MILDRONATE

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

MILDRONATE 250 mg kietos kapsulės
MILDRONATE 500 mg kietos kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje kapsulėje yra 250 mg arba 500 mg meldonio.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Kietos kapsulės

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lengvo lėtinio širdies nepakankamumo gydymas (MILDRONATE vartojamas kaip papildomas vaistas).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

MILDRONATE skirtas vartoti suaugusiems žmonėms.
Paprastai MILDRONATE skiriama gerti arba injekuoti po 500-1000 mg per parą. Paros dozę galima suvartoti iš karto ar padalinus į dvi dalis.
Dėl galimo stimuliuojamojo poveikio MILDRONATE patartina vartoti pirmoje dienos pusėje.

4.3 Kontraindikacijos

Jeigu yra padidėjęs jautrumas (alergija) meldoniui arba bet kuriai pagalbinei MILDRONATE medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ar MILDRONATE saugus vaikams - neištirta, todėl jo skirti vaikams nepatartina. Pacientams, sergantiems lėtinėmis kepenų ir inkstų ligomis, MILDRONATE reikėtų vartoti atsargiai, nes preparato veikimas padidėjusios rizikos sąlygomis neištirtas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

MILDRONATE galima naudoti kartu su kitais širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiais vaistais: preparatais krūtinės anginai gydyti, kraujo krešumą mažinančiais vaistais, antiaritminiais ir diuretiniais preparatais, širdį veikiančiais glikozidais ir kt. MILDRONATE gali stiprinti nitroglicerino, nifedipino, beta-adrenoblokatorių, kraujospūdį mažinančių ir periferines kraujagysles plečiančių vaistų poveikį.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Kaip preparatas veikia nėštumo metu, ar jo išsiskiria su motinos pienu, neištirta, todėl MILDRONATE nėštumo metu nenaudojamas. Jei jo skiriama krūtimi maitinančiai motinai, kūdikio žindyti nebegalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Apie neigiamą preparato poveikį gebėjimui vairuoti transporto priemones ar dirbti su techniniais įrenginiais nežinoma.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Retkarčiais MILDRONATE gali sukelti alerginių reakcijų (paraudimą, bėrimą, niežulį, paburkimą, eozinofiliją), virškinimo trakto sutrikimų (diskomfortą duobutėje, pykinimą, vėmimą, kartumą burnoje), galvos skausmą, silpnumą, tachikardiją, arterinio kraujospūdžio pokyčių, sujaudinimą.

4.9 Perdozavimas

Apie MILDRONATE perdozavimo atvejus nežinoma. Preparatas mažai toksiškas ir nesukelia nepageidaujamo poveikio, kuris būtų pavojingas paciento sveikatai. Kai arterinis kraujospūdis labai nukrypsta nuo normos, vartojami jį reguliuojantys vaistai.
Sunkaus perdozavimo atveju reikia kontroliuoti kepenų ir inkstų funkciją.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Metabolinio veikimo antiišeminis vaistas
ATC kodas – CO1EB

Meldonis – 3-(2,2,2-trimetilhidrazino) propionato dihidratas - tai struktūrinis karnitino pirmtako - gamabutirobetaino (GBB) analogas, kurio vienas vandenilio atomas pakeistas azoto atomu. Jo poveikį organizmui galima pagrįsti dviem hipotezėmis.
1)poveikis karnitino sintezei
Meldonis slopina butirobetainhidroksilazės aktyvumą, todėl mažiau sintezuojama karnitino. Tokiu būdu slopinamas ilgų grandinių riebalų rūgščių transportas pro ląstelių membraną ir apsaugoma nuo neoksiduotų riebalų rūgščių aktyvių darinių - acilkarnitino ir acilkofermento A, pasižyminčių aiškiomis detergentų savybėmis - kaupimosi ląstelėse. Išemijos atveju meldonis atstato ląstelėse pusiausvyrą tarp deguonies patekimo ir jo panaudojimo, šalina ATF transporto sutrikimus, tuo pat metu aktyvindamas alternatyvų energijos šaltinį – glikolizę, kuriai vykstant papildomai deguonies nereikia (2,4,15,18).
Padidėjus krūviui, dėl intensyvaus energijos naudojimo, sveiko organizmo ląstelėse laikinai sumažėja riebalų rūgščių. Tai savo ruožtu aktyvina riebalų rūgščių metabolizmo procesą, labiausiai karnitino sintezę. Žinoma, kad karnitino biosintezę reguliuoja jo kiekis kraujo plazmoje ir stresas, o nuo karnitino pirmtakų koncentracijos ląstelėje ji nepriklauso. Meldonis slopina GBB virtimą karnitinu, dėl to pastarojo kraujyje sumažėja, o tai aktyvina karnitino pirmtakų, t.y. GBB, sintezę. Sumažėjus meldonio koncentracijai, karnitino biosintezės procesas atsigauna ir riebalų rūgščių koncentracija ląstelėje sunormalėja. Taip ląstelės reguliariai treniruojamos ir skatinamos išgyventi padidėjusio krūvio sąlygomis, kai riebalų rūgščių jose esti mažiau, o krūviui sumažėjus, jų kiekis greitai atsistato. Realaus virškrūvio sąlygomis meldonio pagalba “treniruotos” ląstelės išgyvena, o “netreniruotos” ląstelės tomis pat sąlygomis žūva (2,18).
2) hipotetinės GBB-erginės sistemos mediatoriaus funkcija
Iškelta hipotezė, kad organizme yra anksčiau neaprašyta nervinių impulsų perdavimo- GBB-erginė sistema, per kurią nerviniai impulsai perduodami somatinėms ląstelėms. Šios sistemos mediatorius yra tiesioginis karnitino pirmtakas – sudėtingas GBB esteris. Veikiant esterazei šis mediatorius atiduoda ląstelei elektroną, tuo pačiu ir elektrinį impulsą, o pats virsta GBB.
GBB sintezė galima bet kurioje somatinėje organizmo ląstelėje. Sintezės greitį reguliuoja stimulo intensyvumas ir energijos sunaudojimas, kurie, savo ruožtu, priklauso nuo karnitino koncentracijos. Dėl to, sumažėjus karnitino koncentracijai, aktyvinama GBB sintezė. Bet kur organizme pagausėjus mediatoriaus (sudėtingo GBB esterio), per CNS įsijungia reguliuojantys mechanizmai, “atsakingi” už šį mediatorių. Taigi, organizme veikia ekonomiška reakcijų grandinė, užtikrinanti tapatų atsaką į sudirginimą ar stresą: iš nervinių skaidulų gaunamas signalas (elektrono pavidalu), po to vyksta GBB ir jo esterio sintezė, o šis esteris perduoda signalą somatinių ląstelių membranoms. Sudirgintos somatinės ląstelės sintezuoja naujas molekules, taip padėdamos signalui plisti. Po to hidrolizuota GBB forma aktyviai transportuojama į kepenis, inkstus ir sėklides, kur virsta karnitinu. Kaip jau minėta anksčiau, meldonis yra GBB struktūrinis analogas, kurio vienas vandenilio atomas pakeistas azoto atomu. Kadangi meldonis gali veikti GBB-esterazė, jis gali atlikti hipotetinio “mediatoriaus” funkcijas. Tačiau meldonis neveikia GBB-hidroksilazė, dėl to, vartojant meldonį, karnitino koncentracija ne padidėja, o sumažėja. Kadangi meldonis pats veikia kaip streso “mediatorius”, taip pat didina GBB kiekį, jis skatina atsakomąją organizmo reakciją (18). Dėl to didėja bendras metabolinis aktyvumas ir kitose sistemose, pvz., CNS.

Meldonio poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai normaliomis ir eksperimentinės patologijos sąlygomis:

Ištirtas meldonio poveikis kačių, esančių narkozės būsenoje, širdies ir kraujagyslių sistemos veiklai. Nustatyta, kad įvairios preparato dozės didina kraujotakos greitį, sistolinį ir minutinį tūrį, beveik neveikia veninio spaudimo ar jį šiek tiek mažina. Šie duomenys rodo teigiamą meldonio poveikį miokardo kontraktiliškumui (6).
Meldonis mažina žalingą hipoksijos poveikį miokardui. Tiriant izoliuotus triušo prieširdžius nustatyta, kad, vartojant preparatą, kai baigiasi hipoksijos poveikis, miokardo kontraktiliškumas iki normalaus lygio atsitaiso greičiau (8).
Atliekant kitus tyrimus su baltosiomis žiurkėmis, esančiomis narkozės būsenoje, nustatyta, kad, kai žiurkės gauna meldonio prieš bandymą, perrišus jų kairiąją vainikinę širdies arteriją, išemija (ST segmento pakilimas) nepadidėja, mažėja tos vietos infarkto židinio plotas ir ilgėja gyvūnų išgyvenimo trukmė.
Kartotinai skiriant preparatą 10 dienų, nustatytas ryškiai (daugiau negu 2 kartus, palyginti su kontrole) sumažėjęs infarkto židinio plotas.
Meldonis veiksmingiau už nifedipiną padeda išvengti širdies ritmo sutrikimų, tarp jų ir skilvelių virpėjimo, pelėms, kai joms perrišamos vainikinės arterijos.
“Lengvesnio” eksperimentinio infarkto sąlygomis (valandai ar trumpiau perrišant kairiąją vainikinę arteriją) šunims preparatas panaikina išeminius elektrokardiogramos (EKG) pakitimus.
Meldonis saugo miokardą nuo žalingo katecholaminų ir alkoholio poveikio (16).
Tyrimais nustatyta, kad, veikiant meldoniu, 50% žiurkių visai išnyksta izoproterenolio (izadrino) ir epinefrino (adrenalino) sukeliami EKG pakitimai. Žiurkių miokardo histologiniai tyrimai rodo, kad meldonis apsaugo miokardo ląsteles vartojant epinefriną, padeda išvengti negrįžtamų kardiomiocitų pokyčių ir skatina atsinaujinti normalią miokardo struktūrą (5).

Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai klinikos sąlygomis.
Koronarinė širdies liga (stabili krūtinės angina).

Stabilios krūtinės anginos kursinio gydymo meldoniu klinikinių duomenų analizė rodo, kad, veikiant preparatui, priepuoliai esti retesni ir mažiau intensyvūs, taip pat mažiau reikia vartoti nitroglicerino. Preparatas pasižymi stipriu antiaritminiu poveikiu, kai yra koronarinė širdies liga (KŠL) bei skilvelinė ekstrasistolija, ir mažiau veiksmingas, esant supraventrikulinei ekstrasistolijai (12). Ypatingas dėmesį reikia atkreipti į preparato gebėjimą mažinti deguonies poreikį ramybės būklėje. Tai laikoma KŠL antiangininio gydymo veiksmingumo rodikliu (20).
Meldonis palankiai veikia aterosklerozinius procesus vainikinėse ir kitose periferinėse kraujagyslėse, nes mažėja bendro cholesterino kraujo plazmoje ir aterogeniškumo indeksas (19).

Lėtinis širdies nepakankamumas.
Meldonio poveikis gydant lėtinį širdies nepakankamumą, kurį lemia KŠL, išanalizuotas remiantis gan didelio skaičiaus klinikinių tyrimų duomenimis. Šie duomenys rodo, kad preparatas didina toleranciją fiziniam krūviui ir atliekamo darbo apimtį pacientams, kenčiantiems nuo širdies nepakankamumo (2). Atskirai Latvijos ir Tomsko kardiologijos institutuose ištirtas meldonis veiksmingumas vidutinio sunkumo širdies nepakankamumo (NYHA II funkcinės klasės) atveju. Po gydymo meldoniu 59-78 % pacientų, kurių pradinė diagnozė buvo II funkcinės klasės širdies nepakankamumas, perkelti į I funkcinės klasės grupę. Nustatyta, kad meldonis stiprina inotropinę miokardo funkciją ir didina toleranciją fiziniam krūviui, gerina pacientų gyvenimo kokybę, nesukeldamas sunkių nepageidaujamų poveikių (3). Tačiau pažymima, kad meldonis gali sukelti vidutinę hipotenziją, odos alerginių reakcijų, galvos skausmą, nemalonų pojūtį po krūtinkauliu.
Kai esti sunkus širdies nepakankamumas, meldonį derėtų skirti kartu su tradicinėmis šios ligos gydymo priemonėmis.

Poveikis CNS eksperimentinėmis sąlygomis.
Tiriant gyvūnus pastebėtas antihipoksinis ir smegenų kraujotaką gerinantis preparato poveikis (7,9). Nustatyta, kad meldonis gerai veikia, esant smegenų audinio išemijai. Preparatas padeda smegenyse pasiskirstyti kraujui taip, kad jo daugiau patektų į išemijos židinius, didina neuronų atsparumą hipoksijai. Žiurkėms, kurioms buvo užspausta miego arterija, dėl preparato poveikio iš dalies ar visiškai išnyko elektroencefalogramos pakitimai.
Meldonis aktyvina CNS: didėja judamasis aktyvumas ir fizinis darbingumas, stimuliuojamos motorinės reakcijos (9). Vaistui būdingas antistresinis veikimas, kuris reiškiasi simpatinės nervų sistemos stimuliavimu, padidėjusia katecholaminų koncentracija galvos smegenyse ir antinksčiuose, saugančiu nuo streso sukeliamų vidaus organų pakitimų poveikiu (10, 11, 17).
Eksperimentinių tyrimų rezultatai rodo, kad Meldonis veiksmingas ir jį galima vartoti, kai esti smegenų kraujagyslių patologija.

Efektyvumas gydant nervų sistemos ligas.
Meldonis– veiksmingas vaistas, kompleksiškai gydant ūminius ir lėtinius smegenų kraujotakos sutrikimus (išeminį insultą, lėtinį smegenų kraujotakos nepakankamumą).
Nustatyta, kad meldonis normina smegenų kapiliarų, arteriolių tonusą ir pasipriešinimą, taip pat jų reaktyvumą (7).
Ištirtas meldonio poveikis pacientų, turinčių nervų sistemos sutrikimų (po persirgtų galvos smegenų kraujagyslių ligų, galvos smegenų operacijų, traumų, erkinio encefalito) reabilitacijai.
Gydymo veiksmingumo tyrimo rezultatai rodo teigiamą, nuo dozės priklausantį preparato poveikį pacientų fizinio darbingumo ir funkcinio savarankiškumo atsitaisymui jų sveikimo periodu.
Tiriant atskirų ir integralių intelektualių funkcijų pakitimus, išaiškintas teigiamas meldonis poveikis intelektualių funkcijų atgaivinimui reabilitacijos periodu.
Nustatyta, kad meldonis gerina sveikstančiųjų gyvenimo kokybę (labiausiai dėl atsigavusių fizinių funkcijų), taip pat padeda, kad slogi pacientų nuotaika pagerėtų (1).
Reabilitacijos periodu meldonis teigiamai veikia nervų sistemos funkcijų sutrikimų regresiją šių sutrikimų turintiems pacientams. Gerėja bendra pacientų nervų sistemos būklė (mažėja galvos smegenų pažeidimas ir refleksų patologija, regresuoja parezės, gerėja judesių ir vegetacinių funkcijų koordinavimas).
Apibendrinant duomenis apie meldonio vartojimo saugumą ir jo sukeliamas komplikacijas paaiškėjo, kad preparatas gali sukelti alerginių reakcijų pacientams, kurių jautrumas padidėjęs. Nepageidaujamas meldonio poveikis pastebėtas 3 pacientams (2 odos alerginių reakcijų atvejai ir 1 vidutinės eozinofilijos atvejis) iš 45 - tai sudaro 6,6%. Kitas nepageidaujamas reakcijas (proteinuriją, grūdėtuosius cilindrus šlapimo nuosėdose, kepenų pažeidimą dėl netinkamos dietos, pakitusią nuotaiką) lemia pagrindinė ir ją lydinčios ligos; jų ryšys su meldoniu vartojimu mažai tikėtinas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Meldonio rezorbcijos ir išskyrimo dinamika ištirta, eksperimentiniams gyvūnams sugirdžius, sušvirkštus į raumenis ar į veną veikliosios medžiagos, turinčios radioaktyvaus anglies (14C) izotopo.
Pavartojus meldonio, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje susidaro per 1-2 val.
Gyvūnų organizme meldonis biotransformuojamas: eksperimentinių gyvūnų šlapime identifikuoti 2 jo metabolitai. Preparato metabolizmo intensyvumą atspindi tai, kad didžioji 14C dalis išsiskiria su iškvėpiamu oru 14CO2 pavidalu. Įvairiuose eksperimentinių gyvūnų audiniuose radioaktyvumas (14C pavidalu) išlieka ilgai (ilgiau negu 4 savaites). Gali būti, kad tai rodo, jog metabolitai įsijungė į gyvūnų audinių struktūras.
Meldonio ir jo metabolitų eliminacijai svarbiausia inkstų ekskrecija.
Radioaktyvių produktų eliminacijos kreivėje galima išskirti 2 fazes: α - greitąją ir β – lėtąją, kurios, tikriausiai, susijusios su skirtinga meldonio ir jo metabolitų kinetika. Sugirdžius triušiams preparato, pusinės eliminacijos periodas α fazėje (t1/2α) buvo 2,1 val., β fazėje (t1/2β) – 21 val., sušvirkštus – atitinkamai 0,7 ir 14,8 val. Šunims sušvirkštus į veną t1/2α buvo 1,3, o t1/2β – 14,3 val. (1).
Sugirdžius preparato, jo biologinis įsisavinimas buvo 78%.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Meldonis mažai toksiškas. Sugirdžius pelėms ir žiurkėms veikliosios medžiagos, LD50 buvo daugiau negu 18000 mg/kg. Žiurkėms ir šunims skiriant meldonio kartotinai 6 mėnesius, gyvūnų kūno masė, kraujo sudėtis, biocheminių kraujo ir šlapimo tyrimų duomenys nepalankiai nekito. Nuo didelių meldonio dozių šunims buvo kraujo išsiliejimų kepenyse ir inkstuose, bet šių organų funkcijos nepakito. Tiriant meldonio specifinį toksiškumą, teratogeninio ir embriotoksinio poveikio nepastebėta. Preparatas neturi mutageninių ir kancerogeninių savybių. Alergizuojančio poveikio bandomiems gyvūnams nenustatyta (13, 14).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Bulvių krakmolas
Silicio dioksidas
Kalcio stearatas.

6.2Nesuderinamumas

Duomenų apie farmacinį nesuderinamumą nėra.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

10 kapsulių aliuminio folijos ir polivinilchlorido plėvelės lizdinėje plokštelėje; pakuotėje yra 6 lizdinės plokštelės(60 kapsulių).

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.