Vagifem

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Vagifem 25 mikrogramai makšties tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje makšties tabletėje yra 25 mikrogramai estradiolio (hemihidrato pavidalu).

Kiekvienoje Vagifem 25 mikrogramai makšties tabletėje yra 17,9 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Makšties tabletė.

Balta, plėvele dengta, abipus išgaubta makšties tabletė, kurios paviršiuje išspaustos raidės NOVO 279. Tabletės skersmuo yra 6 mm.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Makšties atrofijos, kurią sąlygoja estrogenų trūkumas moters organizme po menopauzės, gydymas (žr. 5.1 skyrių).

Duomenų apie vyresnių nei 65 metų moterų gydymą yra nedaug.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusioms pacientėms

Vagifem 25 mikrogramai vartojama į makštį, naudojant aplikatorių.

Pradinė dozė: viena makšties tabletė per parą dvi savaites.

Palaikomoji dozė: viena makšties tabletė du kartus per savaitę.

Gydymą galima pradėti bet kurią pacientei patogią dieną.

Pamiršus įsidėti makšties tabletę, tai reikia atlikti iškart prisiminus. Negalima naudoti dvigubos dozės.

Pradiniam pomenopauzinių simptomų gydymui bei tolesniam gydymui būtina skirti mažiausią efektyvią vaisto dozę trumpiausią laikotarpį (žr. 4.4 skyrių).

Vagifem 25 mikrogramai gali vartoti moterys, kurioms gimda nepašalinta, ir tos, kurioms gimda pašalinta.

Gydymo pradžioje, ypač per pirmąsias dvi savaites, labai nedaug vaisto gali absorbuotis į kraują. Tačiau, estradiolio koncentracija kraujo plazmoje neviršija įprastos jo koncentracijos po menopauzės, todėl papildomai skirti progestagenų nerekomenduojama.

Ypatingos pacienčių populiacijos

Senyvoms pacientėms

Duomenų apie vyresnių nei 65 metų moterų gydymą yra nedaug.

Pacientėms, kurių inkstų ar kepenų veikla sutrikusi

Duomenų apie moterų, kurioms sutrikusi inkstų ar kepenų veikla, gydymą nėra (taip pat žr. 4.3 ir 4.4 sk.).

Vaikų populiacija

Vagifem 25 mikrogramai neskirtas vaikams ir paaugliams.

Vartojimo metodas

1. Atidarykite lizdinę plokštelę ties stūmoklio galu.
2. Įveskite aplikatorių į makštį, kol pajusite pasipriešinimą (8‑10 cm).
3. Paspaudus stūmoklį, tabletė pateks į makštį.
4. Ištraukite aplikatorių iš makšties ir išmeskite jį.

4.3. Kontraindikacijos

• Nustatytas, praeityje buvęs arba įtariamas krūties vėžys.
• Nustatyta, praeityje buvęs arba įtariamas nuo estrogenų priklausomas piktybinis navikas, pvz., endometriumo vėžys.
• Nežinomos kilmės kraujavimas iš lytinių organų.
• Negydoma endometriumo hiperplazija.
• Praeityje buvusios arba šiuo metu esančios idiopatinės venų tromboembolinės ligos (giliųjų venų trombozė, plaučių arterijos tromboembolija).
• Nustatyti trombofiliniai sutrikimai (pvz., C baltymo, S baltymo arba antitrombino trūkumas (žr. 4.4 skyrių)).
• Esamos arba buvusios tromboembolinės arterijų ligos (pvz., krūtinės angina, miokardo infarktas).
• Ūminė kepenų liga arba praeityje buvusios kepenų ligos, jei kepenų funkciniai rodikliai tebėra pakitę.
• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pomenopauziniams simptomams gydyti PHT turi būti skiriama tik tuo atveju, jei tie simptomai neigiamai veikia moters gyvenimo kokybę. Visais atvejais būtina ne rečiau kaip kartą per metus įvertinti gydymo naudą ir riziką ir PHT tęsti tik tol, kol nauda yra didesnė negu rizika.

Pacientės ištyrimas prieš skiriant vaistą ir tolesnis jos stebėjimas

Prieš pradedant skirti arba pakartotinai skiriant pakaitinę hormonų terapiją (PHT), būtina išsamiai surinkti ligonės bei jos šeimos anamnezę. Taip pat būtina ištirti pacientės fizinę būklę (ištirti dubens organus ir krūtis), atkreipiant dėmesį į galimas vaisto vartojimo kontraindikacijas bei specialius įspėjimus. Skiriant vaistą rekomenduojama reguliariai stebėti pacientę, apžiūrų dažnis ir tyrimų apimtis nustatoma individualiai. Moterims reikia paaiškinti, apie kokius pakitimus krūtyse būtina pranešti gydytojui arba slaugytojai. Kiti tyrimai, įskaitant mamografiją, turi būti atliekami remiantis įprastomis medicininės patikros rekomendacijomis, atsižvelgiant į klinikinę situaciją kiekvienu individualiu atveju.

Atvejai, kai būtina papildoma pacientės priežiūra

Pacientę, kuri serga arba anksčiau sirgo kai kuriomis ligomis, ir/arba jos pasunkėjo nėštumo laikotarpiu arba vartojant pakaitinę hormonų terapiją, reikia ypač atidžiai stebėti. Būtina žinoti, jog skiriant sisteminį gydymą estrogenais, šios ligos gali atsinaujinti arba pasunkėti:

• Lejomioma (gimdos fibroidai) arba endometriozė.
• Buvusios tromboembolinės ligos arba esantys šių ligų rizikos faktoriai (žr. žemiau).
• Nuo estrogenų priklausomų navikų rizikos veiksniai, pvz., pirmojo laipsnio krūties vėžio paveldimumas.
• Kepenų ligos (pvz., kepenų adenoma).
• Cukrinis diabetas su kraujagyslių pažeidimu arba be jo.
• Tulžies akmenligė.
• Migrena arba (stiprus) galvos skausmas.
• Sisteminė raudonoji vilkligė.
• Buvusi endometriumo hiperplazija (žr. žemiau).
• Bronchinė astma.
• Otosklerozė.

Kadangi Vagifem 25 mikrogramai naudojamas vietiškai ir jo sudėtyje yra nedidelė estradiolio dozė, mažiau tikėtina, kad anksčiau išvardintos ligos atsinaujins arba pasunkės, nei vartojant sisteminę pakaitinę estrogenų terapiją.

Atvejai, kai būtina nedelsiant nutraukti vaisto vartojimą

Gydymą reikia nutraukti, pasireiškus bet kuriai vaisto vartojimo kontraindikacijai bei šiais atvejais:

• Atsiradus geltai arba sutrikus kepenų funkcijai.
• Ryškiai padidėjus arteriniam kraujospūdžiui.
• Atsiradus migrenos tipo galvos skausmams.

Endometriumo hiperplazija

Moteris, kurioms gimda nepašalinta ir kurioms būna patologinis nežinomos etiologijos kraujavimas, taip pat moteris, kurioms gimda nepašalinta ir kurios vartojo vienų estrogenų, prieš skiriant Vagifem 25 mikrogramai būtina atidžiai ištirti, nes joms gali pasireikšti endometriumo hiperstimuliacija arba malignizacija.

Endometriumo vėžio rizika vartojant vien estrogenų priklauso tiek nuo jų vartojimo trukmės, tiek nuo dozės. Estradiolio dozė, esanti Vagifem 25 mikrogramai sudėtyje, yra nedidelė, o vaistas vartojamas vietiškai. Kai kurioms pacientėms nedaug vaisto gali patekti į sisteminę kraujotaką (žr. 5.2 skyrių). Tačiau, Vagifem 25 mikrogramai nepadidina endometriumo hiperplazijos arba endometriumo vėžio rizikos. Kadangi Vagifem 25 mikrogramai vartojamas vietiškai ir nesukelia sisteminio poveikio, papildomai skirti progestagenų nerekomenduojama.

Paprastai be kartotinio medicininio pacientės fizinės būklės ištyrimo, įskaitant ir ginekologinį, pakaitinės estrogenų terapijos nereikėtų skirti ilgiau negu vienerius metus.

Kadangi Vagifem 25 mikrogramai naudojamas vietiškai ir jo sudėtyje yra nedidelė estradiolio dozė, mažiau tikėtina, kad žemiau išvardintos ligos pasireikš, nei vartojant sisteminę pakaitinę estrogenų terapiją.

Krūties vėžys

Sisteminis estrogenų arba estrogenų ir progestagenų vartojimas gali padidinti krūties vėžio riziką. Vartojant konjuguotų kumelės estrogenų arba estradiolio, santykinė krūties vėžio rizika padidėjo, jei kartu buvo vartojama progestagenų – arba cikliškai, arba nepertraukiamai, nepriklausomai nuo progestagenų tipo. Atlikus randomizuotą didelės apimties tyrimą (WHI), moterims po menopauzės, kurioms gimda pašalinta ir jos buvo gydytos konjuguotu kumelių estrogenu, krūties vėžio atvejų padažnėjimo nenustatyta.

Venų tromboembolija

Vartojant sisteminę PHT, padidėja reliatyvi rizika susirgti tromboembolinėmis venų ligomis, t.y. giliųjų venų tromboze arba plaučių arterijos tromboembolija. WHI sub-tyrimo metu, kuomet buvo vartojama vien estrogenų, tromboembolinių venų ligų (giliųjų venų trombozės arba plaučių arterijos tromboembolijos) rizika buvo didesnė moterims, kasdien vartojusioms KKE, lyginant su placebo grupe (atitinkamai 30 ir 22 atvejai per 10000 moterų metų), tačiau, statistiškai reikšmingai padidėjo tik giliųjų venų trombozės rizika (atitinkamai 23 ir 15 atvejų per 10000 moterų metų). Giliųjų venų trombozės rizikos padidėjimas pasireiškė pirmaisiais dvejais gydymo metais.

WHI sub-tyrimo metu, kuomet buvo vartojama estrogenų ir progestinų, nustatyta statistiškai reikšminga, du kartus didesnė tromboembolinių venų ligų rizika toms moterims, kurios kasdien vartojo KKE ir medroksiprogesterono acetato (MPA), lyginant su moterų grupe, vartojusia placebo (atitinkamai 35 ir 17 atvejų per 10000 moterų metų). Taip pat pasireiškė statistiškai reikšmingas ir giliųjų venų trombozės (atitinkamai 26 ir 13 atvejų per 10000 moterų metų), ir plaučių arterijos tromboembolijos (atitinkamai 18 ir 8 atvejai per 10000 moterų metų) rizikos padidėjimas. Tromboembolinių venų ligų rizikos padidėjimas pasireiškė pirmaisiais gydymo metais ir išliko vėliau.

Žinoma, kad venų tromboembolinių ligų rizikos faktoriai yra praeityje buvusios panašaus pobūdžio ligos, šeimos anamnezė, ryškaus laipsnio nutukimas (KMI>30 kg/m²) ir sisteminė raudonoji vilkligė. Nėra bendros nuostatos apie galimą varikozinių venų įtaką tromboembolinių venų ligų atsiradimui.

Pacientėms, kurios praeityje sirgo trobembolinėmis venų ligomis arba kurioms yra nustatyta trombofilinė būklė, padidėja tromboembolinių venų ligų rizika. PHT gali padidinti šią riziką. Pacientę, kuri anksčiau sirgo tromboemboline liga arba kurios artimi giminaičiai sirgo šiomis ligomis, kuriai kartojosi savaiminiai persileidimai, reikia ištirti dėl galimos trombofilinės predispozicijos. Neatlikus išsamaus trombofilinių faktorių ištyrimo ir nepradėjus gydymo antikoaguliantais, PHT tokioms pacientėms yra kontraindikuotina. Net ir skiriant joms antikoaguliantus, būtina atidžiai įvertinti PHT naudą ir galimą riziką.

Venų tromboembolinių ligų riziką gali laikinai padidinti ilgalaikė imobilizacija, masyvi trauma arba didelės apimties chirurginė intervencija. Kaip ir visiems pacientams pooperaciniu laikotarpiu, būtina imtis profilaktinių priemonių prieš galimas pooperacines tromboembolines venų komplikacijas. Jei planuojama chirurginė intervencija, ypač abdominalinė arba ortopedinė kojų operacija, po kurios numatoma ilgalaikė imobilizacija, esant galimybei rekomenduojama laikinai nutraukti PHT 4-6 savaites iki numatomos operacijos. PHT galima vėl pradėti vartoti tik tuomet, kai pacientė galės laisvai vaikščioti.

Jei tromboembolinės venų ligos pasireiškia pradėjus PHT, vaisto vartojimą reikia nutraukti. Pacientes reikia įspėti, kad pasireiškus galimiems tromboembolinių komplikacijų simptomams (pvz., atsiradus skausmingam kojų patinimui, staigiam skausmui krūtinėje, kvėpavimo sutrikimui), jos nedelsdamos kreiptųsi į savo gydytoją.

Vainikinių arterijų liga (VAL)

Atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų duomenimis nėra įrodymų apie nepertraukiamos sudėtinės konjuguotų estrogenų ir medroksiprogesterono acetato (MPA) terapijos naudą širdies ir kraujagyslių sistemai. Dviejų didelių klinikinių tyrimų duomenys (WHI ir HERS, t.y. Širdies bei estrogenų / progestinų pakaitinės hormonų terapijos tyrimas) parodė galimą padidėjusią riziką susirgti širdies ir kraujagyslių ligomis pirmaisiais vartojimo metais ir neparodė jokio teigiamo poveikio.

Kitų PHT preparatų poveikį sergamumui širdies ir kraujagyslių ligomis ar mirtingumui vertinusių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų duomenų yra nedaug. Todėl neaišku, ar šie duomenys tinka ir kitiems HPT preparatams.

Insultas

WHI sub-tyrimo, kuomet buvo skiriama vien estrogenų, metu nustatytas statistiškai reikšmingas insulto rizikos padidėjimas toms moterims, kurios kasdien vartojo konjuguotų estrogenų (KE 0,625 mg) lyginant su placebo grupe (atitinkamai 45 ir 33 atvejai per 10000 moterų metų). Rizikos padidėjimas stebėtas pirmaisiais gydymo metais ir išliko vėliau.

WHI sub-tyrimo metu, kuomet buvo skiriama estrogenų ir progestagenų, nustatytas statistiškai reikšmingas insulto rizikos padidėjimas toms moterims, kurios kasdien vartojo konjuguotų estrogenų (KE 0,625 mg) ir medroksiprogesterono acetato (MPA 2,5 mg) lyginant su placebo grupe (atitinkamai 31 ir 24 atvejai per 10000 moterų metų). Rizikos padidėjimas stebėtas pirmaisiais gydymo metais ir išliko vėliau. Tačiau, remiantis WHI tyrimo antrine duomenų analize, nenustatyta insulto rizikos 50-59 metų amžiaus moterims.

Tačiau Nurses‘ Health Study tyrime nustatyta, kad sumažinus hormono dozę, sumažėja insulto rizika.

Kiaušidžių vėžys

Kai kurių epidemiologinių tyrimų rezultatai leidžia teigti, kad ilgai (ne mažiau kaip 5 arba 10 metų) vartojant vien estrogenų PHT bei estrogenų ir progestagenų PHT, padidėja kiaušidžių vėžio rizika.

Kitos būklės

Estrogenai gali sukelti skysčių susikaupimą organizme, todėl pacientes su sutrikusia širdies arba inkstų funkcija reikia atidžiai stebėti.

Nėra akivaizdžių įrodymų apie kognityvinės (pažintinės) funkcijos pagerėjimą. Kai kurie duomenys, gauti atlikus WHI tyrimą, leidžia įtarti galimą padidėjusią demencijos riziką moterims, kurioms nepertraukiamas kombinuotas gydymas KKE ir MPA pradėtas skirti vėliau kaip 65 metų amžiaus. Nežinoma, ar šiuos duomenis galima taikyti jaunesnio pomenopauzinio amžiaus moterims arba moterims, vartojančioms kitų PHT preparatų.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kadangi Vagifem 25 mikrogramai naudojamas vietiškai ir jo sudėtyje yra nedidelė estradiolio dozė, galima sąveika su kitais vaistais neturi klinikinės reikšmės.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Vagifem 25 mikrogramai negalima skirti nėštumo laikotarpiu. Jei vartojant Vagifem 25 mikrogramai pastojama, vaisto vartojimą būtina nedelsiant nutraukti. Remiantis daugumos epidemiologinių tyrimų duomenimis, atsitiktinis estrogenų poveikis vaisiui nesukelia teratogeninių arba fetotoksinių efektų.

Žindymas

Vagifem 25 mikrogramai negalima skirti žindymo laikotarpiu.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nežinoma.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, pastebėtos klinikinių tyrimų metu

Klinikinių tyrimų metu daugiau nei 640 pacienčių buvo gydoma Vagifem 25 mikrogramai, įskaitant ir daugiau nei 200 pacienčių, gydytų 28-64 savaites. Lentelės grafoje “Dažni (³1/100, <1/10)” nurodytos gerai žinomos estrogenų sukeliamos nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė moterims, vartojusioms vaistą, nei moterims, vartojusioms placebą. Dažniausiai pasitaikiusios nepageidaujamos reakcijos yra išskyros iš makšties bei nemalonūs pojūčiai makštyje. Estrogenų sukelti nepageidaujami reiškiniai – krūtų skausmas, periferinė edema ir kraujavimas iš makšties po menopauzės – dažniausiai pasireiškia gydymo Vagifem 25 mikrogramai pradžioje.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Duomenys, gauti vaistinį preparatą pateikus į rinką:

Be aukščiau minėtų nepageidaujamų reakcijų toliau išvardytos kai kurios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta spontaniškai ir kurios, manoma, susijusios su gydymu Vagifem 25 mikrogramai. Šių spontaninių nepageidaujamų reakcijų pasitaiko labai retai – 1 atvejis per 10000 pacienčių metų. Klinikinių tyrimų metu dažnai nepasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, tačiau, apie kurias spontaniškai pranešta, yra labai retos (<1/10000). Vertinant patirtį, įdiegus vaistą į rinką, reikia atsižvelgti į tai, kad kartais neskiriama pakankamai dėmesio kai kurioms, ypač nesunkioms arba gerai žinomoms vaisto nepageidaujamoms reakcijoms. Tai reikia turėti galvoje, vertinant nepageidaujamų reakcijų dažnį:

• Gerybiniai ir piktybiniai navikai (įskaitant cistas ir polipus): krūties vėžys, endometriumo vėžys.
• Imuninės sistemos sutrikimai: generalizuotos padidėjusio jautrumo reakcijos (t.y. anafilaksinė reakcija/šokas)
• Psichikos sutrikimai: nemiga, depresija.
• Nervų sistemos sutrikimai: pasunkėjusi migrena.
• Kraujagyslių sutrikimai: giliųjų venų trombozė.
• Virškinimo trakto sutrikimai: viduriavimas.
• Odos ir poodinio audinio sutrikimai: dilgėlinė, eriteminis bėrimas, NOS bėrimas (kitaip nespecifikuojamas), niežtintis bėrimas, lytinių organų niežulys.
• Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai: endometriumo hiperplazija, makšties niežulys, makšties skausmas, vaginizmas, makšties išopėjimas.
• Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai: neefektyvus vaistas.
• Tyrimai: kūno svorio padidėjimas, estrogenų koncentracijos kraujyje padidėjimas.

Vartojant sisteminių estrogenų, pasitaikė šios nepageidaujamos reakcijos:

• Miokardo infarktas ir širdies perkrovos ligos.
• Insultas.
• Tulžies pūslės akmenligė.
• Odos ir poodinių audinių ligos: chloazma, daugiaformė eritema, mazginė eritema, kraujagyslinė purpura, niežulys.
• Endometriumo vėžio išsivystymo rizika (žr. 4.4 skyrių), endometriumo hiperplazija arba gimdos fibroidų padidėjimas.
• Nemiga.
• Epilepsija.
• Libido sutrikimas NOS (kitaip nespecifikuojamas).
• Bronchinės astmos pasunkėjimas.
• Galima demencija (žr. 4.4 skyrių).

Krūties vėžio rizika

Rizikos vertinimas buvo atliktas remiantis sisteminio poveikio duomenimis, todėl nežinoma, ar tai tinka, jeigu gydoma vietiškai.

• Nustatyta, kad moterims, vartojančioms sudėtinę estrogenų-progestagenų terapiją ilgiau nei 5 metus, rizika susirgti krūties vėžiu padidėja daugiau nei 2 kartus.
• Bet kokia padidinta rizika vien estrogenų preparatus vartojančioms moterims yra žymiai mažesnė už riziką, iškylančią moterims, vartojančioms estrogenų-progestagenų preparatus.
• Rizikos laipsnis priklauso nuo PHT vartojimo trukmės (žr. 4.4 skyrių).
• Pateikiami didžiausio randomizuoto placebu kontroliuojamo tyrimo (WHI tyrimas) ir didžiausio epidemiologinio tyrimo (MWS) rezultatai.

MWS - apskaičiuota papildoma krūties vėžio rizika po 5 PHT vartojimo metų

JAV WHI tyrimai – papildoma krūties vėžio rizika po 5 vartojimo metų

Kiaušidžių vėžio rizika

Rizikos vertinimas buvo atliktas remiantis sisteminio poveikio duomenimis, todėl nežinoma, ar šie duomenys tinka gydant vietiškai.

Ilgai vartojant vien estrogenų bei sudėtinę estrogenų-progestagenų PHT šiek tiek padidėja rizika susirgti kiaušidžių vėžiu. Milijono moterų tyrime registruotas 1 papildomas kiaušidžių vėžio atvejis iš 2500 moterų, vartojančių PHT 5 metus.

Venų tromboembolijos rizika

Rizikos vertinimas buvo atliktas remiantis sisteminio poveikio duomenimis, todėl nežinoma, ar šie duomenys tinka gydant vietiškai.

Vartojant PHT reliatyvi rizika susirgti venų tromboembolija (VTE), t.y. giliųjų venų tromboze arba plaučių embolija, padidėja nuo 1,3 iki 3 kartų. Šiomis ligomis dažniau susergama pirmaisiais PHT vartojimo metais (žr. 4.4 skyrių). Žemiau pateikti WHI tyrimo duomenys:

WHI tyrimai – papildoma VTE rizika per 5 PHT vartojimo metus

Vainikinių arterijų ligos rizika

Rizikos vertinimas buvo atliktas remiantis sisteminio poveikio duomenimis, todėl nežinoma, ar šie duomenys tinkami gydant vietiškai.

Jeigu sudėtinę estrogenų-progestagenų PHT vartoja vyresnės nei 60 metų moterys, joms šiek tiek padidėja rizika susirgti vainikinių arterijų liga (žr. 4.4 skyrių).

Išeminio insulto rizika

Rizikos vertinimas buvo atliktas remiantis sisteminio poveikio duomenimis, todėl nežinoma, ar šie duomenys tinka gydant vietiškai.

Vartojant vien estrogenų ir estrogenų-progestagenų PHT, santykinė rizika susirgti išeminiu insultu padidėja iki 1,5 karto. Hemoraginio insulto rizika, vartojant PHT, nepadidėja.

Ši santykinė rizika nepriklauso nuo amžiaus ir vaisto vartojimo trukmės, tačiau, bazinė rizika labai priklauso nuo amžiaus. Bendra insulto rizika moterims, vartojančioms PHT, didėja su amžiumi (žr. 4.4 skyrių).

Visi WHI tyrimai – papildoma išeminio insulto* rizika per 5 vartojimo metus

* Išeminio ir hemoraginio insulto atvejai atskirai neišskiriami.

4.9. Perdozavimas

Nėra duomenų apie vaisto perdozavimą.

Vagifem 25 mikrogramai skirtas vartoti į makštį, o estradiolio dozė yra labai maža, todėl perdozuoti yra labai sunku, tačiau, taip atsitikus, skiriamas simptominis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - natūralūs ir pusiau sintetiniai estrogenai, gryni (skirti vartoti į makštį).

ATC kodas – G03C A03.

Veikimo mechanizmas

Veiklioji vaisto medžiaga, sintetinis 17b-estradiolis, yra chemiškai ir biologiškai identiškas endogeniniam moters organizmo estradioliui.

Endogeninis 17b-estradiolis skatina ir palaiko pirminius bei antrinius moters lytinius požymius. Biologinis 17b-estradiolio poveikis pasireiškia veikiant specifinius estrogenų receptorius. Steroido receptoriaus kompleksas jungiasi su ląstelės DNR ir indukuoja specifinių baltymų sintezę.

Makšties gleivinės epitelio brendimas priklauso nuo estrogenų. Estrogenai padidina paviršinio ir tarpinio sluoksnio ląstelių kiekį, lyginant su baziniu sluoksniu.

Estrogenai palaiko makšties terpės pH apie 4,5, kuri sudaro sąlygas normaliai makšties florai, kurioje dominuoja Lactobacillus Döderlein.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Estrogenų vaistiniai preparatai gerai rezorbuojasi per odą, gleivinę, taip pat iš virškinimo trakto. Iš makšties absorbuoti estrogenai patenka į pirmojo pasažo metabolizmą.

Estradiolio, esančio Vagifem 25 mikrogramai tabletėje, sisteminės absorbcijos įvertinimui buvo atliktas 12 savaičių, vienacentris, atsitiktinių imčių, atviras, keleto dozių, paralelinių grupių tyrimas. Asmenys buvo parenkami atsitiktinai 1:1, kuriems buvo skiriama 25 mikrogramų estradiolio dozė (Vagifem) arba 10 mikrogramų estradiolio dozė. Estradiolio (E2), estrono (E1) ir estrono sulfato (E1S) koncentracija plazmoje buvo vertinama -1-ą dieną (pre-dozė), 1-ą dieną (po 1-os dozės), 14-tą dieną (po 14 dienų, kuomet buvo skiriama vaisto kasdien), 82-ą dieną (pre-dozė po 10 savaičių gydymo, kuomet buvo skiriama vaisto du kartus per savaitę). Pirminio bioprieinamumo pagrindinis kriterijus buvo estradiolio koncentracijos plazmoje AUC_(0-24) (žr. 1 lentelę): šiuo parametru buvo lyginamas sisteminis estradiolio, esančio Vagifem 25 mikrogramai, lygis su baziniu lygiu 1-ą, 14-tą ir 83-ią gydymo dieną. Tačiau, visą matavimo laiką vidutinis estradiolio lygis plazmoje (C_vid(0-24)) išliko žemesnis nei 20 pg/ml. 82-os dienos duomenys rodo, kad taikant palaikomąjį gydymą, kuomet skiriama vaisto du kartus per savaitę, sisteminis estradiolio lygis nesikumuliuoja (žr. 1 lentelę).

1 lentelė. Farmakokinetiniai estradiolio rodikliai (estradiolio koncentracija plazmoje):

VAG-1850 Studija

Per 12 Vagifem 25 mikrogramai vartojimo savaičių estrono bei estrono sulfato koncentracija neviršijo bazinės vertės dydžių, t.y. nei estrono, nei estrono sulfato akumuliacija nebuvo nustatyta.

Pasiskirstymas

Egzogeninių estrogenų pasiskirstymas panašus į endogeninių. Estrogenams būdingas platus pasiskirstymas organizme; paprastai didesnės jų koncentracijos aptinkamos lytiniams hormonams jautriuose organuose. Kraujyje estrogenai cirkuliuoja prisijungę prie lytinius hormonus surišančio globulino bei albumino.

Biotransformacija

Egzogeniniai estrogenai metabolizuojami tuo pačiu būdu, kaip ir endogeniniai estrogenai. Metabolinė transformacija daugiausia vyksta kepenyse. Estradiolis grįžtamai paverčiamas estronu; abu šie junginiai gali būti paverčiami estrioliu, kuris yra pagrindinis su šlapimu pašalinamas metabolitas. Po menopauzės reikšminga cirkuliuojančių estrogenų dalis yra konjuguota su sulfatais, ypatingai estrono sulfatas, kuris tarnauja kaip cirkuliuojantis rezervuaras aktyvesnių estrogenų formavimuisi.

Eliminacija

Estradiolis, estronas ir estriolis išskiriami į šlapimą kartu su gliukuronidų ir sulfatų junginiais.

Ypatingos populiacijos

Estradiolio sisteminės absorbcijos laipsnis gydymo Vagifem 25 mikrogramai metu buvo vertinamas tik 60-70 metų (vidutinis amžius 65,4) moterų po menopauzės grupėje.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

17b-estradiolis yra gerai žinoma medžiaga ir jos poveikis žmogaus organizmui aprašytas farmakotoksikologinėje literatūroje, todėl papildomų tyrimų neatlikta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Šerdis:

Hipromeliozė

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Magnio stearatas.

Plėvelė:

Hipromeliozė

Makrogolis 6000.

6.2.  Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima šaldyti. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kiekviena tabletė yra vienkartiniame polietileno/polipropileno aplikatoriuje. Aplikatorius yra PVC/aliuminio folijos lizdinėje plokštelėje.

15 aplikatorių pakuotėje: 3 lizdinės plokštelės po 5 aplikatorius su tabletėmis.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Vagifem 25 mikrogramai yra hidrofilinė tabletė, kurios pagrindą sudaro celiuliozinės kilmės matrica. Drėgnoje aplinkoje tabletė tirpsta ir iš jos išsiskiria 17b-estradiolis.