Fluconazol Nycomed

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fluconazol Nycomed 50 mg kietos kapsulės
Fluconazol Nycomed 100 mg kietos kapsulės
Fluconazol Nycomed 150 mg kietos kapsulės
Fluconazol Nycomed 200 mg kietos kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje kapsulėje yra 50 mg, 100 mg, 150 mg ar 200 mg flukonazolo.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Kietos kapsulės

50 mg dvispalvės (žalios ir baltos) kapsulės Nr. 2
100 mg tamsiai geltonos kapsulės Nr. 1
150 mg geltonos kapsulės Nr. 0
200 mg baltos kapsulės Nr. 0

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Makšties kandidamikozės (ūminės ir atsinaujinančios) gydymas tuo atveju, jei būtinas sisteminis poveikis.

Odos grybelinės ligos, sukeltos Tinea corporis, Tinea cruris arba kitokių dermatofitų, nustatytos tiesioginiu mikroskopiniu ir (arba) sukėlėjų tyrimu, gydymas, tuo atveju, jei būtinas sisteminis poveikis.

Gleivinės kandidamikozės, įskaitant burnos ir gerklės, stemplės, neinvazinės bronchų ir plaučių bei susijusios su gleivine ir oda, bei kandidurijos gydymas pacientams, kurių imuninės sistemos funkcija yra susilpnėjusi.

Sisteminės kandidamikozės (kandidemijos, išsisėjusios giliosios kandidamikozės, pilvaplėvės uždegimo), gydymas ligoniams, kuriems neutropenijos nėra.

Candida (ypač Candida albicans) grybelių sukeltos giliosios kandidamikozės, susijusios su kaulų čiulpų persodinimu, profilaktika.

Ūminio kriptokokinio meningito gydymas suaugusiems žmonėms, įskaitant ir tuos, kuriems dėl AIDS, po organų persodinimo ar kitų priežasčių pasireiškė imuninės sistemos funkcijos slopinimas.

Kriptokokų sukeltos ligos atkryčio profilaktika žmonėms, sergantiems AIDS.

Būtina atsižvelgti į oficialias vaistinių preparatų nuo grybelinių infekcijų vartojimo rekomendacijas.

Vaikams tinkamos ne visos indikacijos

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Flukonazolo paros dozė priklauso nuo grybelinės infekcijos pobūdžio ir sunkumo. Jei grybelių sukelta infekcinė liga turi būti gydoma kartotinėmis flukonazolo dozėmis, vaistinio preparato vartojimas tęsiamas tol, kol iš klinikinių požymių ar laboratorinių tyrimų duomenų paaiškės, kad aktyvi grybelinė infekcija sunaikinta. Kai vaistinis preparatas vartojamas per trumpai, ji gali atsinaujinti.

Atsižvelgiant į ligos sunkumą bei paciento būklę, vaistinį preparatą gali tekti leisti į veną. Vietoj geriamojo flukonazolo pradėjus vartoti leidžiamą į veną, paros dozės keisti nereikia.

Suaugusieji
Makšties kandidamikozė
Reikia gerti vienkartinę 150 mg dozę.

Lygiosios odos bei blauzdų ir kirkšnių epidermofitija
4 – 6 savaites medikamento reikia vartoti arba 50 mg vieną kartą per parą, arba 150 mg vieną kartą per savaitę.

Tokios dozės poveikis vaikams netirtas.

Gleivinių kandidamikozė
Burnos bei ryklės kandidamikozė
Įprastinė paros dozė — 50 mg; ji vartojama 7—14 parų. Gydymo trukmė priklauso nuo organizmo atsako.

Stemplės, susijusios su gleivine ir oda,bei neinvazinė bronchų ir plaučių kandidamikozė, ir kandidurija
Įprastinė paros dozė — 50 mg; ji vartojama 14—30 parų.
Jei liga sunki ar ji atsinaujina, dozę galima didinti ir vartoti 100 mg per parą.

Sisteminė kandidamikozė
Paprastai pirmą parą vartojama vienkartinė 400 mg įsotinamoji dozė, po to - 200 mg per parą. Dozę galima didinti ir vartoti 400 mg vieną kartą per parą. Gydymo trukmė priklauso nuo organizmo atsako, dažnai gydymą reikia tęsti kelias savaites.

Candida grybelių sukeltos infekcinės ligos profilaktika ligoniams, kuriems yra neutropenija
Vartojama 400 mg dozė vieną kartą per parą. Profilaktika flukonazolu turi būti pradėta prieš pasireiškiant numatomai neutropenijai. Gydymą reikia tęsti dar 7 paras po to, kai neutrofilų kiekis viršija 1x109/l.

Kriptokokinio meningito gydymas ligoniams, kurių imuninės sistemos funkcija susilpnėjusi
Pirmą parą paprastai geriama 400 mg dozė, po to 200—400 mg vieną kartą per parą. Kriptokokų sukeltos infekcinės ligos gydymo trukmė priklauso nuo organizmo atsako, paprastai kriptokokinis meningitas gydomas ne trumpiau kaip 6—8  savaites.
Kad kriptokokinis meningitas neatsinaujintų, AIDS sergantiems ligoniams profilaktiškai reikia vartoti 200 mg flukonazolo per parą.
AIDS ligonių palaikomojo gydymo trukmė turi būti gerai apsvarstyta, kadangi didėja grybelių atsparumo flukonazolui rizika.

Vaikai
Kapsulės netinka vaikams iki 5—6 metų, kurie dar nemoka praryti geriamųjų preparatų.
Kaip ir gydant suaugusius žmones, vaikų gydymo trukmė priklauso nuo organizmo atsako į vaistinį preparatą bei mikologinių tyrimų rezultatų. Gydant vaikus negalima viršyti didžiausios 400 mg paros dozės. Flukonazolas geriamas kasdien vieną kartą per parą.
Flukonazolo negalima vartoti jaunuoliams iki 16 metų, išskyrus tuos atvejus, kai nėra alternatyvaus gydymo, nes nėra gerai ištirta, ar saugu ir efektyvu preparatu gydyti šio amžiaus pacientus.

Gleivinių kandidamikozė
Rekomenduojama flukonazolo paros dozė — 3 mg/kg kūno svorio. Pirmą parą gali būti vartojama įsotinamoji 6 mg/kg kūno svorio dozė, kad būtų greičiau pasiekta pusiausvyrinė koncentracija.

Sisteminė kandidamikozė
Rekomenduojama paros dozė — 8—12 mg/kg kūno svorio atsižvelgiant į ligos sunkumą

Candida grybelių sukeltos infekcinės ligos profilaktika vaikams, kuriems yra neutropenija
Reikia gerti 8—12 mg/kg kūno svorio per parą atsižvelgiant į neutropenijos laipsnį ir trukmę (žr. „Suaugusieji“).

Pagyvenę ligoniai
Jeigu paciento inkstų funkcija nesutrikusi, jis gali vartoti įprastinę medikamento dozę. Preparato dozės ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas <50 ml/min.), nurodytos toliau.

Ligoniai (suaugusieji ir vaikai), kurių inkstų funkcija sutrikusi

Daugiausia nepakitusio flukonazolo išsiskiria su šlapimu. Jei gydoma vienkartine doze, jos keisti nereikia. Jei inkstų funkcija sutrikusi, pradinė flukonazolo paros dozė yra 50—400 mg, o tolesnės dozės nustatomos pagal lentelę, atsižvelgiant į indikaciją.

Kreatinino klirensas (ml/min.)
Rekomenduojama dozė
> 50
100 %
≤50 (ligonis nedializuojamas)
50 %
Ligonis reguliariai dializuojamas
100 % po kiekvienos dializės

Vartojimo būdas

Kapsulės geriamos neatsižvelgiant į valgio laiką, jos turi būti nuryjamos sveikos.

4.3 Kontraindikacijos

Flukonazolą vartoti draudžiama, jei žinoma, kad yra padidėjęs jautrumas flukonazolui, kitiems azolo dariniams arba kuriai nors pagalbinei medžiagai.
Flukonazolą draudžiama vartoti kartu su kitais preparatais, kurie pailgina QT intervalą ir yra metabolizuojami CYP3A4, pavyzdžiui, cisapridu, astemizolu, terfenadinu, pimozidu ir chinidinu.
(žr. 4.5 skyrių „Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika“).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pasitaikė retų sunkaus toksinio poveikio kepenims atvejų, net pasibaigusių mirtimi, dažniausiai pacientams, kurie sirgo sunkiomis gretutinėmis ligomis. Akivaizdaus ryšio tarp flukonazolo toksinio poveikio kepenims ir jo paros dozės, gydymo trukmės, pacientų lyties ar amžiaus nenustatyta. Reikia atidžiai sekti flukonazolą vartojančius ligonius, kuriems gydymo metu kepenų funkcijos tyrimo rodmenys nukrypsta nuo normos ar labai pakinta prieš gydymą buvę nenormalūs rodmenys. Jei vartojant flukonazolą padidėja kepenų fermentų koncentracijos, prieš tęsiant gydymą reikia gerai apsvarstyti gydymo naudą bei galimą žalą, kadangi gali būti sunkiai pažeistos kepenys. Nutraukus gydymą, kepenų toksinis pažeidimas paprastai praeina.
Vartojant kai kuriuos azolus, pailgėja QT intervalas. Buvo atvejų, kad flukonazolu gydomiems pacientams pasireiškė polimorfinė skilvelinė paroksizminė tachikardija. Nors ryšio tarp flukonazolo vartojimo bei QT intervalo pailgėjimo nenustatyta, flukonazolu atsargiai reikia gydyti pacientus, kuriems yra:
įgimtas arba dokumentuotas įgytas QT pailgėjimas,
kardiomiopatija, ypač tada, jei yra ir širdies nepakankamumas,
sinusinė bradikardija,
simptominė aritmija,
skirta kartu vartoti vaistinių preparatų, nemetabolizuojamų CYP3A4, bet ilginančių QT intervalą (žr. 4.5 skyrių „Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika“).

Prieš pradedant gydymą flukonazolu, reikia pašalinti elektrolitų pusiausvyros sutrikimus: hipokaliemiją, hipomagnezemiją bei hipokalcemiją.

Retais atvejais flukonazolo vartojantiems pacientams pasireiškė odos eksfoliacinių reakcijų, pavyzdžiui, Stevens-Johnson sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė. AIDS sergantiems ligoniams sunkių odos reakcijų nuo įvairių vaistinių preparatų grėsmė didesnė. Jei pacientui, gydomam nuo paviršinės grybelių sukeltos infekcinės ligos, atsiranda išbėrimas, kurį tikriausiai sukelia flukonazolas, šio vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti. Jei išberia pacientus, sergančius invazine ar sistemine grybelių infekcine liga, juos reikia atidžiai stebėti, ir, atsiradus pūslių arba daugiaformei eritemai (erythema multiforme), flukonazolo vartojimą nutraukti.

Aprašyta retų anafilaksinės reakcijos atvejų (žr. 4.8 skyrių „Nepageidaujamas poveikis“).

Pacientams, kuriems diagnozuoti reti įgimti sutrikimai: galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stoka ar gliukozės-galaktozės absorbcijos sutrikimas, šį vaistinį preparatą vartoti draudžiama.

Jei kreatinino klirensas nesiekia 50 ml/min., flukonazolo dozę būtina mažinti (žr. 4.2 skyrių „Dozavimas ir vartojimo metodas“)
Jei vaisingo amžiaus moteriai skirtas ilgalaikis gydymas, ji turi naudoti patikimas kontracepcijos priemones (žr. 4.6. skyrių „Nėštumo ir žindymo laikotarpis“).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai, su kuriais flukonazolą vartoti draudžiama
Cisapridas (CYP3A4 substratas)
Aprašyta atvejų, kai flukonazolį kartu su cisapridu vartojusiems pacientams sutriko širdies veikla, įskaitant polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardija. Vienu metu vartoti flukonazolą ir cisapridą draudžiama.

Terfenadinas (jei flukonazolo dozė yra 400 mg ar daugiau, CYP3A4 substratas)
Aprašyta atvejų, kai pacientams, gydytiems azolo preparatais kartu su terfenadinu, pasireiškė sunkios širdies aritmijos, pailgėjus koreguotam QT (QTc) intervalui, todėl atlikti sąveikos tarp šių vaistinių preparatų tyrimai. Tyrimo, kurio metu ligoniai vartojo po 200 mg flukonazolo per parą, duomenimis, QTc intervalas nepailgėjo. Kitu tyrimu (gydyta 400 mg ir 800 mg flukonazolo per parą) nustatyta, kad, vartojant 400 mg ir didesnes flukonazolo paros dozes, smarkiai padidėja kartu vartojamo terfenadino koncentracija plazmoje. Vienu metu vartoti flukonazolą, jei dozė yra 400 mg ar daugiau, bei terfenadiną draudžiama. Jei flukonazolo dozė mažesnė nei 400 mg, pacientą reikia atidžiai stebėti.

Astemizolas (CYP3A4 substratas)
Perdozavus astemizolio, padidėja QT intervalo pailgėjimo, pavojingų skilvelinių aritmijų, polimorfinės skilvelinės paroksizminės tachikardijos ir širdies veiklos nutrūkimo grėsmė. Vienu metu vartoti flukonazolą ir astemizolą draudžiama dėl gyvybei pavojingo poveikio širdžiai.

Flukonazolo metabolizmą veikiantys vaistiniai preparatai
Hidrochlorotiazidas
Farmakokinetinės sąveikos tyrimais su sveikais savanoriais nustatyta, kad kartu su kartotinėmis hidrochlorotiazido dozėmis vartojamo flukonazolo koncentracija plazmoje padidėja 40 %. Keisti flukonazolo dozės diuretikais gydomiems ligoniams nereikia, tačiau gydytojas turi turėti omenyje, kad yra tokia sąveika.

Rifampicinas (sužadina CYP450)
Kartu vartojant flukonazolą ir rifampiciną, 25 % sumažėja flukonazolo plotas po koncentracijos kreive (AUC) ir 20 % sutrumpėja jo pusinės eliminacijos laikas. Ligoniams, kurie kartu gydomi ir rifampicinu, tikslinga padidinti flukonazolo dozę.

Flukonazolo poveikis kitų vaistinių preparatų metabolizmui
Flukonazolas yra stiprus citochromo P450 (CYP) izofermento 2C9 ir vidutinis — CYP3A4 inhibitorius. Taigi, jei flukonazolas vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja CYP2C9 ar CYP3A4 (pvz.: skalsių alkaloidais, HMG-KoA reduktazės inhibitoriais, chinidinu), be toliau aptariamos pastebėtos ar dokumentuotos sąveikos, gali padidėti jų koncentracija plazmoje. Vienu metu šiuos vaistinius preparatus reikia vartoti atsargiai, ligoniai turi būti atidžiai stebimi. Baigus gydyti flukonazolu, dėl ilgo pusinės eliminacijos laiko fermentų slopinamasis poveikis gali tęstis 4—5 dienas.

Alfentanilis (CYP3A4 substratas)
Tiriant sveikus savanorius nustatyta, kad, vienu metu suvartojus 400 mg flukonazolo ir į veną suleidus 20 μg/kg alfentanilio, apytikriai du kartus padidėja alfentanilio AUC10 ir 55 % sumažėja klirensas; tikriausiai tai CYP3A4 slopinimo padarinys. Jei šie vaistiniai preparatai vartojami kartu, būtina keisti dozes.

Amitriptilinas
Aprašyta keletas atvejų, kad amitriptilino koncentracija padidėja ir išryškėja triciklių antidepresantų toksinio poveikio požymių, kai amitriptilinas vartojamas kartu su flukonazolu. Gauta pranešimų, kad vienu metu su flukonazolu vartojamo nortriptilino, amitriptilino veikliojo metabolito, koncentracija padidėja. Dėl amitriptilino toksinio poveikio pavojaus reikia stebėti amitriptilino koncentraciją ir, jei reikia, keisti dozę.

Antikoaguliantai (CYP2C9 substratas)
Vartojant flukonazolį kartu su varfarinu iki dviejų kartų gali pailgėti protrombino laikas. Tikriausiai taip yra dėl varfarino metbolizmo CYP2C9 slopinimo. Jei kartu su flukonazolu gydoma kumarino derivatais, protrombino laiką reikia atidžiai stebėti.

Benzodiazepinai (CYP3A4 substratai)
Kai kartu išgeriama 400 mg flukonazolo ir 7,5 mg midazolamo, midazolamo AUC padidėja 3,7 karto, o pusinės eliminacijos laikas pailgėja 2,2 karto. Kartu išgėrus 100 mg flukonazolo ir 0,25 mg triazolamo, triazolamo AUC padidėja 2,5 karto, o pusinės eliminacijos laikas pailgėja 1,8 karto, taip pat sustiprėja ir pailgėja jo poveikis. Jei benzodiazepinais ir flukonazolu būtina gydyti vienu metu, tikslinga benzodiazepino dozę sumažinti, o ligonius reikia atidžiai stebėti.

Kalcio kanalų blokatoriai (CYP3A4 substratai)
CYP3A4 metabolizuojami kai kurie dihidropiridininiai kalcio kanalų blokatoriai, įskaitant nifedipiną, nikardipiną, amlodipiną ir felodipiną. Aprašyta atvejų, kad vartojant itrakonazolį kartu su felodipinu, isradipinu ir nifedipinu radosi periferinių edemų ir (arba) serume padidėjo kalcio kanalų blokatorių koncentracija. Tokia tarpusavio sąveika galima ir su flukonazolu.

Celekoksibas (CYP2C9 substratas)
Klinikinių tyrimų duomenimis, kartu su 200 mg flukonazolo per parą vartojamo celekoksibo Cmax padidėja 68 %, o AUC — 134 %. Manoma, kad ši sąveika vyksta dėl citochromo P450 2C9 dalyvavimo metabolizuojant celekoksibą. Ligoniams, kurie vartoja flukonazolą, celekoksibo dozę reikia mažinti pusiau.

Ciklosporinas (CYP3A4 substratas)
Nustatyta, kad 200 mg ir didesnes flukonazolo paros dozės kliniškai reikšmingai sąveikauja su ciklosporinu. Farmakokinetiniais tyrimais su ligoniais, kuriems persodinti inkstai, nustatyta, kad per parą vartojant 200 mg flukonazolo bei 2,7 mg/kg kūno svorio ciklosporino, 1,8 karto padidėjo ciklosporino AUC bei 55 % sumažėjo klirensas. Jei pacientas kartu vartoja flukonazolą ir ciklosporiną, reikia tirti ciklosporino koncentraciją plazmoje.

Didanozinas
Manoma, kad kartu su didanozinu vartojamas flukonazolas nedaro didelės įtakos nei didanozino farmakokinetikai, nei poveikiui, ir šis derinys yra saugus. Tačiau reakciją į flukonazolą reikia stebėti. Gali būti naudinga flukonazolą vartoti anksčiau negu didanoziną.

Halofantrinas (CYP3A4 substratas)
Vaistiniai preparatai, slopinantys CYP3A4, slopina halofantrino metabolizmą.

HMG-KoA reduktazės inhibitoriai (CYP2C9 ar CYP3A4 substratai)
Kartu vartojant flukonazolą bei CYP3A4 (atorvastatino, simvastatino) ar CYP2C9 (fluvastatino) metabolizuojamų HMG-KoA reduktazės inhibitorių, didėja miopatijos pavojus. Jei fluvastatinas ir flukonazolas vartojami kartu, dėl sąveikos fluvastatino plotas po kreive (AUC) padidėja iki 200 %. Jei flukonazolu ir HMG-KoA reduktazės inhibitoriais būtina gydyti vienu metu, reikia būti itin atsargiems. Gali tekti mažinti HMG-KoA reduktazės inhibitorių dozę. Reikia stebėti pacientą, kad nebūtų pražiūrėti miopatijos bei rabdomiolizės požymiai ar simptomai; būtina tirti kreatininkinazės (KK) koncentraciją. Gydymą HMG-CoA inhibitoriais būtina nutraukti, jei gerokai padidėja KK koncentracija ir diagnozuojama ar įtariama miopatija ar rabdomiolizė.

Losartanas (CYP2C9 substratas)
Flukonazolas stabdo losartano virtimą į veiklųjį metabolitą (E 3174), nuo kurio labiausiai priklauso antagonistinis poveikis angiotenzino II receptoriams, pasireiškiantis vartojant losartaną. Jei kartu vartojamas flukonazolas, gali padidėti losartano bei sumažėti jo veikliojo metabolito koncentracijos. Ligoniui, kuris gydomas tokiu deriniu, reikėtų stebėti kraujospūdį.

Geriamieji kontraceptikai
Atlikti du kartotinėmis dozėmis vartojamo flukonazolo ir geriamųjų kontraceptikų farmakokinetinės sąveikos tyrimai. 50 mg flukonazolo paros dozė hormonų koncentracijos neveikė visiškai, o 200 mg — didino etinilestradiolio ir levonorgestrelio AUC atitinkamai 40 % ir 24 %. Todėl yra maža tikimybė, kad tokia doze ilgesnį laiką vartojamas flukonazolas, gali turėti įtakos sudėtinių geriamųjų kontraceptikų veiksmingumui.

Fenitoinas (CYP2C9 substratas)
Jei vienu metu vartojama 200 mg flukonazolo ir į veną leidžiama 250 mg fenitoino, fenitoino AUC padidėja iki 75 %, o mažiausia koncentracija (Cmin.) — iki 128 % Kai šiuos vaistinius preparatus būtina vartoti kartu, reikia stebėti fenitoino koncentraciją ir, jei reikia, keisti fenitoino dozę, kad plazmoje nesusidarytų toksinė koncentracija.

Prednizonas (CYP3A4 substratas)
Pacientai po kepenų persodinimo, vartoję prednisoną su flukonazolu, patyrė Adisono krizę, kai baigėsi trijų mėnesių flukonazolo kursas. Nutraukus flukonazolo vartojimą, matyt, padidėjo CYP3A4 aktyvumas, o tai paskatino prednizono irimą. Jei ligonis ilgą laiką gydomas flukonazolu ir prednizonu, reikia atidžiai stebėti, ar, nutraukus flukonazolo vartojimą, neatsiranda antinksčių nepakankamumo požymių.

Rifabutinas (CYP3A4 substratas)
Aprašyta atvejų, kad kartu su flukonazolu vartojamo rifabutino koncentracija serume didėja. Taip pat buvo atvejų, kai ligoniams, kartu vartojusiems rifabutiną ir flukonazolį, pasireiškė uveitas. Ligonius, vienu metu gydomus rifabutinu ir flukonazolu, reikia atidžiai stebėti.

Sulfonilkarbamidai (CYP2C substratas)
Tiriant sveikus savanorius nustatyta, kad flukonazolas pailgina kartu vartojamų geriamųjų sulfonilkarbamidų (chlorpropamido, glibenklamido, glipizido ir tolbutamido) pusinės eliminacijos laiką. Cukriniu diabetu sergantiems pacientams kartu vartoti flukonazolį ir geriamuosius sulfonilkarbamidus galima, bet reikia turėti omenyje, kad gali atsirasti hipoglikemija; reikia atidžiai stebėti gliukozės koncentraciją kraujyje.

Takrolimuzas ir sirolimuzas (CYP3A4 substratai)
100 mg ir 200 mg dozėmis vartojamas flukonazolas padidina takrolimuzo, kuris buvo vartojamas po 0,15 mg/kg du kartus per parą, Cmin. atitinkamai 1,4 ir 3,1 karto. Be to, buvo atvejų, kai ligoniams, kartu vartojantiems flukonazolą ir takrolimuzą, pasireiškė nefrotoksinis poveikis. Nors flukonazolo ir sirolimuzo sąveikos tyrimų nėra atlikta, galima panaši sąveika, kaip ir vartojant takrolimuzą. Ligonius, vartojančius takrolimuzą ar sirolimuzą kartu su flukonazolu, reikia atidžiai stebėti dėl toksinio poveikio bei tirti takrolimuzo ar sirolimuzo koncentraciją kraujyje.

Teofilinas
14 dienų 200 mg paros dozėmis vartotas flukonazolas 18 % sumažino vidutinį teofilino plazmos klirensą. Jei flukonazolį vartoja pacientas, gydomas didelėmis teofilino dozėmis, arba dėl kitų priežasčių gresia didesnis teofilino toksinio poveikio pavojus, jį reikia atidžiai stebėti ir, jei reikia, keisti teofilino dozę.

Trimetreksatas
Flukonazolas gali slopinti trimetaksato metabolizmą ir didinti jo koncentraciją plazmoje. Jei negalima išvengti trimetreksato ir flukonazolo vartojimo vienu metu, reikia atidžiai stebėti trimetreksato koncentraciją serume bei galimą toksinį poveikį.

Zidovudinas
Vaistinių preparatų sąveikos tyrimo duomenimis, kartu su 200 mg ir 400 mg flukonazolo vartojamo zidovudino AUC padidėja atitinkamai apie 20 % ir 70 %; tai tikriausiai gliukuronidacijos slopinimo padarinys. Reikia stebėti, ar šiuos vaistinius preparatus vienu metu vartojantiems ligoniams zidovudinas nedaro šalutinio poveikio.

Farmakodinaminė sąveika

Vaistiniai preparatai, ilginantys QT intervalą
Flukonazolas gali skatinti QT intervalo ilgėjimą, o tai sukelia sunkias širdies aritmijas. Pacientus, kurie vienu metu gydomi flukonazolu bei kitais vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą, reikia atidžiai stebėti, kadangi negalima atmesti tikimybės, kad toks poveikis sustiprės.

Amfotericinas B
Tyrimais su gyvūnais in vitro ir in vivo nustatyta, kad amfotericinas B ir azolo junginiai veikia antagonistiškai. Imidazolai slopina ergosterolio sintezę grybelių ląstelių membranose, o amfotericinas B jungdamasis su steroliais ląstelės membranoje keičia membranos pralaidumą. Klinikinė šio antagonizmo reikšmė kol kas nežinoma. Tikėtina, kad panaši sąveika gali pasireikšti tarp flukonazolo ir amfotericino B komplekso su cholesterolio sulfatu.

Sąveikos tyrimai rodo, kad kartu su maistu, cimetidinu, antacidiniais vaistiniais preparatais, taip pat bendrąja radioterapija, taikoma po kaulų čiulpų persodinimo, vartojamo flukonazolo absorbcija kliniškai reikšmingai nepakinta.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis
Buvo stebėtos keli šimtai nėščių moterų, pirmą nėštumo trimestrą vartojusių standartines vienkartines ar kartotines flukonazolo dozes (mažiau kaip 200 mg per parą). Stebėjimo duomenimis, preparatas nepageidaujamo poveikio vaisiui nedarė.

Yra duomenų, kad vaikai motinų, kurios per nėštumą tris mėnesius ar ilgiau didelėmis dozėmis (400—800 mg per parą) nuo kokcidioidomikozės vartojo flukonazolį, turėjo dauginių apsigimimų (įskaitant brachicefaliją, ausų displaziją, gigantišką priekinį momenėlį, šlaunikaulio išlinkimą bei stipinkaulio-žastikaulio sinostozę). Koks ryšys tarp tokio poveikio ir flukonazolo vartojimo, neaišku.

Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad vaistinis preparatas daro teratogeninį poveikį (žr. 5.3 skyrių „Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys“).

Flukonazolį įprastinėmis dozėmis ir trumpą laiką nėštumo laikotarpiu vartoti draudžiama, išskyrus tuos atvejus, kai neabejotinai būtina. Didelėmis dozėmis ir (arba) ilgą laiką flukonazolį vartoti draudžiama, nebent infekcija pavojinga gyvybei.

Žindymo laikotarpis
Flukonazolo patenka į motinos pieną; jame preparato koncentracija būna mažesnė nei plazmoje. Po vienkartinės standartinės 200 mg ar mažesnės flukonazolo dozės žindyti galima. Moterims, vartojančioms kartotines ar dideles flukonazolo dozes, rekomenduojama nežindyti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Flukonazolas neveikia gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus arba poveikis visai nereikšmingas, tačiau reikia turėti omenyje, kad gali pasitaikyti galvos svaigimas ar traukuliai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas sunkumo mažėjimo tvarka.

Toliau pateikiamas klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 4048 ligoniai, vartoję flukonazolį 7 paras ir ilgiau, metu pasireiškęs nepageidaujamas poveikis.

Organų sistemos

Labai dažni
>1/10
Dažni
>1/100, <1/10
Nedažni
>1/1000, <1/100
Reti
>1/10 000, <1/1000
Labai reti
>1/10 000
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nuovargis, negalavimas, astenija, karščiavimas

Centrinės ir periferinės nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas
Traukuliai, galvos svaigimas, parestezijos, drebulys, svaigulys

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Išbėrimas
Niežėjimas
Eksfoliaciniai odos pažeidimai (Stevens-Johnson sindromas)

Virškinimo trakto sutrikimai

Pykinimas ir vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas
Anoreksija, vidurių užkietėjimas, dispepsija, meteorizmas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Mialgija

Autonominės nervų sistemos sutrikimai

Burnos sausmė, padidėjęs prakaitavimas

Psichikos sutrikimai

Nemiga, mieguistumas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Kliniškai reikšmingas AST, ALT ir šarminės fosfatazės koncentracijos padidėjimas
Cholestazė, kepenų ląstelių pažeidimas, gelta, kliniškai reikšmingas bendrosios bilirubino koncentracijos padidėjimas
Kepenų nekrozė

Specialiųjų jutimų sutrikimas

Skonio jutimo pakitimas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Anemija

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksija

Širdies sutrikimai

QT intervalo pailgėjimas, „ verpstinė” (torsade de pointes) skilvelinė tachikardija“ (žr. 4.4 skyrių)

ŽIV užsikrėtusiems pacientams vaistinis preparatas nepageidaujamą poveikį darė dažniau (21 %) negu tiems, kurie ŽIV neužsikrėtę (13 %). Tačiau šalutinio poveikio pobūdis ir užsikrėtus ŽIV infekcija, ir ja neužsikrėtus, yra labai panašus.

Toliau pateikiami nepageidaujami reiškiniai, kurių priežastinis ryšys su vaistinio preparato vartojimu yra neaiškus (pavyzdžiui, atvirų tyrimų, atliktų po vaistinio preparato registracijos, metu gauti duomenys).
Alerginės reakcijos: angioedema, veido edema.
Oda: nuplikimas, toksinė epidermio nekrolizė.
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai: leukopenija, įskaitant neutropeniją ir agranulocitozę, trombocitopenija.
Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai: kepenų funkcijos nepakankamumas, hepatitas.
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai: hipercholesterolemija, hipertrigliceridemija, hipokaliemija.

4.9 Perdozavimas

Perdozavimo atvejais taikomas simptominis gydymas palaikomosiomis priemonėmis ir, jei būtina, plaunamas skrandis. Didelė flukonazolo dalis išsiskiria su šlapimu, taigi forsuota diurezė turėtų pagreitinti jo pasišalinimą. Trijų valandų hemodializė sumažina vaistinio preparato koncentraciją plazmoje maždaug 50 %.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sistemiškai veikiantys priešgrybeliniai vaistai, triazolo dariniai, ATC kodas – J02AC.

Flukonazolas — fungistatiniu poveikiu pasižymintis triazolo derivatas, specifiškai slopinantis grybelių ergosterolio sintezę, taip, manoma, pažeisdamas ląstelių membraną. Flukonazolas yra labai specifiškas grybelių citochromo P 450 fermentams. 50 mg flukonazolo paros dozė, vartota 28 dienas, testosterono koncentracijos vyrų plazmoje ir steroidų koncentracijos vaisingų moterų plazmoje nepakeitė.

Preparato poveikis platus; jis veikia Candida albicans ir ne Candida albicans rūšis, Cryptococcus spp. ir dermatofitus. Candida krusei flukonazolui atspari. Keturiasdešimt procentų Candida glabrata pasižymi pirminiu atsparumu flukonazolui. Aspergillus rūšių sukeltas infekcines ligas flukonazolu gydyti draudžiama.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija
Išgertas flukonazolas yra gerai absorbuojamas, jo sisteminis biologinis prieinamumas viršija 90 %. Išgerto flukonazolo absorbcijos maistas neveikia. Kai šio vaistinio preparato išgeriama nevalgius, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro po 0,5—1,5 valandos. Vartojant kartą per parą, 90 % vaistinio preparato plazmoje pusiausvyrinė būklė pasiekiama per 4—5 dienas.

Koncentracija plazmoje yra proporcinga dozei. Vartojant 200 mg flukonazolo, Cmax būna maždaug 4,6 mg/l, o koncentracija plazmoje nusistovėjus pusiausvyrai po 15 dienų — maždaug 10 mg/l. Vartojant 400 mg flukonazolo, Cmax būna maždaug 9 mg/l, o koncentracija plazmoje nusistovėjus pusiausvyrai po 15 dienų — maždaug 18 mg/l.
Pirmą parą išgėrus dvigubai didesnę flukonazolo dozę, 90 % vaistinio preparato pusiausvyrinės būklės plazmoje pasiekiama per 2 paras.

Pasiskirstymas
Pasiskirstymo tūris atitinka bendrą kūno vandens tūrį. Prie plazmos baltymų jungiasi maža dalis vaistinio preparato (11—12 %).

Vaistinio preparato koncentracija seilėse tokia pat kaip plazmoje. Ligonių, sergančių grybeliniu meningitu, smegenų skystyje susidaranti flukonazolo koncentracija atitinka apie 80 % plazmos koncentracijos.

Didesnė negu serume flukonazolo koncentracija susidaro odos raginiame sluoksnyje, epidermyje-dermoje ir išsiskiriančiame prakaite. Flukonazolo kaupiasi odos raginiame sluoksnyje. Gydant 150 mg doze vieną kartą per savaitę, flukonazolo koncentracija epidermio raginiame sluoksnyje po 2 dozių būna 23,4 μg/g, o praėjus 7 dienoms po antros dozės — 7,1 μg/g.

Eliminacija
Daugiausia flukonazolo pasišalina per inkstus. Su šlapimu išsiskiria apie 80 % nepakitusio vaistinio preparato. Flukonazolo klirensas yra proporcingas kreatinino klirensui. Kraujyje cirkuliuojančių vaisto metabolitų nenustatyta.

Pusinės eliminacijos laikas — maždaug 30 valandų.

Vaikų organizme flukonazolas metabolizuojamas greičiau. 5—15 metų vaikų organizme vaistinio preparato pusinės eliminacijos laikas yra tarp 15,2 ir 17,6 valandų.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių ikiklinikinių bendrojo toksinio ir kartotinių dozių poveikio, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis, kitokio, nei aptarta ankstesniuose šios Preparato charakteristikų santraukos skyriuose, žalingo poveikio flukonazolas nesukelia.

Toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų su žiurkėmis metu dažniau pasitaikė inksto vandenė bei inkstų geldelių išsiplėtimas ir daugiau žuvo embrionų. Taip pat dažnesni buvo anatominių nukrypimų, kaulėjimo sulėtėjimo, vaikavimosi pailgėjimo bei distocijos atvejai. Toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų su triušiais duomenimis, buvo abortų atvejų.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozės monohidratas
Mikrokristalinė celiuliozė,
Gelifikuotas kukurūzų krakmolas
Koloidinis bevandenis silicio oksidas
Magnio stearatas
Natrio laurilsulfatas.

Kapsulės apvalkalas:
Želatina
Titano dioksidas (E 171).
50 mg kapsulių sudėtyje taip pat yra geltonojo geležies oksido (E 172), kvinolino geltonojo (E 104) bei Patent mėlynojo V (E 131).
100 mg kapsulių sudėtyje taip pat yra geltonojo geležies oksido (E 172).
150 mg kapsulių sudėtyje taip pat yra kvinolino geltonojo (E 104) bei oranžinio geltonojo (E 110).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC/aliuminio folijos lizdinė plokštelė.

50 mg kapsulės. 1, 7, 10, 28, 30, 98 arba 100 kapsulių.
100 mg kapsulės. 7, 14, 28 arba 98 kapsulės.
150 mg kapsulės. 1, 2, 4, 6, 12 arba 14 kapsulių.
200 mg kapsulės. 7, 28 arba 98 kapsulės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.