Kliogest

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Kliogest plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra:

2 mg estradiolio (estradiolio hemihidrato pavidalu) ir 1 mg noretisterono acetato. 

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Plėvele dengtos tabletės.

Baltos abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės, kurių paviršiuje įspaustos raidės NOVO 281. Tablečių skersmuo yra 6 mm.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Hormonų pakeičiamosios terapijos (HPT) vaistas estrogenų trūkumo simptomams šalinti moterims, kurioms praėjo daugiau kaip vieneri metai po menopauzės.

Osteoporozės profilaktika moterims po menopauzės, kurioms yra didelė osteoporozinių kaulų lūžių rizika, ir kurios netoleruoja kitų vaistų, skirtų osteoporozės profilaktikai, arba šie vaistai joms yra kontraindikuotini.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Kliogest yra nenutrūkstamos kombinuotos hormonų pakeičiamosios terapijos vaistas, skirtas moterims, kurioms nepašalinta gimda. Vaistas geriamas po vieną tabletę per dieną be pertraukos, geriausiai kasdien tuo pačiu metu.

Pradiniam bei tolesniam pomenopauzinių simptomų gydymui būtina vartoti mažiausią efektyvią vaisto dozę trumpiausią laikotarpį (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Moteris, kuriai yra amenorėja ir ji nevartoja kito HPT vaisto arba kuriai kitas nenutrūkstamos sudėtinės HPT vaistas keičiamas į Kliogest, Kliogest gali pradėti vartoti bet kurią patogią dieną. Jei Kliogest pradedamas vartoti po ciklinės HPT vaisto, reikia palaukti, kol baigsis mėnesinių kraujavimas, t.y. tą pačią dieną, kada buvo planuota pradėti kitą ciklinės HPT gydymo ciklą

Jei pacientė pamiršo išgerti vieną tabletę, ją reikia išmesti. Pamiršus vieną vaisto dozę, gali padidėti kraujavimo arba tepančių išskyrų iš lytinių organų tikimybė.

4.3 Kontraindikacijos

• Nustatytas, praeityje buvęs arba įtariamas krūties vėžys.
• Nustatytas arba įtariamas nuo estrogenų priklausomas piktybinis navikas, pvz., endometriumo vėžys.
• Nežinomos etiologijos kraujavimas iš lytinių organų.
• Negydoma endometriumo hiperplazija.
• Praeityje buvusios arba šiuo metu esančios idiopatinės venų tromboembolinės ligos (giliųjų venų trombozė, plaučių arterijos tromboembolija).
• Šiuo metu esančios arba neseniai buvusios tromboembolinės arterijų ligos (pvz., krūtinės angina, miokardo infarktas).
• Ūminė kepenų liga, arba praeityje buvusios kepenų ligos, jei kepenų funkcijos rodikliai nesunormalėja.
• Padidėjęs jautrumas veikliajai vaisto medžiagai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
• Porfirija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydant pomenopauzinius simptomus, HPT turi būti skiriama tik tuo atveju, jei šie simptomai neigiamai įtakoja gyvenimo kokybę. Visais atvejais būtina atidžiai ne rečiau kaip kartą per metus įvertinti gydymo naudą ir riziką ir HPT tęsti tol, kol nauda yra didesnė negu rizika.

Nėra pakankamai duomenų apie vyresnių nei 65 metų moterų gydymą šiuo vaistu.

Pacientės ištyrimas prieš skiriant vaisto ir tolesnis jos stebėjimas

Prieš pradedant HPT arba ją skiriant pakartotinai, būtina išsamiai surinkti pacientės bei jos šeimos anamnezę. Taip pat būtina ištirti pacientės fizinę būklę (ištirti dubens organus ir krūtis), atkreipiant dėmesį į galimas vaisto vartojimo kontraindikacijas bei specialius įspėjimus. Skiriant vaisto rekomenduojama reguliariai tikrinti pacientę; apžiūrų dažnis ir tyrimų apimtis nustatoma individualiai. Moterims reikia paaiškinti, apie kokius pakitimus krūtyse būtina pranešti gydytojui arba slaugytojai. Kiti tyrimai, įskaitant mamografiją, turi būti atliekami remiantis įprastomis medicininės patikros rekomendacijomis, atsižvelgiant į klinikinę situaciją kiekvienu individualiu atveju.

Atvejai, kai būtina papildoma pacientės priežiūra

Sergant kai kuriomis ligomis arba sirgus jomis praeityje, ir/arba joms pasunkėjus nėštumo laikotarpiu arba vartojant hormonų pakeičiamąją terapiją, moterį reikia ypač atidžiai stebėti. Būtina žinoti, jog skiriant Kliogest, šios ligos gali atsinaujinti arba pasunkėti:

• Gimdos lejomioma arba endometriozė.
• Buvusios tromboembolinės ligos arba esantys šių ligų rizikos faktoriai (žr. žemiau).
• Nuo estrogenų priklausomų navikų rizikos faktoriai, pvz., pirmojo laipsnio krūties vėžio paveldimumas.
• Hipertenzija.
• Kepenų ligos (pvz., kepenų adenoma).
• Cukrinis diabetas su kraujagyslių pažeidimu arba be jo.
• Tulžies pūslės akmenligė.
• Migrena arba stiprūs galvos skausmai.
• Sisteminė raudonoji vilkligė.
• Buvusi endometriumo hiperplazija (žr. žemiau).
• Epilepsija.
• Bronchinė astma.
• Otosklerozė.

Atvejai, kai būtina nedelsiant nutraukti vaisto vartojimą

Gydymą reikia nutraukti, pasireiškus bet kuriai vaisto vartojimo kontraindikacijai bei šiais atvejais:

• Atsiradus geltai arba sutrikus kepenų funkcijai.
• Ryškiai padidėjus arteriniam kraujospūdžiui.
• Atsiradus migrenos tipo galvos skausmams.
• Pastojus.

Endometriumo hiperplazija

Ilgesnį laiką skiriant vien estrogenus, padidėja endometriumo hiperplazijos arba endometriumo karcinomos rizika (žr. 4.8 skyrių). Moterims, kurioms nepašalinta gimda, kartu su estrogenais vartojant progestageno mažiausiai 12 dienų ciklo laikotarpiu, minėta rizika žymiai sumažėja.

Pirmųjų gydymo mėnesių laikotarpiu gali pasireikšti kraujavimas arba tepančios išskyros iš lytinių organų. Jei kraujavimas arba tepančios išskyros iš genitalijų atsiranda jau kurį laiką vartojant vaisto arba išlieka net ir nutraukus vaisto vartojimą, būtina išsiaiškinti šio reiškinio priežastį ir, esant reikalui, atlikti endometriumo biopsiją, siekiant atmesti endometriumo karcinomos diagnozę.

Krūties vėžys

Atlikus randomizuotą, placebu kontroliuojamą tyrimą Women‘s Health Initiative (WHI, Moterų sveikatos iniciatyva) bei epidemiologines studijas, tarp jų Million Woman Study (MWS, Milijono moterų studiją), nustatyta, kad moterims keletą metų vartojančioms estrogenų, estrogenų-progestagenų sudėtinę HPT arba tibolono, padidėja rizika susirgti krūties vėžiu (žr. 4.8 skyrių).

Taikant bet kurią HPT, padidėjusi rizika išryškėja per kelis vartojimo metus ir didėja, ilgėjant vaisto vartojimo laikui, tačiau nutraukus vaisto vartojimą ji grįžta į pradinį lygmenį (daugiausiai per penkerius metus).

MWS metu buvo nustatyta, kad skiriant konjuguotus kumelės estrogenus (KKE) arba estradiolį (E₂) reliatyvi krūties vėžio rizika tapo didesnė, kai buvo pridedamas progestagenas – arba cikliškai, arba nenutrūkstamai, nepriklausomai nuo progestageno tipo. Nebuvo nustatyta, kad skirtingi vaisto vartojimo būdai keistų šią riziką.

WHI tyrimo metu nustatyta, kad skiriant nenutrūkstamą kombinuotą hormonų pakeičiamąją terapiją konjuguotais kumelių estrogenais ir medroksiprogesterono acetatu (KKE+MPA), krūties vėžio matmenys buvo šiek tiek didesni bei dažniau metastazavo į sritinius limfmazgius, lyginant su placebu. 

HPT, ypač kombinuotas gydymas estrogenais-progestagenais, didina mamografinį krūties tankį, o tai gali neigiamai įtakoti radiologinę krūties vėžio diagnostiką.

Venų tromboembolija

Vartojant sisteminę hormonų pakeičiamąją terapiją, padidėja reliatyvi rizika susirgti tromboembolinėmis venų ligomis, t.y. giliųjų venų tromboze arba plaučių arterijos tromboembolija. Vieno randomizuoto kontroliuojamo tyrimo bei kelių epidemiologinių tyrimų metu nustatyta, jog vartojančiosioms HPT rizika susirgti minėtomis ligomis padidėja nuo dviejų iki trijų kartų. Buvo nustatyta, kad HPT nevartojančioms 50-59 metų moterims tromboembolinės venų ligos pasireiškia 3 iš 1000 per 5 metus, o 60-69 metų moterims – 8 iš 1000. Tuo tarpu sveikoms 50-59 metų moterims, penkis metus vartojusioms HPT, tromboembolinių venų ligų padaugėjo 2-6 atvejais (vidurkis 4) iš 1000, o 60-69 metų moterims šių ligų padaugėjo 5-15 atvejais (vidurkis 9) iš 1000. Tikimybė pasireikšti šioms ligoms yra didesnė per pirmuosius HPT vartojimo metus.

Žinoma, kad tromboembolinių venų ligų rizikos faktoriai yra praeityje buvusios panašaus pobūdžio ligos, šeimos anamnezė, ryškaus laipsnio nutukimas (KMI>30 kg/m²) ir sisteminė raudonoji vilkligė. Nėra bendros nuostatos apie galimą varikozinių venų įtaką tromboembolinių venų ligų atsiradimui. 

Ligonėms, kurios praeityje sirgo tromboembolinėmis venų ligomis arba kurioms yra nustatyta trombofilinė būklė, padidėja tromboembolinių venų ligų rizika. HPT gali dar labiau padidinti šią riziką. Jei ligonei praeityje yra pasireiškusios tromboembolinės ligos arba jei artimi jos giminaičiai sirgo šiomis ligomis, arba praeityje buvo pasikartojantys savaiminiai persileidimai, ligonę reikia ištirti dėl galimos trombofilinės predispozicijos. Neatlikus išsamaus trombofilinių faktorių ištyrimo ir nepradėjus gydymo antikoaguliantais, HPT tokioms ligonėms yra kontraindikuotina. Net ir skiriant joms antikoaguliantų, būtina atidžiai įvertinti HPT naudą ir galimą riziką.

Tromboembolinių venų ligų riziką gali laikinai padidinti ilgalaikė imobilizacija, masyvi trauma arba didelės apimties chirurginė intervencija. Kaip ir visiems ligoniams pooperaciniu laikotarpiu, būtina imtis profilaktinių priemonių prieš galimas pooperacines tromboembolines venų komplikacijas. Jei planuojama chirurginė intervencija, ypač abdominalinė arba ortopedinė kojų operacija, po kurios numatoma ilgalaikė imobilizacija, esant galimybei rekomenduojama 4-6 savaites iki numatomos operacijos laikinai nutraukti HPT. HPT galima vėl pradėti vartoti tik tuomet, kai ligonė vėl galės laisvai vaikščioti.

Jei tromboembolinės venų ligos pasireiškia pradėjus vartoti HPT, vaisto vartojimą reikia nutraukti. Ligones reikia įspėti, kad pasireiškus galimiems tromboembolinių komplikacijų simptomams (pvz., atsiradus skausmingam kojų patinimui, staigiam skausmui krūtinėje, kvėpavimo sutrikimui), jos nedelsdamos kreiptųsi į savo gydytoją.

Koronarinė širdies liga

Randomizuotų kontroliuojamų tyrimų duomenimis, nuolatinė sudėtinė konjuguotų estrogenų ir medroksiprogesterono acetato HPT neturi teigiamo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai. Dviejų didelės apimties klinikinių tyrimų (WHI ir HERS [Heart and oestrogen/ progestin Replacement Study]) duomenys rodo, kad pirmaisiais vaisto vartojimo metais gali padidėti sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis rizika, taip pat nestebėta jokios naudos. Yra mažai kitų HPT preparatų randomizuotų kontroliuojamų tyrimų, vertinusių poveikį sergamumui širdies ir kraujagyslių ligoms bei mirtingumui nuo šių ligų, duomenų. Todėl nežinoma, ar šis poveikis būdingas ir kitiems HPT preparatams.

Insultas 

Vieno didelės apimties randomizuoto klinikinio tyrimo (WHI tyrimo) metu nustatyta, kad sveikoms moterims vartojant nenutrūkstamą sudėtinę konjuguotų estrogenų ir medroksiprogesterono acetato HPT, padidėja insulto rizika (antrinis rezultatas). Nustatyta, kad iš 1000 HPT nevartojančių 50-59 metų moterų 3 susirgs insultu penkių metų bėgyje, o iš 1000 60-69 metų moterų insultu susirgs 11. Nustatyta, kad iš 1000 50-59 metų moterų, penkis metus vartojusių estrogenų ir medroksiprogesterono acetato, papildomai insultu susirgs nuo 0 iki 3 (vidurkis – 1). Iš 1000 60-69 metų moterų papildomai insultu susirgs nuo 1 iki 9 (vidurkis 4). Tačiau nežinoma, ar insulto rizika padidėja ir vartojant kitus HPT preparatus.

Kiaušidžių vėžys

Kai kurių epidemiologinių tyrimų duomenys rodo, kad ilgalaikis (mažiausiai 5-10 metų) vien estrogenų HPT preparatų vartojimas moterims, kurioms atlikta histerektomija, buvo susijęs su padidėjusia kiaušidžių vėžio rizika. Nežinoma, ar ilgalaikis sudėtinės HPT vartojimas kelia kitokią riziką nei vienų estrogenų preparatai.

Kitos būklės

Estrogenai gali sukelti skysčių susikaupimą organizme, todėl pacientes su sutrikusia širdies arba inkstų funkcija reikia atidžiai stebėti. Moteris, kurioms yra terminaliniu inkstų nepakankamumas, reikia ypač atidžiai stebėti, nes gali padidėti veikliųjų Kliogest medžiagų koncentracija kraujyje. 

Estrogenų arba estrogenų-progestagenų HPT vartojančias moteris, kurioms nustatyta hipertrigliceridemija, būtina atidžiai stebėti, nes žinomi reti atvejai, kai tokias moteris gydant estrogenais ryškiai padidėjo trigliceridų koncentracija kraujo plazmoje, ir tai sąlygojo pankreatitą.

Estrogenai padidina skydliaukės hormonus jungiančio globulino koncentraciją, o tai savo ruožtu padidina cirkuliuojančio bendro skydliaukės hormono, nustatomo atliekant su baltymu sujungto jodo tyrimą, T4 (nustatant frakcionavimo būdu arba radioimuninės analizės metodu) arba T3 (nustatant radioimuninės analizės metodu) koncentraciją. Mažėja dervos surišamo T3 kiekis, tai atspindi padidėjusią skydliaukės hormonus surišančio globulino koncentraciją. Nesurištų T3 ir T4 koncentracija nepakinta. Taip pat gali padidėti ir kitų jungiančiųjų baltymų, t.y. kortikosteroidus jungiančio globulino, lytinius hormonus jungiančio globulino, koncentracija kraujo serume, todėl atitinkamai padidėja kortikosteroidų ir lytinių hormonų koncentracija kraujyje. Nesujungtų arba biologiškai aktyvių hormonų koncentracija nepakinta. Gali padidėti kitų plazmos baltymų (angiotenzino/renino substrato, alfa-I-antitripsino, ceruloplazmino) koncentracija.

Nėra akivaizdžių įrodymų apie kognityvinės (pažintinės) funkcijos pagerėjimą. Kai kurie duomenys, gauti atlikus WHI tyrimą, leidžia manyti apie galimą padidėjusią demencijos riziką moterims, pradėjusioms vartoti nenutrūkstamą sudėtinį gydymą KKE ir MPA nuo 65 metų ar vėliau. Nėra žinoma, ar šiuos duomenis galima taikyti jaunesnėms moterims po menopauzės ar kitiems HPT preparatams.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Estrogenų ir progestagenų metabolizmas gali suintensyvėti, kartu vartojant preparatų, kurie indukuoja fermentus, metabolizuojančius vaistus, ypač citochromą P450. Tokiems preparatams priklauso antitraukuliniai vaistai (pvz., fenobarbitalis, fenitoinas, karbamazepinas) ir antiinfekciniai preparatai (pvz., rifampicinas, rifabutinas, nevirapinas, efavirenzas).

Ritonaviras ir nelfinaviras, nors yra stiprūs inhibitoriai, vartojami su steroidiniais hormonais pasižymi indukcinėmis savybėmis. Žoliniai preparatai, kurių sudėtyje yra jonažolių (Hypericum perforatum), gali pagreitinti estrogenų ir progestagenų metabolizmą.

Kliniškai suintensyvėjęs estrogenų ir progestagenų metabolizmas pasireiškia sumažėjusiu vaisto poveikiu ir kraujavimu iš gimdos.

Vaistai, slopinantys kepenų mikrosominių fermentų, metabolizuojančių vaistus, aktyvumą, pvz., ketokonazolis, gali padidinti veikliųjų Kliogest medžiagų koncentraciją kraujyje.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Kliogest negalima skirti nėštumo laikotarpiu.

Jei pastojama vartojant Kliogest, vaisto vartojimą būtina nedelsiant nutraukti.

Remiantis duomenimis, gautais ištyrus nedidelį turimų atvejų skaičių, nustatytas neigiamas noretisterono poveikis vaisiui. Vartojant didesnes dozes nei įprastinės geriamųjų kontraceptikų ir HPT preparatų dozės, buvo stebėta moteriškos lyties vaisiaus maskulinizacija.

Remiantis daugumos epidemiologinių tyrimų duomenimis, atsitiktinis kombinuotų estrogenų ir progestagenų vartojimas vaisiui nesukelia teratogeninių arba fetotoksinių efektų.

Žindymas

Kliogest negalima skirti žindymo laikotarpiu.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nežinoma.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų duomenys 

Dažniausiai pasitaikę šalutiniai Kliogest poveikiai klinikinių tyrimų metu buvo kraujavimas iš lytinių organų ir krūtų skausmas/tempimas; šie reiškiniai pasireiškė nuo 10% iki 30% vaisto vartojusių pacienčių. Kraujavimas iš lytinių organų dažniausiai pasireiškė per pirmuosius gydymo mėnesius. Krūtų skausmas dažniausiai išnyko praėjus keliems gydymo mėnesiams. Žemiau pateiktoje lentelėje nurodyti visi šalutiniai poveikiai, nustatyti atliekant randomizuotus klinikinius tyrimus, kurie gali būti susiję su gydymu Kliogest. Šie poveikiai dažniau pasireiškė Kliogest arba panašų HPT preparatą vartojusiųjų grupėje, lyginant su placebo grupe. 

Daugelio epidemiologinių tyrimų bei vieno randomizuoto placebu kontroliuojamo tyrimo (Women‘s Health initiative, WHI) duomenimis, moterims, neseniai vartojusioms arba šiuo metu vartojančioms HPT, bendra krūties vėžio rizika didėja ilgėjant HPT vartojimo trukmei.

Vartojant vien estrogenų HPT reliatyvi rizika (RR), nustatyta po kartotinės originalių 51 epidemiologinio tyrimo (kurių metu > 80 % vartojo vien estrogenų HPT) ir epidemiologinio MWS (Million Women Study) tyrimo duomenų analizinės, buvo panaši, atitinkamai 1,35 (95 % PI 1,21-1,49) ir 1,30 (95 % PI 1,21-1,40).

Keletas epidemiologinių tyrimų pateikė duomenis apie krūties vėžio riziką vartojant kombinuotą estrogenų ir progestagenų HPT; nustatyta, kad bendra krūties vėžio rizika vartojant sudėtinius preparatus yra didesnė nei vartojant vien estrogenus.

Atlikus MWS buvo nustatyta, kad moterims, vartojančioms įvairių tipų estrogenų ir progestagenų sudėtinę HPT, krūties vėžio rizika buvo didesnė (reliatyvi rizika =2,00, 95 % PI 1,88-2,12) nei vartojančioms vien estrogenų (reliatyvi rizika =1,30, 95 % PI 1,21-1,40) arba vartojančioms tibolono (reliatyvi rizika =1,45, 95 % PI 1,25-1,68).

WHI tyrimo metu buvo nustatyta, kad vidutinė rizika visoms moterims, 5,6 metų vartojusioms sudėtinę estrogenų-progestagenų HPT (KKE+MPA) buvo 1,24 (95 %CI 1,25-1,68), lyginant su placebu.

Toliau pateikiama absoliuti rizika, apskaičiuota pagal MWS ir WHI tyrimų duomenis:

Įvertinus žinomą susirgimų krūties vėžiu vidurkį išsivysčiusiose šalyse, MWS tyrimo metu nustatyta, kad:

• Iš 1000 moterų nuo 50 iki 64 metų, kurios niekada nevartojo HPT preparatų, 32 susirgs krūties vėžiu.
• Iš 1000 moterų, kurios šiuo metu arba anksčiau vartojo HPT preparatų, priklausomai nuo vaisto vartojimo trukmės, papildomai susirgs:
• vartojančios tik estrogenų HPT preparatų:

ž 5 metus: nuo 0 iki 3 (vidurkis = 1,5)

ž 10 metų: nuo 3 iki 7 (vidurkis = 5)

• vartojančios sudėtinių estrogenų ir progestagenų PHT preparatų:
• 5 metus: nuo 5 iki 7 (vidurkis = 6)
• 10 metų: nuo 18 iki 20 (vidurkis = 19)

WHI tyrimo metu nustatyta, kad 50‑79 metų moterims, stebėtoms 5,6 metų, dėl sudėtinės estrogenų ir progestagenų HPT (KKE+MPA) invazinis krūties vėžys papildomai diagnozuotas 8 moterims 10 000 moterų metų.

Apibendrinus tyrimo duomenis nustatyta, kad:

• 1000 placebo grupės moterų per penkerių metų laikotarpį bus diagnozuojama apie 16 invazinio krūties vėžio atvejų.
• 1000 moterų, kurioms buvo taikyta sudėtinė estrogenų ir progestagenų HPT (KKE+MPA), papildomų atvejų skaičius per penkerius vartojimo metus bus nuo 0 iki 9 (vidurkis = 4).

Moters amžius, kai pradedama taikyti HPT (45-65 metų), neturi didelės įtakos papildomų krūties vėžio atvejų skaičiui (žr. 4.4 skyrių).

Endometriumo vėžys

Moterims, kurioms nepašalinta gimda, endometriumo hiperplazijos ir endometriumo vėžio rizika didėja, ilgėjant estrogenų vartojimo laikui. Remiantis epidemiologinių tyrimų duomenimis, 5 moterims iš 1000 50-65 metų moterų, kurios nevartojo HPT preparatų, bus diagnozuojamas endometriumo vėžys. Nustatyta, kad vartojant vien estrogenų, rizika didėja priklausomai nuo gydymo trukmės ir estrogenų dozės ir yra nuo 2 iki 12 kartų didesnė, lyginant su HPT nevartojančiomis moterimis. Gydymą estrogenais papildžius progestagenu, ši padidėjusi rizika žymiai sumažėja.

Patirtis, gauta įdiegus vaistą į rinką

Be anksčiau minėtų šalutinių poveikių, toliau nurodyti kai kurie poveikiai, apie kuriuos pranešta spontaniškai ir kurie, manoma, susiję su gydymu Kliogest. Šie spontaniniai šalutiniai poveikiai pasireiškia labai retai (< 1/10 000 pacienčių metų).

Gerybiniai ir piktybiniai navikai (įskaitant cistas ir polipus): endometriumo vėžys.

Psichikos sutrikimai: nemiga, nerimas, lytinio potraukio sumažėjimas arba padidėjimas.

Nervų sistemos sutrikimai: galvos svaigimas, insultas.

Akies sutrikimai: regos sutrikimai.

Kraujagyslių sutrikimai: hipertenzijos pasunkėjimas.

Širdies sutrikimai: miokardo infarktas. 

Virškinimo trakto sutrikimai: dispepsija, vėmimas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai: tulžies pūslės ligos, tulžies pūslės akmenligė, jos pasunkėjimas arba atsinaujinimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai: seborėja, bėrimas, angioneurozinė edema.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai: makšties ir išorinių lytinių organų niežulys.

Tyrimai: sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs kraujospūdis.

Skiriant gydymą kitais estrogenų/progestagenų preparatais pasitaikė šie šalutiniai reiškiniai:

• Odos ir poodinio audinio sutrikimai: chloazma, daugiaformė eritema, mazginė eritema ir kraujagyslinė purpura.
• Galima demencija (žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Perdozavus vaisto gali pasireikšti pykinimas ir vėmimas. Perdozavus skiriamas simptominis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: ATC kodas G03F A01.

Sudėtinis estrogeno ir progestageno nenutrūkstamos hormonų pakeičiamosios terapijos (HPT) vaistas.

Estradiolis.Veiklioji vaisto medžiaga, sintetinis 17b-estradiolis, yra chemiškai ir biologiškai identiškas endogeniniam moters organizmo estradioliui. Jis pakeičia sumažėjusią estrogenų gamybą moters organizme pomenopauziniu laikotarpiu, taip palengvindamas menopauzės sąlygotus simptomus. Estrogenai apsaugo nuo kaulų masės mažėjimo po menopauzės arba po kiaušidžių pašalinimo.

Noretisterono acetatas. Kadangi estrogenai skatina endometriumo augimą, vartojant grynus estrogenus padidėja endometriumo hiperplazijos ir endometriumo vėžio rizika. Papildomai skiriamas progestagenas moterims, kurioms nepašalinta gimda, žymiai sumažina estrogenų keliamą endometriumo hiperplazijos riziką.

Menopauzės simptomų palengvėjimas pastebimas per pirmąsias gydymo savaites.

Kliogest yra sudėtinis nenutrūkstamos HPT vaistas, skiriamas norint išvengti reguliaraus mėnesinių kraujavimo, kuris būna taikant ciklinę arba nuoseklią HPT. Per 10-12 gydymo mėnesių amenorėja (be kraujavimo arba tepančių išskyrų iš lytinių organų) būna 94 % moterų. Kraujavimas iš lytinių organų ir/arba tepimas būna 30 % moterų per pirmuosius tris gydymo mėnesius ir 6 % per 10-12 gydymo mėnesių.

Estrogenų trūkumas po menopauzės pasireiškia suintensyvėjusiu kaulų retėjimu bei kaulų masės mažėjimu. Estrogenų poveikis kaulų masės tankiui yra tiesiogiai proporcingas jų dozei. Jų apsauginis poveikis išlieka tol, kol tęsiamas gydymas. Nutraukus HPT preparatų vartojimą, kaulų masė mažėja panašiai, kaip ir negydytoms moterims.

WHI tyrimo duomenys bei kitų tyrimų metaanalizė įrodė, kad HPT vartojimas – tiek estrogenų, tiek estrogenų ir progestagenų - skiriant juos sveikoms moterims, sumažina šlaunikaulio, stuburo slankstelių bei kitų osteoporozinių lūžių riziką. HPT taip pat apsaugo nuo kaulų lūžių moteris, kurioms nustatytas mažas kaulų tankis ir/arba diagnozuota osteoporozė, tačiau tokių įrodymų dar nepakanka.

Kliogest poveikis kaulų mineraliniam tankiui buvo tiriamas 2 metų trukmės randomizuoto, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu, kai vaisto buvo skiriama moterims po menopauzės (n=327, 48 iš jų vartojo Kliogest). Visoms moterims papildomai buvo skiriama kalcio preparatų – 1000 mg kalcio per dieną. Kliogest ryškiai sumažino juosmeninės stuburo dalies slankstelių, šlaunikaulio, distalinės stipinkaulio dalies bei viso skeleto kaulų retėjimą, lyginant su tomis moterimis, kurios vartojo tik placebą su kalcio preparatais. Skiriant Kliogest 2 metus ankstyvuoju pomenopauzės laikotarpiu (per 1–5 metus po paskutinių mėnesinių) juosmeninės stuburo dalies slankstelių, šlaunikaulio kaklelio ir šlaunikaulio gumburo kaulų mineralinio tankio pokyčiai buvo atitinkamai 5,4±0,7 %, 2,9±0,8 % ir 5,0±0,9 %. 91 % moterų po 2 Kliogest vartojimo metų kaulų mineralinis tankis išliko toks pats arba padidėjo.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas mikronizuotos formos 17b-estradiols greitai rezorbuojasi iš virškinimo trakto. Jis intensyviai metabolizuojamas pirmojo pasažo metu kepenyse ir kituose virškinimo organuose. Išgėrus 2 mg, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje susidaro praėjus 6 valandoms ir yra apie 44 pg/ml (svyruoja nuo 30 pg/ml iki 53 pg/ml). 17b-estradiolio pusinės eliminacijos periodas yra apie 18 valandų. Kraujyje jis cirkuliuoja susijungęs su lytinius hormonus jungiančiu globulinu (37%) bei su albuminu (61%), ir tik maždaug 1-2% jo yra laisvo. Didžioji dalis 17b-estradiolio metabolizuojama kepenyse bei žarnyne, dalis jo metabolizuojama ir organuose-taikiniuose, kur susidaro mažiau aktyvūs arba neaktyvūs metabolitai – estronas, katecholestrogenai ir keletas estrogen-sulfatų bei estrogen-gliukuronidų. Estrogenai išsiskiria su tulžimi, kur jie yra hidrolizuojami ir reabsorbuojami (enterohepatinė cirkuliacija), ir daugiausiai – su šlapimu biologiškai neaktyvia forma.

Išgertas noretisterono acetatas greitai rezorbuojamas ir transformuojamas į noretisteroną. Jis metabolizuojamas pirmojo pasažo metu kepenyse ir kituose virškinimo trakto organuose. Iišgėrus 1 mg, po 1 valandos pasiekiama didžiausia jo koncentrcija kraujo plazmoje – apie 9 ng/ml (svyruoja nuo 6 iki 11 ng/ml). Galutinis noretisterono pusinės eliminacijos periodas yra apie 10 valandų. Noretisteronas susijungia su lytinius hormonus jungiančiu globulinu (36%) bei su albuminu (61%). Svarbiausi jo metabolitai yra 5a-dihidro-noretisterono ir tetrahidronoretisterono izomerai, kurie išsiskiria daugiausiai su šlapimu sulfatų arba gliukuronidų pavidalu.

Senyvų žmonių vaisto farmakokinetika netirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Estradiolio ir noretisterono acetato toksinės savybės gerai žinomos. Kitų ikiklinikinių saugumo tyrimo duomenų, išskyrus tuos, kurie nurodyti kituose vaisto aprašo skyriuose, reikšmingų vaistą skiriančiam gydytojui nėra.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis:

Laktozės monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Želatina

Talkas

Magnio stearatas

Tablečių plėvelė:

Baltos tabletės:

Hipromeliozė

Triacetinas

Talkas

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Negalima laikyti aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima šaldyti. Talpyklę laikyti išorinėje dėžutėje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys 

1x28 tabletės kalendorinėse disko pakuotėse.

Kalendorinė disko pakuotė su 28 tabletėmis susideda iš 3 dalių:

• Pagrindo iš spalvoto neskaidraus polipropileno
• Disko formos dangtelio iš skaidraus polistireno
• Centrinės skalės iš spalvoto neskaidraus polistireno

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.