Aggrenox

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Aggrenox 200 mg/25 mg modifikuoto atpalaidavimo kietosios kapsulės. 

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis 

Kiekvienoje modifikuoto atpalaidavimo kietoje kapsulėje yra 200 mg dipiridamolio (2,6-bis(dietilamino)-4,8-dipiperidino-pirimido(5,4-d)-pirimidino) ir 25 mg acetilsalicilo rūgšties.

Pagalbinė (-ės) medžiaga (-os), kurių poveikis žinomas: kiekvienoje modifikuoto atpalaidavimo kapsulėje yra 53 mg laktozės ir 11,3 mg sacharozės. 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. Farmacinė forma

Modifikuoto atpalaidavimo kietosios kapsulės.

Kapsulės yra kietos, viena kapsulės dalis yra raudonos, kita – dramblio kaulo spalvos.

4. Klinikinė informacija 

4.1 Terapinės indikacijos 

Insulto rizikos mažinimas pacientams, kuriems buvo trumpalaikė smegenų išemija ar trombozės sukeltas išeminis smegenų insultas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Rekomenduojama paros dozė - dvi kapsulės. Paprastai viena geriama ryte, kita vakare nevalgius arba valgio metu.

Kapsulės kramtyti negalima, ją reikia nuryti užsigeriant stikline vandens.

Aggrenox nerekomenduojama vartoti vaikams.

Alternatyvus dozavimas netoleruojamo galvos skausmo metu

Jeigu gydymo pradžioje atsiranda netoleruojamas galvos skausmas, reikia vakare, prieš miegą gerti 1 kapsulę, ryte - mažą acetilsalicilo rūgšties (ASA) dozę. Kadangi tokio dozavimo rezultatai nežinomi ir gydymo metu galvos skausmas silpnėja, reikia kuo greičiau, paprastai per savaitę, atnaujinti įprastinį dozavimą.

4.3 Kontraindikacijo

- Padidėjęs organizmo jautrumas bet kuriai sudedamajai preparato medžiagai arba salicilatams.

- Aktyvi skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opa, krešėjimo sutrikimas.

- Paskutinieji trys nėštumo mėnesiai.

- Jei pacientui nustatytas retas paveldimas sutrikimas, dėl kurio gali pasireikšti pagalbinių preparato medžiagų netoleravimas (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Aggrenox, kaip ir visi trombocitų funkciją slopinantys medikamentai, kelia kraujavimo pavojų, todėl jo atsargiai turi vartoti tie pacientai, kuriems yra didesnis kraujavimo pavojus, reikia atidžiai sekti, ar nepasireiškia bet kokių kraujavimo (įskaitant ir slaptojo) simptomų.

Pacientus, vartojančius medikamentų, galinčių didinti kraujavimo riziką, pvz., slopinančių trombocitų funkciją (pvz., klopidogrelio, tiklopidino) arba selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI), Aggrenox reikia gydyti atsargiai.

Pradėjus vartoti Aggrenox gali pasireikšti migreninio arba įprastinio pobūdžio galvos skausmas. Nuskausminančiomis acetilsalicilo rūgšties dozėmis šio skausmo malšinti negalima. 

Dipiridamolis plečia kraujagysles ir sukelia kitokių pokyčių. Atsargiai jo reikia skirti žmonėms, kuriems yra sunkus širdies vainikinės kraujotakos nepakankamumas (įskaitant nestabilią krūtinės anginą ir neseniai ištikusį miokardo infarktą), kraujo ištekėjimo iš kairiojo širdies skilvelio obstrukcija, bei pacientams, kurių kraujotaka nestabili (pvz., sergantiems dekompensuotu širdies nepakankamumu).

Klinikinė patirtis rodo, kad dipiridamolio geriantys pacientai, kuriems farmakologinio streso tyrimo metu į veną leidžiama dipiridamolio, turi nutraukti geriamųjų preparatų, kuriuose yra dipiridamolio, vartojimą iki minėto tyrimo likus 24 valandoms. Nesilaikant šio nurodymo, tyrimo duomenys gali būti netikslūs.

Pakeitus dipiridamolio dozę, ligonių, sergančių generalizuota miastenija, gydymą gali tekti koreguoti (žr. 4.5 skyrių ).

Nedaugeliu atvejų tulžies pūslės akmenyse nustatytas įvairus laisvo dipiridamolio kiekis (net 70% sauso akmens svorio). Visi pacientai, kuriems pastebėtas minėtas pokytis, buvo pagyvenę, sirgo kylančiuoju cholangitu ir dipiridamolio vartojo kelerius metus. Duomenų, kad minėtiems ligoniams dipiridamolis buvo pradinis akmenų atsiradimo faktorius, nėra. Tikriausiai tulžies pūslės akmenyse dipiridamolio atsiranda todėl, kad konjuguotą dipiridamolį tulžyje bakterijos degliukuronizuoja.

Kadangi Aggrenox yra acetilsalicilo rūgšties, atsargiai jomis reikia gydyti ligonius, sergančius bronchine astma, alergine sloga, lėtine arba atsinaujinančia skrandžio arba dvylikapirštės žarnos liga, bei pacientus, kurių nosyje yra polipų, sutrikusi inkstų ar kepenų veikla arba kurių organizme trūksta gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės. Be to, vaisto patariama vartoti atsargiai žmonėms, alergiškiems nesteroidiniams vaistams nuo uždegimo.

Ar Aggrenox esanti acetilsalicilo rūgšties dozė tinka pakartotinio miokardo infarkto profilaktikai, neištirta. 

Vaikams tarp acetilsalicilo rūgšties vartojimo ir Reye sindromo galimas ryšys. Vadinasi, dėl Reye sindromo rizikos vaikams ir paaugliams, sergančiais su karščiavimu susijusia liga ar virusų sukelta liga, tiek susijusia, tiek nesusijusia su karščiavimu, Aggrenox vartoti negalima. Reye sindromas yra labai reta liga, veikianti smegenis ir kepenis ir galinti sukelti mirtį.

Kiekvienoje Aggrenox kapsulėje yra 53 mg laktozės ir 11,3 mg sacharozės. Taigi didžiausioje rekomenduojamoje paros dozėje yra 106 mg laktozės ir 22,6 mg sacharozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės stygius.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Jeigu dipiridamoliu gydoma kartu su bet kokiais vaistiniais preparatais, darančiais poveikį kraujo krešėjimui, pvz., antikoaguliantais ar antitrombocitiniais vaistiniais preparatais, būtina stebėti jų saugumo pobūdį.

Įrodyta, kad acetilsalicilo rūgštis gali padidinti antikoaguliantų (pvz., kumarino darinių, heparino), trombocitų funkciją slopinančių preparatų (pvz., klopidogrelio, tiklopidino), valproinės rūgšties ir fenitoino nepageidaujamo poveikio atsiradimo riziką. Selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI) gali didinti kraujavimo riziką. Vartojant jos kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, kortikosteroidais arba kartu geriant alkoholio, nepageidaujamas poveikis virškinimo traktui gali stiprėti. Vartojant acetilsalicilo rūgšties kartu su dipiridamoliu, kraujavimo atvejų kiekis nedidėja.

Dipiridamolis didina adenozino koncentraciją plazmoje ir stiprina jo poveikį širdžiai bei kraujagyslėms, todėl svarstytinas adenozino dozės keitimas.

Ligoniams, vartojusiems dipiridamolio kartu su varfarinu, kraujavimas nesustiprėjo ir nepadažnėjo, palyginti su pacientais, vartojusiais vien varfarino.

Dipiridamolis gali stiprinti vaistų, kurie mažina kraujospūdį, hipotenzinį poveikį bei silpninti acetilcholinesterazės inhibitorių veikimą (dėl to gali labai pablogėti generalizuota miastenija).

Acetilsalicilo rūgštis gali stiprinti kartu vartojamų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių preparatų veikimą ir toksinį metotreksato poveikį.

Dėl acetilsalicilo rūgšties poveikio spironolaktonas gali mažiau skatinti natrio išskyrimą ir silpniau veikti medikamentai, pvz., probenecidas, sulfinpirazonas, skatinantys šlapimo rūgšties išskyrimą.

Ligoniams, kuriems padidėjusi širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizika, acetilsalicilo rūgšties pageidaujamą poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai gali mažinti kartu vartojamas ibuprofenas (bet ne kitokie nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ar paracetamolis).

Eksperimentų duomenys rodo, kad ibuprofenas gali slopinti kartu vartojamos mažos aspirino dozės poveikį trombocitų agregacijai. Vis dėlto šių duomenų ribotumas ir ex vivo duomenų taikymo klinikinei situacijai neapibrėžtumas reiškia, kad tvirtos išvados apie reguliarų ibuprofeno vartojimą padaryti negalima, ir manoma, kad ibuprofeno vartojant retkarčiais, kliniškai reikšmingas poveikis nėra tikėtinas (žr. 5.1 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Ar dipiridamolio ir mažą acetilsalicilo rūgšties dozę vartoti nėščioms moterims saugu, tiksliai nežinoma, nes nepakanka duomenų. Ikiklinikinių tyrimų metu pavojaus nepastebėta.

Žindymas

Dipiridamolio ir salicilatų patenka į žindyvės pieną.

Ankstyvuoju nėštumo periodu ar žindymo laikotarpiu Aggrenox galima vartoti tik tokiu atveju, jei gydytojas mano, kad vartoti būtina naudos ir rizikos požiūriu. Trečiuoju nėštumo trimestru Aggrenox vartoti draudžiama.

Vaisingumas

Poveikio žmogaus vaisingumui tyrimų neatlikta (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Vis dėlto pacientus reikia įspėti, kad klinikinių tyrimų metu buvo tokių simptomų, kaip galvos svaigimas ir konfūzija, atvejų. Taigi pacientams reikia patarti būti atsargiems vairuojant automobilį ar valdant mechanizmus. Jeigu pacientui minėtų simptomų atsiranda, jis turi vengti galimai pavojingos veiklos, pvz., vairavimo ar mechanizmų valdymo.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamo Aggrenox poveikio pobūdis buvo nustatytas, remiantis dviem didelės apimties tyrimais: „Europiniu insulto profilaktikos tyrimu 2“ (ESPS-2) ir „Kartotinio išeminio insulto profilaktikos veiksmingumo tyrimu“ (PRoFESS), kuriuose dalyvavo 26 934 pacientai, iš kurių 11 831 buvo gydomas Aggrenox. Be to, buvo įskaityti reiškiniai iš savarankiškų pranešimų, kurie buvo vertinami kaip nepageidaujamas poveikis.  

Dėl kodų sistemos granuliariškumo, kraujavimo atvejai buvo detaliai išskirstyti į atskiras organų sistemų klases, taigi trumpas kraujavimo atvejų aprašas pateikiamas žemiau (1 lentelė).

1 lentelė. Kraujavimo atvejai suskirstyti pagal jų pasireiškimo pobūdį

Aggrenox sukeltas nepageidaujamas poveikis pateiktas pagal organų sistemų klases, dažnio apibūdinimas -  pagal MedDRA susitarimą:

labai dažni (≥ 1/10);

dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);

nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100);

reti (nuo ≥ 1/10 000, iki < 1/1 000);

labai reti (< 1/10 000);

dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Tyrimai

Dažnis nežinomas:       kraujavimo laiko pailgėjimas.

Širdies sutrikimai

Dažni:                          išeminės širdies ligos simptomų pasunkėjimas; sinkopė.

Nedažni:                      tachikardija.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni:                          anemija.

Reti:                             trombocitų kiekio sumažėjimas (trombocitopenija), geležies stokos anemija, kuri pasireiškė dėl slapto kraujavimo iš virškinimo trakto.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:                 galvos skausmas, svaigimas.

Dažni:                          vidinis kaukolės kraujavimas, migreną primenantis galvos skausmas (ypač gydymo pradžioje).

Akių sutrikimai

Nedažni:                      vidinis akies kraujavimas (intraokulinis kraujavimas).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni:                          nosies kraujavimas (epistaxis).

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni:                 virškinimo sutrikimas, viduriavimas, pykinimas, pilvo skausmas.

Dažni:                          vėmimas, kraujavimas iš virškinimo trakto.

Nedažni:                     skrandžio arba dvylikapirštės žarnos opa.

Reti:                             erozinis gastritas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas:       odos hemoragija (sumušimas, dėminė kraujosruva, hematoma).

Skeleto, raumenų, ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:                          raumenų skausmas (mialgija).

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos

Dažnis nežinomas:       kraujavimo padidėjimas operacijos metu arba po procedūros.

Kraujagyslių sutrikimai

Dažnis nežinomas:       hipotenzija, karščio pylimas (kraujo samplūdis į veidą ir kaklą).

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni:                          padidėjusio jautrumo reakcijos (išbėrimas, dilgėlinė, sunkus bronchų spazmas, angioneurozinė edema).

Nustatytas papildomas nepageidaujamas tiesiogiai susijusių nekompleksinių preparatų poveikis, kurį reikia įtraukti ir į Aggrenox nepageidaujamo poveikio sąrašą, yra toks.

Dipiridamolis

Vartojant vien tik dipiridamolio, pastebėtas toliau išvardytas šalutinis poveikis.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dipiridamolis įsijungia į tulžies akmenų sudėtį.

Acetilsalicilo rūgštis

Vartojant vien tik acetilsalicilo rūgšties, pastebėtas toliau išvardytas šalutinis poveikis.

Tyrimai

Nenormalūs (pakitę) kepenų funkcijos tyrimų rodmenys, kraujyje padidėja šlapimo rūgšties kiekis (gali pasireikšti podagros priepuolis), pailgėja protrombino laikas.

Širdies sutrikimai

Ritmo sutrikimas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimas

Diseminuotos intravaskulinės koaguliacijos sindromas, koaguliopatija.

Nervų sistemos sutrikimai

Ažitacija, smegenų edema, letargija, traukuliai.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Spengimas ausyse, kurtumas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dispnėja (dusulys), dantenų kraujavimas, gerklų edema, hiperventiliacija, plaučių edema, tachipnėja.

Virškinimo trakto sutrikimai

Skrandžio opos prakiurimas, dvylikapirštės žarnos opos prakiurimas, melena, vėmimas krauju, pankreatitas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Inkstų funkcijos nepakankamumas, intersticinis nefritas, inkstų spenelių nekrozė, proteinurija.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Daugiaformė eksudacinė eritema.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Rabdomiolizė.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Hipoglikemija (vaikams), hiperglikemija, troškulys, dehidracija, hiperkalemija, metabolinė acidozė, respiratorinė alkalozė.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Pireksija, hipotermija.

Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu

Nėštumo laiko pailgėjimas, gimdymo laikotarpio pailgėjimas, mažo svorio vaisius, negyvagimis, kraujavimas prieš arba po gimdymo.

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksinė reakcija (ypač pacientams, sergantiems astma).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Hepatitas, Reye sindromas.

Psichikos sutrikimai

Konfūzija.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Dėl dipiridamolio ir acetilsalicilo rūgšties kiekio santykio, vaistinio preparato perdozavus, turėtų vyrauti dipiridamolio perdozavimo požymiai ir simptomai.

Kadangi perdozavimo atvejų būta mažai, dipiridamolio perdozavimo nustatymo ir gydymo patirtis yra nepakankama. Vaisto perdozavus, gali atsirasti karščio pojūtis, paraudimas, prakaitavimas, neramumas, bendrasis silpnumas, svaigulys, krūtinės anginos simptomų. Be to, gali sumažėti kraujospūdis ir padažnėti širdies susitraukimai.

Nesunkaus ūminio acetilsalicilo rūgšties perdozavimo simptomai yra hiperventiliacija, spengimas ausyse, pykinimas, vėmimas, regos ar klausos sutrikimas, svaigulys ir konfūzija.

Žmogui, ypač pagyvenusiam, atsiradęs svaigulys ir spengimas ausyse gali būti perdozavimo simptomai.

Gydymas

Rekomenduojamas simptominis gydymas. Patariama apsvarstyti, ar nereikia ištuštinti skrandžio. Kraujotakos sutrikimą, pasireiškusį perdozavus dipiridamolio, gali šalinti ksantinai, pvz., aminofilinas.

Kadangi dipiridamolis plačiai pasiskirsto audiniuose bei daugiausia šalinamas per kepenis, medikamentų išskyrimą iš organizmo skatinančios priemonės jo šalinimui įtakos daryti neturėtų.

5. Farmakologinės savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - antitromboziniai vaistai, trombocitų agregaciją slopinantys deriniai, ATC kodas - B01AC30.

Antitrombinis dipiridamolio ir acetilsalicilo rūgšties preparato veikimas pagrįstas skirtingais ir sudėtingais biocheminiais pokyčiais.

Acetilsalicilo rūgštis trombocituose negrįžtamai slopina fermentą ciklooksigenazę, todėl sutrinka tromboksano A2, stipraus trombocitų agregacijos induktoriaus ir kraujagysles sutraukiančio junginio, sintezė.

Dipiridamolis in vitro ir in vivo slopina adenozino patekimą į eritrocitus, trombocitus bei endotelio ląsteles. Jei koncentracija terapinė (0,5 – 2 mg/ml), slopinimo stiprumas gali būti maždaug 80% didžiausio slopinimo. Šis poveikis priklauso nuo dozės. Vadinasi, veikimo vietoje didėja adenozino koncentracija, todėl jis, veikdamas trombocitų A2 receptorius, stimuliuoja adenilatciklazę ir tokiu būdu trombocituose didina cAMF kiekį.

Dėl minėtų pokyčių slopinama įvairių stimulų, pvz., trombocitus aktyvuojančio faktoriaus (TAF), kolageno ir adenozino difosfato (ADF), sukeliama trombocitų agregacija. Jai susilpnėjus, sumažėja trombocitų suvartojimas maždaug iki normalaus. Be to, adenozinas plečia kraujagysles ir tai yra vienas iš dipiridamolio veikimo būdų, sukeliančių kraujagyslių išsiplėtimą.

Įrodyta, kad insulto ištiktiems pacientams dipiridamolis mažina ant trombocitų paviršiaus esančių protrombozinių baltymų (PAR-1: trombino receptorių) tankį, C reaktyvaus baltymo (CRB) ir von Willebrand faktoriaus (VWF) kiekį. Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad dipiridamolis selektyviai slopina uždegiminius citokinus (angl. MCP-1 ir MMP-9), atsirandančius trombocitų sąveikos su monocitais metu.

Dipiridamolis įvairiuose audiniuose slopina fosfodiesterazės (FDE) aktyvumą. Nors cAMF fosfodiesterazė slopinama silpnai, kraujyje vaisto kiekis, atsirandantis vartojant gydomąją dozę, slopina cGMP fosfodiesterazę, todėl didėja EDRF (endotelio išskiriamo atpalaiduojamojo faktoriaus, t. y. azoto oksido) skatinama cGMF sintezė.

Dipiridamolis didina audinių plazminogeno aktyvatoriaus (aPA) išsiskyrimą iš smulkiųjų kraujagyslių endotelio ląstelių. Įrodyta, kad jis priklausomai nuo dozės dydžio stiprina antitrombozines endotelio ląstelių savybes formuojantis trombams ant gretutinio subendotelio. Dipiridamolis stipriai naikina oksi- ir peroksi- radikalus.

Dipiridamolis skatina endotelio ląstelėse prostaciklinų sintezę ir išsiskyrimą. Be to, jis didina apsauginio mediatoriaus 13-HODE (13-hidroksioktadekadieno rūgšties) koncentraciją, todėl mažėja subendotelinių struktūrų trombogeniškumas.

Acetilsalicilo rūgštis slopina tik trombocitų agregaciją, o dipiridamolis slopina ne tik trombocitų agregaciją, bet ir jų aktyvavimą bei adheziją, todėl minėtų medikamentų vartojant kartu gali atsirasti didesnių pageidaujamų pokyčių.

Eksperimentų duomenys rodo, kad ibuprofenas gali slopinti kartu vartojamos mažos aspirino dozės poveikį trombocitų agregacijai. Vieno tyrimo metu vieną 400 mg ibuprofeno dozę išgėrus 8 valandų laikotarpiu prieš tuojau pat aspiriną atpalaiduojančio preparato (81 mg) pavartojimą arba 30 min. laikotarpiu po jo, susilpnėjo aspirino poveikis tromboksano gamybai ar trombocitų agregacijai. Vis dėlto šių duomenų ribotumas ir ex vivo duomenų taikymo klinikinei situacijai neapibrėžtumas reiškia, kad tvirtos išvados apie reguliarų ibuprofeno vartojimą padaryti negalima, ir manoma, kad ibuprofeno vartojant retkarčiais, kliniškai reikšmingas poveikis nėra tikėtinas.

Klinikiniai tyrimai

Aggrenox poveikis nustatinėtas dvigubai aklu būdu atliktu kontroliniu (poveikis lygintas su placebo) 24 mėnesių trukmės tyrimu „Europiniu insulto profilaktikos tyrimu 2 (angl. ESPS-2), kuriame dalyvavo 6 602 pacientai, kuriuos paskutiniųjų trijų mėnesių laikotarpiu prieš įtraukiant į tyrimą buvo ištikęs išeminis smegenų insultas arba praeinantysis smegenų išemijos priepuolis (PSIP). Pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į 4 grupes: viena jų buvo gydoma Aggrenox 25 mg/200 mg (prailginto atpalaidavimo acetilsalicilo rūgšties ir dipiridamolio derinys), antra - vien 200 mg prailginto atpalaidavimo dipiridamolio preparatu (ER-DP), trečia - vien 25 mg acetilsalicilo rūgšties doze, ketvirta - placebu. Tiriamieji gėrė po 1 kapsulę 2 kartus per dieną (ryte ir vakare). Veiksmingumas buvo vertinamas atsižvelgiant į insultą (mirtinas ar nemirtinas) ir mirtį (dėl bet kokių priežasčių) pagal aklu būdu nustatytą tiriamųjų grupių pacientų ligotumą ir mirštamumą. ESPS- 2 tyrimo metu Aggrenox gydytiems tiriamiesiems insulto rizika sumažėjo 23,1% daugiau negu gydytiems vien 50 mg acetilsalicilo rūgšties paros doze (p = 0,006), ir 24,7% daugiau, negu vartojusiems vien 400 mg prailginto atpalaidavimo dipiridamolio preparato paros dozę (p = 0,002). Aggrenox insulto riziką sumažino 37% daugiau negu placebas (p < 0,001).

ESPS-2 tyrimo rezultatus paremia Europinis/Australijinis insulto profilaktikos praeinančiosios išemijos metu tyrimas (angl. ESPRIT), kuriuo nustatinėtas kompleksinis gydymas 400 mg dipiidamolio (83% tiriamųjų buvo gydyti pailginto atpalaidavimo dipiridamolio preparatu) ir 30 –325 mg acetilsalicilo rūgšties paros doze. Tyrime dalyvavo 2 739 pacientai, ištikti arterinės kilmės išeminio smegenų insulto. 1 376 jų buvo gydomi vien acetilsalicilo rūgštimi, 1 363 - acetilsalicilo rūgšties ir dipiridamolio deriniu. Pirminė vertinamoji baigtis buvo bendra: mirties nuo bet kokių kraujagyslių sutrikimų, nemirtino smegenų insulto, nemirtino miokardo infarkto arba didelio kraujavimo dažnis. Acetilsalicilo rūgšties ir dipiridamolio deriniu gydytiems ligoniams pirminės vertinamosios baigties rizika sumažėjo 20% daugiau, negu gydytiems vien acetilsalicilo rūgštimi (12,7% , palyginti su 15,7%; rizikos santykis: 0,8; 95%PI: 0,66 – 0,98).

Siekiant profilaktiškai apsaugoti pacientus, kurie anksčiau patyrė išeminį insultą ne dėl širdies kraujagyslių embolijos, buvo atliekamas atsitiktinių imčių, paralelinių grupių, tarptautinis, dvigubai koduotas, dvigubai  slaptas, veikliosiomis medžiagomis ir placebu kontroliuojamas , 2 x 2 faktorių tyrimas PRoFESS („Pasikartojančio išeminio insulto profilaktikos efektyvumo tyrimas“) su Aggrenox, lyginant jo poveikį su klopidogreliu, telmisartanu ir lygiaverčiu placebu.

Visi 20332 pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į 2 grupes: vieni vartojo Aggrenox (n= 10181), kiti – klopidogrelio (n= 10151). Abiejų grupių pacientų gretutinis gydymas buvo standartinis.

Pirminė vertinamoji baigtis buvo laikas iki pirmo bet kokio tipo insulto pasikartojimo.

Pirminės vertinamosios baigties pasireiškimo dažnis buvo panašus abiejose grupėse (9 % Aggrenox ir 8,8 % klopidogrelio; HR 1,01, 95 % Cl 0,92-1,11). Įvertinus kelias kitas svarbias iš anksto nustatytas  vertinamąsias baigtis, įskaitant pasikartojančio insulto sudėtingumą, miokardo infarktą arba kraujagyslinės priežasties sukeltą mirtį (13,1 % abiejose gydomosiose grupėse; HR 0,99,95% Cl 0,92 – 1,07)  ir pasikartojančio insulto sudėtingumą arba didelio kraujavimo atvejus (11,7 % Aggrenox, lyginant  su 11,4 % klopidogreliu; HR 1,03, 95 % Cl 0,95 – 1,11),  nustatyta, kad reikšmingo skirtumo abiejose grupėse tarp gydymo Aggrenox ir klopidogreliu nebuvo.

Praėjus 3 mėnesiams po pasikartojusio insulto modifikuotos Rankin skalės (MRS) metodu buvo įvertintos funkcinės neurologinės pasekmės. Reikšmingo MRS skirstinių skirtumo tarp pacientų, vartojusių Aggrenox ar klopidogrelio, nepastebėta (Cochran-Armitage testu nustatytas p = 0,3073).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Ilgiau veikliąją medžiagą atpalaiduojančių dipiridamolio granulių ir acetilsalicilo rūgšties reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nepastebėta. Vadinasi, Aggrenox farmakokinetika yra tokia pati kaip sudedamųjų jo dalių.

Dipiridamolis

Dauguma farmakokinetikos duomenų nustatyti tyrimų su sveikais savanoriais metu.

Visų gydomųjų dipiridamolio dozių farmakokinetika yra tiesinė.

Jei šiuo vaistu reikia gydyti ilgai, galima vartoti modifikuoto atpalaidavimo kapsulių, kuriose yra granulių. Nuo pH priklausomas dipiridamolio tirpumas trukdo vaistui ištirpti žemesnėje virškinimo trakto dalyje (joje ilgiau veikiantis preparatas dar turi išskirti veikliąją medžiagą). Šią kliūtį pašalina medikamente esanti vyno rūgštis. Užpurkšta ant granulių difuzijos membrana lėtina veikliosios medžiagos atsipalaidavimą iš preparato.

Atlikus įvairius kinetikos tyrimus, kai vaisto koncentracija pastovi, nustatyta, kad visi farmakokinetikos rodikliai, kurie charakterizuoja modifikuoto atpalaidavimo preparatų farmakokinetiką, modifikuotai dipiridamolį atpalaiduojančių kapsulių, vartojamų du kartus per dieną, palyginti su dipiridamolio tabletėmis, vartojamomis tris arba keturis kartus per dieną, yra ekvivalentiški ar šiek tiek geresni. Kapsulių yra šiek tiek didesnis biologinis prieinamumas, didžiausia koncentracija plazmoje abiejų vaistinio preparato formų yra panaši, reikšmingai didesnis mažiausios koncentracijos vidurkis ir mažesni didžiausios rodiklių reikšmės vidurkio pokyčiai..

Absorbcija

Absoliutus biologinis dipiridamolio prieinamumas yra maždaug 70%. Kadangi pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu suardoma maždaug trečdalis dozės, galima daryti išvadą, kad organizmas absorbuoja beveik visą Aggrenox esantį dipiridamolį.

Išgėrus vaistinio preparato dienos dozę, t. y. 400 mg (du kartus per dieną po 200 mg), didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda po 2 – 3 valandų. Kai vaisto kiekis plazmoje pastovus, didžiausios koncentracijos vidurkis yra 1,98 mg/ml (vidurkio intervalas yra 1,01 – 3,99 mg/ml), mažiausios koncentracijos – 0,53 mg/ml (vidurkio intervalas yra 0,18 – 1,01 mg/ml).

Maistas Aggrenox esančio dipiridamolio farmakokinetikai reikšmingos įtakos nedaro.

Pasiskirstymas

Dipiridamolis yra labai lipofiliškas (log P3,92, n-oktanolis/0,1 n, NaOH), todėl pasiskirsto daugelyje organų.

Gyvūnų organizme daugiausiai dipiridamolio būna kepenyse, plaučiuose, inkstuose, blužnyje ir širdyje.

Greitos pasiskirstymo fazės, kuri būna preparato suleidus į veną, galima nepastebėti vartojant geriamąją vaisto formą.

Centrinis tariamasis pasiskirstymo tūris (Vc) yra maždaug 5 l (panašus į plazmos tūrį). Kai plazmoje vaisto kiekis pastovus, tariamasis pasiskirstymo tūris, rodantis medikamento pasiskirstymą įvairiuose skyriuose, yra maždaug 100 litrų.

Reikšmingesnis preparato kiekis per kraujo ir smegenų barjerą neprasiskverbia.

Per placentą dipiridamolio prasiskverbia labai mažai. Vaisto koncentracija piene būna maždaug 17 kartų mažesnė negu žindyvės plazmoje.

Prie plazmos baltymų, ypač alfa 1-rūgščiųjų glikoproteinų ir albuminų, prisijungia
97 – 99 % dipiridamolio.

Metabolizmas

Dipiridamolį metabolizuoja kepenys. Daugiausiai jo prijungiama prie gliukurono rūgšties. Šios reakcijos metu atsiranda daug monogliukuronidų ir šiek tiek digliukuronidų. Plazmoje 80 % dipiridamolio būna nepakitusia forma ir 20% monogliukuronidų forma. Farmakodinaminis dipiridamolio gliukuronidų aktyvumas yra daug mažesnis už dipiridamolio.

Eliminacija

Išgerto vaisto, kaip ir suleisto į veną, pusinės eliminacijos periodas dažniausiai trunka maždaug 40 minučių.

Nepakitusio preparato pro inkstus išsiskiria mažai (mažiau negu 0,5%). Su šlapimu pašalinama tik 5% gliukuronidų. Maždaug 95% metabolitų su tulžimi patenka į žarnyną ir išsiskiria su išmatomis. Dalis minėtų junginių iš žarnyno patenka ir į kepenų bei žarnyno kraujotakos ratą. Bendrasis klirensas yra maždaug 250 ml/min., vidutinis buvimo organizme laikas – maždaug 11 valandų (maždaug 6 valandų vidutinio buvimo laiko organizme ir 4,6 val. vidutinės rezorbcijos trukmės išdava).

Išgerto, kaip ir suleisto į veną, vaisto galutinis pusinės eliminacijos periodas trunka maždaug 13 valandų. Galutinė šalinimo fazė mažos dalies bendrojo AUC atspindėjimui yra santykinai mažiau svarbi, negu fakto, kad geriant modifikuotai veikliąją medžiagą atpalaiduojančių kapsulių du kartus per dieną pastovus vaisto kiekis organizme nusistovi per dvi dienas, pagrindimui.

Pakartotinai vartojamas vaistas organizme nesikaupia.

Farmakokinetika senyvų žmonių organizme

Vyresnių negu 65 metų pacientų plazmoje dipiridamolio koncentracija (nustatoma remiantis AUC), vartojant tablečių, yra maždaug 50%, vartojant Aggrenox – maždaug 30% didesnė negu jaunesnių kaip 55 metų žmonių plazmoje. Skirtumas atsiranda daugiausiai dėl mažesnio klirenso, nes vaisto absorbcija, atrodo, yra panaši.

Presantino modifikuoto atpalaidavimo kapsulių ESPS2 tyrimo duomenimis, pagyvenusių žmonių plazmoje medikamento koncentracija padidėja maždaug tiek pat, kaip ir vartojant Aggrenox.

Farmakokinetika pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme

Kadangi vaisto pro inkstus šalinama tik 5%, inkstų veiklos nepakankamumo atveju farmakokinetika tikriausiai nekinta. Remiantis ESPS2 tyrimo duomenimis galima daryti išvadą, kad pacientų, kurių kreatinino klirensas yra 15 – 100 ml/min., dipiradomolio ir jo gliukuronidų farmakokinetika organizme nekinta (atmetus amžiaus sukeltus pokyčius).

Farmakokinetika ligonių, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme

Žmonių, sergančių kepenų veiklos nepakankamumu, organizme plazmoje dipiridamolio koncentracija nekinta, tačiau padidėja gliukuronidų, kurie sukelia silpnesnį farmakodinaminį poveikį, kiekis. Kol nėra kepenų nepakankamumo požymių, patariama dipiridamolio dozavimo nekeisti.

Acetilsalicilo rūgštis

Absorbcija

Išgerta acetilsalicilo rūgštis skrandyje ir žarnyne absorbuojama greitai ir visiškai. Prieš patenkant į sisteminę kraujotaką, maždaug 30% dozės hidrolizės būdu verčiama salicilo rūgštimi. Išgėrus Aggrenox dienos dozę, t. y. 50 mg acetilsalicilo rūgšties (du kartus per dieną po 25 mg), didžiausia koncentracija plazmoje po kiekvienos dozės atsiranda po 30 minučių. Kai nusistovi pusiausvyrinė vaistinio preparato apykaita, didžiausia acetilsalicilo rūgšties koncentracija plazmoje būna maždaug 360 ng/ml. Didžiausia salicilo rūgšties koncentracija plazmoje atsiranda po 60 – 90 min. ir būna maždaug 1 100 ng/ml.

Aggrenox kapsulėse esančios acetilsalicilo rūgšties farmakokinetikai maistas reikšmingos įtakos nedaro.

Pasiskirstymas

Acetilsalicilo rūgštis greitai verčiama salicilatu, tačiau pirmas 20 min. po pavartojimo ji būna dominuojanti vaistinio preparato forma kraujo plazmoje. Acetilsalicilo rūgšties koncentracija kraujyje mažėja greitai, pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 15 min. Daug svarbiausio metabolito salicilo rūgšties prisijungia prie plazmos baltymų, prisijungimas priklauso nuo koncentracijos (netiesinis). Jei koncentracija mažesnė negu 100 mg/ml, prie albuminų prisijungia maždaug 90% salicilo rūgšties. Salicilatai patenka į visus organizmo audinius ir skysčius, įskaitant centrinę nervų sistemą, pieną bei vaisiaus audinius.

Metabolizmas

Acetilsalicilo rūgštį greitai metabolizuoja nespecifinės esterazės į salicilo rūgštį, kurios didžiausias kiekis verčiamas salicilūro rūgštimi, salicilfenolgliukuronidu ir salicilacilgliukuronidu, mažesnis kiekis - gentizo ir gentizūro rūgštimi. Svarbiausių salicilūro rūgšties metabolitų ir salicilfenolgliukuronidų formavimasis yra aiškiai įsotinamasis ir vyksta pagal Michaelis-Menten kinetiką. Kiti metabolizmo būdai yra pirmaeiliai procesai.

Eliminacija

Acetilsalicilo rūgšties pusinės eliminacijos periodas kraujo plazmoje trunka 15 – 20 minučių, pagrindinio metabolito salicilo rūgšties – 2 – 3 valandas, jeigu geriama maža (pvz., 325 mg) dozė. Didesnės dozės pusinė eliminacija kraujo plazmoje dėl netiesinio metabolizmo ir prisijungimo prie plazmos baltymų, gali trukti 30 valandų.

Daugiau negu 90% acetilsalicilo rūgšties šalinama metabolitų pavidalu pro inkstus. Didinat dozę, didėja su šlapimu išskiriamos nepakitusios salicilo rūgšties kiekis, didėjant šlapimo pH - didėja bendras salicilatų klirensas.

Farmakokinetika ligonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme

Žmonėms, sergantiems sunkiu inkstų veiklos nepakankamumu (glomerulų filtracijos greitis mažesnis negu 10 ml/min.), acetilsalicilo rūgšties patariama nevartoti. Pastebėtas bendro salicilo rūgšties kiekio ir neprisijungusios jos frakcijos padidėjimas kraujo plazmoje.

Jeigu pacientas serga inkstų liga, acetilsalicilo rūgšties pusinės eliminacijos periodas gali būti 2 – 3 kartus ilgesnis.

  Farmakokinetika ligonių, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme

Žmonėms, sergantiems sunkiu kepenų veiklos nepakankamumu, acetilsalicilo rūgšties patariama nevartoti. Pastebėtas neprisijungusios salicilo rūgšties frakcijos kiekio padidėjimas.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Preparato, kuriame yra acetilsalicilo rūgšties ir dipiridamolio, vienkartinės dozės toksinio poveikio tyrimo duomenimis, ūminis toksinis poveikis graužikams atsiranda sugirdžius kelis gramus, šunims – 900 mg/kg kūno svorio dozę. Šis kiekis atitinka Aggrenox esančią acetilsalicilo dozę. Dipiridamolis nepriklausomai nuo mišinyje esančio jo ir acetilsalicilo rūgšties santykio (1:0,125; 1:4:1:6) nesukėlė jokio papildomo ar sinergetinio poveikio. Specifinio organų pažeidimo nepastebėta. Manoma, kad gyvūnai krito dėl širdies ir kraujagyslių sistemos nepakankamumo.

Pakartotinai vartojamos dozės (dipiridamolio ir acetilsalicilo rūgšties santykis 1:4 – 1:5) toksinio poveikio tyrimų su žiurkėmis ir šunimis metu gyvūnams ne ilgiau kaip 6 mėnesius kasdien buvo sugirdoma  400 mg/kg kūno svorio arba mažesnė dozė. Ją žiurkės toleravo, nepastebėta jokių toksinio poveikio požymių. Šunims 200 mg/kg kūno svorio arba didesnė dozė sukėlė toksinį poveikį virškinimo traktui (jis pasireiškė dėl mišinyje esančio acetilsalicilo rūgšties kiekio, t. y. 320 mg/kg kūno svorio), miokardo ir endokardo pažeidimą bei inkstų uždegimą (minėtų pokyčių atsirado dėl mišinyje esančio dipiridamolio kiekio, t. y. 40 mg/kg kūno svorio). Tokias pat mišinio veikliųjų medžiagų dozes vartojant atskirai, atsirado panašių pokyčių. Vadinasi, galima tvirtinti, kad kartu vartojamos minėtos veikliosios medžiagos nesukelia jokių pokyčių, rodančių sudėtinį ar stipresnį toksinį poveikį.

Dipiridamolio ir acetilsalicilo rūgšties mišinio (1:5,4) teratogeninio poveikio tyrimo metu žiurkių ir triušių patelėms kasdien buvo sugirdoma toksinė arba mažesnė dozė. Kartu su gyvūnais, kurie vartojo didesnes mišinio dozes, kitai gyvūnų grupei buvo sugirdoma tik acetilsalicilo rūgšties dozė, atitinkanti šios medžiagos dozę, esančią mišinyje. Dėl toksinio poveikio gyvūnų patelėms, kurios vartojo didelę mišinio dozę (405 mg/kg kūno svorio žiurkės ir 135 mg/kg kūno svorio triušiai), padažnėjo gemalo rezorbcija (žiurkių net 100 %) bei sumažėjo atsivestų jauniklių svoris. Teratogeninių pokyčių atsirado tik gyvūnų, kurie vartojo vien acetilsalicilo rūgšties, jaunikliams. Gyvūnų, kurie vartojo dipiridamolio ir acetilsalicilo rūgšties mišinio, tokio poveikio nepastebėta.

Tirtas tik atskirai vartojamų mišinio veikliųjų medžiagų poveikis vaisingumui ir vaikingumui. Vaisingumo sutrikimo nepastebėta. Dėl acetilsalicilo rūgšties poveikio, preparatų, kuriuose yra dipiridamolio ir acetilsalicilo rūgšties, vėlyvuoju nėštumo laikotarpiu galima vartoti tik būtinu atveju.

Nėščioms moterims, ypač paskutiniuosius tris mėnesius, preparato vartoti draudžiama. Abi preparato veikliosios medžiagos prasiskverbia į žindyvės pieną. Nors jų koncentracija piene maža, žindyvėms vartoti minėto preparato nepatariama.

Išsamių tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, preparatas mutageninio poveikio nesukelia.

Tiriant, ar vaistas sukelia kancerogeninį poveikį, žiurkės ir pelės vartojo net 450 mg/kg kūno svorio mišinio dozę (atitinka 75 kg/kūno svorio dipiridamolio ir 375 mg kg kūno svorio acetilsalicilo rūgšties). Tyrimo metu tokio poveikio  nepastebėta.

6. Farmacinė informacija 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Laktozės monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kukurūzų krakmolas

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Aliuminio stearatas

Sacharozė

Gumiarabikas

Talkas

Vyno rūgštis 

Povidonas

Metakrilo rūgšties ir metilmetakrilato kopolimeras

Hipromeliozės ftalatas

Hipromeliozė

Triacetinas

Dimetikonas

Stearino rūgštis

Kapsulės korpusas

Želatina

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Buteliuką laikyti sandarų, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutėje yra polipropileno buteliukas su vaikų neatidaromu uždoriu, kuriame yra 60 modifikuoto atpalaidavimo kietųjų kapsulių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.