitas (eozinofilinė pneumonija).

Virškinimo traktas, kepenys
Kartais gali pasireikšti pykinimas, pilvo skausmas, nevirškinimas, retais atvejais  viduriavimas, vidurių užkietėjimas, apetito stoka.

AKF inhibitorių vartojimas siejamas su sindromo, kurio metu pasireiškia cholestazinė gelta, žaibinė kepenų nekrozė ir ištinka mirtis, pasireiškimu. Kaip jis atsiranda, nežinoma. Jeigu gydymo metu pacientas pagelsta, AKF inhibitorių vartojimą būtina nutraukti ir ligonį prižiūrėti.

Vartojant AKF inhibitorių, buvo pavienių kepenų funkcijos sutrikimo bei nepakankamumo, hepatito, pankreatito ir žarnų nepraeinamumo atvejų.

Oda, kraujagyslės
Nedažnai gali pasireikšti odos reakcija, pvz., išbėrimas, retais atvejais  niežulys, dilgėlinė, veido, lūpų ir (arba) galūnių angioneurozinė edema.

Pavieniais atvejais galima sunki odos reakcija: pūslinė, daugiaformė eritema, eksfoliacinis dermatitas, Stivenso ir Džonsono sindromas bei toksinė epidermolizė.

Odos reakcija gali būti susijusi su mialgija, artralgija, vaskulitu, eozinofilija, leukocitoze ir (arba) antinuklearinių antikūnų titro padidėjimu.

Pacientą būtina įspėti, kad įtarus, jog prasideda sunki odos reakcija, DIROTON vartojimą būtina nutraukti ir tuoj pat kreiptis į gydytoją.

Vartojant AKF inhibitorių, pavieniais atvejais gali atsirasti į psoriazę panašių odos pokyčių, paraudimas, alopecija, onicholizė, padidėti jautrumas šviesai, prasidėti prakaitavimas, pasunkėti Reino liga.

Nervų sistema
Kartais gali pasireikšti galvos skausmas, nuovargis, retais atvejais  somnolencija, depresija, miego sutrikimas, impotencija, su parestezija susijusi periferinė neuropatija, pusiausvyros sutrikimas, raumenų mėšlungis, nervingumas, konfūzija, spengimas ausyse, regos sutrikimas (daiktai matomi lyg per miglą), skonio pojūčio pokytis arba laikinas praradimas.

Laboratorinių tyrimų duomenų pokytis
Kartais gali sumažėti hemoglobino, leukocitų ar trombocitų kiekis bei hematokrito rodmenys. Retais atvejais galima anemija, trombocitopenija, neutropenija ar eozinofilija, pavieniais atvejais  agranulocitozė ar pancitopenija, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kurie serga kolagenoze arba vartoja alopurinolio, prokainamido arba tam tikrų imunodepresantų.

Ligoniams, kuriems yra įgimtas gliukozės-6-fosfatdehidrogenzės trūkumas, pavieniais atvejais galima hemolizinė anemija.
Retais atvejais kraujo serume gali padidėti kreatinino, karbamido ir kalio kiekis, sumažėti natrio koncentracija, ypač pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, sunkiu širdies nepakankamumu arba renovaskuline hipertenzija. Cukriniu diabetu sergantiems žmonėms galima hiperkaliemija.

Kai kuriems ligoniams gali pasireikšti proteinurija (žr. 4.4 skyrių).

Pavieniais atvejais kraujo serume gali padaugėti kepenų fermentų ir bilirubino.

Pastaba
Prieš gydymą DIROTON ir jo metu būtina reguliariai atlikinėti aukščiau minėtus laboratorinius tyrimus. Gydymo metu, ypač pradžioje bei specialių grupių (sergantiems inkstų nepakankamumu ar kolagenoze) arba vartojantiems imunodepresantų, citostatikų, alopurinolio ar prokainamido ligoniams, reikia nustatinėti elektrolitų ir kreatinino koncentraciją kraujo serume bei visų rūšių kraujo ląstelių kiekį. Jeigu DIROTON vartojimo metu atsiranda karščiavimas, padidėja limfmazgiai ir (arba) pradeda skaudėti gerklę, būtina nedelsiant nustatyti leukocitų kiekį.

4.9 Perdozavimas

Vaisto perdozavus, gali pasireikšti sunki hipotenzija, šokas, bradikardija, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas bei inkstų nepakankamumas. Tokiu atveju reikia infuzuoti izotoninio natrio chlorido tirpalo į veną. DIROTON iš organizmo galima pašalinti hemodialize.

Apsinuodijusį pacientą būtina atidžiai prižiūrėti ir dažnai nustatinėti elektrolitų bei kreatinino kiekį kraujo serume. Kad sumažėtų išgerto medikamento rezorbcija, reikia per 30 minučių nuo apsinuodijimo pradžios išplauti skrandį, duoti gerti adsorbuojamųjų preparatų ir natrio sulfato. Jeigu apsinuodyta neseniai, galima greitinti eliminaciją. Pasireiškus hipotenzijai, pacientą reikia paguldyti taip, kaip guldoma ištikus šokui, ir kiek galima greičiau pradėti į veną leisti druskų tirpalų. Gali prireikti vartoti angiotenzino II preparatų.
AKF inhibitorius įmanoma iš organizmo pašalinti hemodialize, jos metu didelio laidumo poliakrilnitrilinių membranų naudoti negalima.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

ATC kodas  C09A A03

Veikimo būdas
Lizinoprilis yra AKF inhibitorius. AKF yra peptidildipeptidazė, katalizuojanti angiotenzino I virtimą angiotenzinu II. Pastaroji medžiaga sutraukia kraujagysles, skatina aldosterono išsiskyrimą iš antinksčių žievės. AKF užslopinus, mažėja angiotenzino II kiekis kraujyje, todėl silpniau sutraukiamos kraujagyslės, mažiau išsiskiria aldosterono. Dėl pastarojo poveikio kraujyje gali šiek tiek padaugėti kalio. Sumažėjus angiotenzino II koncentracijai kraujyje, didėja renino kiekis kraujyje (neslopinamas angiotenzino II sukeliamas renino išskyrimas).

AKF yra identiškas kinazei II. Vadinasi, dėl lizinoprilio poveikio blokuojamas stipriai kraujagysles sutraukiančios medžiagos bradikinino suardymas. Kokią įtaką jo daugėjimas daro terapiniam lizinoprilio poveikiui, neištirta.

Manoma, jog lizinoprilis kraujospūdį mažina pirmiausiai slopindamas renino ir aldosterono sistemą. Jis yra veiksmingas ir tiems hipertenzija sergantiems pacientams, kurių kraujyje renino yra mažai.

Pokyčiai
Hipertenzija sergantiems ligoniams DIROTON sistolinį ir diastolinį kraujospūdį tiek stovint, tiek sėdint mažina vienodai, refleksinės tachikardijos nebūna. Ortostatinė hipotenzija paprastai nepasireiškia, tačiau tiems pacientams, kurių organizme trūksta skysčių ir (arba) druskų, ji galima.
DIROTON išgėrus, daugumai ligonių antihipertenzinis poveikis pasireiškia po valandos, stipriausias būna po 6 valandų. Nors bet kurios rekomenduojamos dozės poveikis išsilaiko 24 valandas, tačiau 20 mg arba didesnė dozė sukelia pastovesnį ir stipresnį poveikį negu mažesnės dozės. Optimaliai kraujospūdis sumažėja tik po 2 - 4 gydymo savaičių.

Vaistinio preparato vartojant ilgai, antihipertenzinis poveikis išlieka.
Lizinoprilio vartojimą nutraukus staigiai, greitai kraujospūdis nedidėja, ženkliai didesnis, negu buvo prieš gydymą, netampa.
Didesnę lizinoprilio dozę vartojančių ligonių kraujospūdis mažėja greičiau, sumažėjęs išsilaiko ilgiau.
Jauniems ir senyviems žmonėms DIROTON veiksmingumas ir šalutinis poveikis yra vienodi.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Virškinimo trakte lizinoprilis absorbuojamas nepakitęs. Maistas absorbcijai įtakos nedaro. Medikamento išgėrus klinikinių tyrimų metu, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsirado maždaug po 6 val. Pacientų, kuriuos ištiko ūmus miokardo infarktas, kraujo plazmoje didžiausia koncentracija atsiranda šiek tiek vėliau.

Prie kitokių kraujo plazmos baltymų, išskyrus AKF, lizinoprilis nesijungia. Preparatas nemetabolizuojamas, iš organizmo išsiskiria su šlapimu nepakitęs.

Lizinoprilio pašalinimas iš kraujo plazmos yra fazinis.

Didžioji dozės dalis iš organizmo išsiskiria ankstyvosios fazės metu, likusios nedidelės, kaupimosi neskatinančios dozės dalies galutinės eliminacijos laikas yra ilgas. Galutinės eliminacijos fazė nėra proporcinga dodės dydžiui ir tikriausiai rodo, jog prisijungimas prie AKF yra prisotinamas.

Kartotinių lizinoprilio dozių efektyvus pusinis laikas yra 12,6 val.

Sutrikus inkstų funkcijai, lizinoprilio išsiskyrimas pro inkstus lėtėja. Jeigu glomerulų filtracijos greitis yra mažesnis negu 60 ml/min., išsiskyrimo lėtėjimas gali būti reikšmingas klinikai.

Senyvų žmonių organizme lizinoprilio koncentracija kraujo plazmoje ir plotas po koncentracijos kreive (AUC) yra didesni negu jaunesnių žmonių. Lizinoprilį iš organizmo galima pašalinti dialize.
Klinikinių tyrimų metu, atsižvelgiant į su šlapimu išskiriamo preparato kiekį, nustatyta, kad vidutinė tirtų dozių (5 – 80 mg) rezorbcija yra 29  (25 – 50 ) ir kad atskirų žmonių organizme ji gali skirtis 6 – 60 .

Farmakokinetika pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme
Jeigu inkstų funkcija sutrikusi, didėja lizinoprilio koncentracija kraujo serume, ilgėja laikas, per kurį koncentracija kraujyje tampa didžiausia, lėtėja išskyrimas pro inkstus. Vadinasi, ligoniams, kurių inkstų funkcija nepakankama, reikia arba mažinti dozę, arba ilginti vaisto vartojimo intervalus (žr. 4.2 skyrių).

Farmakokinetikos priklausomumas nuo amžiaus
Nors lizinoprilio rezorbcija nuo amžiaus nepriklauso, tačiau senyvų žmonių kraujo serume dėl mažesnio inkstų klirenso didžiausia lizinoprilio koncentracija būna didesnė.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Genotoksinio poveikio lizinoprilio dihidratas nedaro. Dvejų metų trukmės tyrimų metu žiurkėms ir pelėmis kancerogeninio poveikio medikamentas nesukėlė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Magnio stearatas, talkas, kukurūzų krakmolas, manitolis, kalcio vandenilio fosfatas.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

DIROTON tabletės supakuotos į PVC ir aliuminio folijos lakštus. Viename lakšte yra 14 tablečių, vienoje kartoninėje dėžutėje  2 lakštai.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.