Asacol [ASACOL]

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Asacol 500 mg žvakutės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje žvakutėje yra 500 mg mesalazino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Žvakutė.

Pilkšvai rusvos torpedos formos žvakutės.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Asacol skirtas suaugusiesiems.

Žvakutės vartojamos opinio proktito bei proktosigmoidito remisijai sukelti.

Žvakutės kartu su tabletėmis vartojamos esant sunkesnės eigos išplitusiai ligai ar tada, kai vien tabletės nepakankamai veiksmingos.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugę žmonės

Siekiant sukelti proktito bei proktosigmoidito remisiją suaugusiesiems skiriama vartoti po vieną 500 mg žvakutę tris kartus per parą po išsituštinimo. Dozavimo rekomendacijų vaikams nėra.

Vaikų populiacija

Apie poveikį vaikams yra nedaug patirties ir tik ribotas patvirtinimas dokumentais.

Vartojimo metodas

Vartoti į tiesiąją žarną.

Žvakutės dedamos tik į tiesiąją žarną, jų nuryti negalima. Jei praleidžiama viena ar daugiau dozių, kitą dozę reikia vartoti įprastu metu.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas salicilatams.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (<30 ml/min./1,73 m²).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Inkstų funkcijos sutrikimas

Šlapimo tyrimą (naudojant diagnostines juosteles) gydančio gydytojo sprendimu reikia atlikti prieš gydymą bei jo metu. Jei ligonio serume padaugėję šlapalo bei yra proteinurija, reikalingos atsargumo priemonės.

Jei gydymo metu pacientams sutrinka inkstų funkcija, reikia įtarti nefrotoksinį mesalazino poveikį. Prieš pradedant gydymą Asacol bei kartotinai jo metu rekomenduojama tirti visų pacientų inkstų funkciją. Kontrolinius testus rekomenduojama atlikti po gydymo pradžios praėjus 14 dienų bei kas 4 savaites kitas 12 savaičių. Po gydymo Asacol pradžios dažnai atliekant stebėjimo tyrimus, bus pastebėta, jei atsiras retų ūminių inkstų reakcijų. Jei ūminės inkstų reakcijos neatsiranda, tyrimus galima atlikinėti rečiau: kas 3 mėnesius ir po 5 metų kasmet. Jei atsiranda papildomų laboratorinių ar klinikinių inkstų funkcijos sutrikimo požymių, minėtus testus būtina atlikti nedelsiant. Jei pasireiškia inkstų funkcijos sutrikimas, Asacol vartojimą reikia nutraukti nedelsiant, o pacientas nedelsiant privalo kreiptis į gydymo įstaigą.

Kraujo diskrazija

Gauta labai retų pranešimų apie sunkios kraujo diskrazijos atvejus. Jei įtariama ar patvirtinama, kad pasireiškė kraujo diskrazija (jos požymiai yra neaiškių priežasčių sukeltas kraujavimas, kraujosruvos, purpura, anemija, nuolatinis karščiavimas ar gerklės skausmas), Asacol vartojimą reikia nutraukti nedelsiant ir pacientas nedelsdamas privalo kreiptis į medikus. Kraujo tyrimus (visų kraujo ląstelių kiekio nustatymą) gydančio gydytojo sprendimu rekomenduojama atlikti prieš gydymo Asacol pradžią ir jo metu. Kontrolinius testus rekomenduojama atlikti po gydymo pradžios praėjus 14 dienų bei atlikti dar du ar tris tyrimus kas 4 savaites. Jei rodmenys yra normalūs, kontrolinius tyrimus reikia atlikinėti kas 3 mėnesius. Jei atsiranda papildomų simptomų, minėtus testus būtina atlikti nedelsiant.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Gauta pranešimų apie kepenų fermentų aktyvumo padidėjimą vaistinių preparatų, kuriuose yra mesalazino, vartojantiems pacientams. Jei yra kepenų funkcijos sutrikimas, Asacol skirti vartoti reikia atsargiai. Kraujo tyrimus (kepenų funkcijos rodmenis, pvz., ALT ar AST) gydančio gydytojo sprendimu reikia atlikti prieš gydymo Asacol pradžią ir jo metu. Kontrolinius testus rekomenduojama atlikti po gydymo pradžios praėjus 14 dienų bei atlikti dar du ar tris tyrimus kas 4 savaites. Jei rodmenys yra normalūs, kontrolinius tyrimus reikia atlikinėti kas 3 mėnesius. Jei atsiranda papildomų simptomų, minėtus testus būtina atlikti nedelsiant.

Širdies padidėjusio jautrumo reakcijos

Gauta retų pranešimų apie Asacol vartojantiems pacientams pasireiškusias mesalazino sukeltas širdies padidėjusio jautrumo reakcijas (miokarditą ir perikarditą). Jei įtariama, kad atsirado mesalazino sukelta širdies padidėjusio jautrumo reakcija, gydymo Asacol atnaujinti negalima. Pacientus, kuriems jau buvo pasireiškęs alerginis bet kokios priežasties sukeltas miokarditas ar perikarditas, Asacol reikia gydyti atsargiai.

Plaučių liga

Plaučių ligomis (ypač astma) sergančius pacientus gydymo Asacol metu reikia labai atidžiai stebėti.

Padidėjusio jautrumo reakcijos į sulfasalaziną

Jei pacientui buvo nepageidaujamų reakcijų, vartojant sulfasalaziną, gydyti galima tik esant rūpestingai medicininei priežiūrai. Jeigu vaistinis preparatas netoleruojamas (atsiranda pilvo diegliai, ūmus pilvo skausmas, karščiavimas, stiprus galvos skausmas ar išbėrimas), gydymą reikia nutraukti nedelsiant.

Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos

Jei yra skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opų, gydymą būtina pradėti atsargiai (remiantis teorinėmis žiniomis).

Senyvi žmonės

Senyviems žmonėms šio vaistinio preparato reikia skirti vartoti atsargiai ir tik tuo atveju, jei inkstų ir kepenų funkcija yra normali arba jos sutrikimas yra nesunkus, žr. 4.3 skyrių.

Vaikų populiacija

Apie poveikį vaikams yra nedaug patirties ir tik ribotas patvirtinimas dokumentais.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Specifinių sąveikos tyrimų neatlikta. 

Yra duomenų, kad mesalazinas galėtų silpninti varfarino antikoaguliacinį poveikį.

Pacientams, kartu gydomiems azotiaprinu, 6-merkaptopurinu ar tioguaninu, reikėtų atkreipti dėmesį į galimą jų mielosupresinio poveikio padidėjimą. Dėl minėto poveikio gali pasireikšti gyvybei pavojinga infekcija. Pacientus būtina atidžiai stebėti, ar neatsiranda infekcijos ar kaulų čiulpų slopinimo požymių. Būtina reguliariai (kas savaitę) tirti kraujo parametrus, ypač leukocitų, trombocitų ir limfocitų kiekį, ypač tokio kombinuotojo gydymo pradžioje (žr. 4.4 skyrių). Jei po 1 mėnesio leukocitų kiekis išlieka stabilus, manoma, kad tikslinga tyrimą kartoti kas 4 savaites kitas 12 savaičių ir po to kas 3 mėnesius.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pakankamų duomenų apie Asacol vartojimą nėščiosioms nėra. Tačiau nedaugelio (627) atvejų, kada nėščiosios vartojo Asacol, duomenys nerodo nepageidaujamo mesalazino poveikio nėštumui bei vaisiaus ar naujagimio sveikatai.

Daugiau jokių kitokių tinkamų epidemiologinių duomenų nėra.

Yra pranešta apie vienintelį atvejį, kada naujagimį ištiko inkstų funkcijos nepakankamumas po to, kai neštumo metu buvo ilgai vartota didelė mesalazino dozė (2-4 g per burną). 

Atliekant tyrimus su gyvūnais nenustatyta per burną vartojamo mesalazino nei tiesioginio, nei netiesioginio žalingo poveikio nėštumui, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi.

Asacol nėštumo metu galima vartoti tik tuo atveju, jei galima nauda viršija galimą žalą.

Žindymas

Į moters pieną patenka N-acetil-5-aminosalicilo rūgšties bei šiek tiek mesalazino. Nežinoma, ar tai kliniškai reikšminga. Vartojimo žindymo laikotarpiu patirties yra nedaug. Galimos padidėjusios jautrumo reakcijos naujagimiams, pvz., viduriavimas. Dėl šios priežasties Asacol vartoti žindymo metu galima tik tuo atveju, jei galima nauda viršija galimą žalą. Jei naujagimis pradeda viduriuoti, žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Poveikio vaisingumui nenustatyta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Asacol gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

a) Saugumo duomenų santrauka

Į Asacol klinikinių tyrimų duomenų bazę įtraukti 246 Asacol 500 mg žvakutėmis gydyti pacientai. Vartota 1,0‑1,5 g mesalazino paros dozė, gydymas truko nuo keturių savaičių iki dvylikos mėnesių.

Gauta pranešimų apie organams specifines per burną vartojamo arba per burną ir į tiesiąją žarną vartojamo mesalazino nepageidaujamas reakcijas, kai pasireiškė širdies, plaučių, kepenų, inkstų, kasos, odos ir poodinio audinio pažeidimas. Didžioji minėto nepageidaujamo poveikio dalis monoterapijos Asacol 500 mg žvakutėmis metu pastebėta nebuvo, tačiau toks poveikis nustatytas vartojant per burną vartojamo mesalazino. Vis dėlto negalima paneigti tokių reiškinių atsiradimo galimybės gydymo vien į tiesiąją žarną vartojamu mesalazinu metu.

Jei atsiranda ūminių netoleravimo simptomų, tokių kaip pilvo diegliai, ūminis pilvo skausmas, karščiavimas, stiprus galvos skausmas ir išbėrimas, gydymą būtina nutraukti nedelsiant.

b) Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Vaistinio preparato informacijai svarbių toliau pateikiamų duomenų apie nepageidaujamą poveikį gauta keturių dvigubai koduotų tyrimų ir vieno atviro klinikinio tyrimo metu, išanalizavus spontaninių pranešimų bei mokslinės literatūros duomenis bei panaudojus ES mesalazino saugumo duomenų santraukos (2011 m. balandžio7 d.) duomenis. Kai kurių reakcijų dažnio patikimai nustatyti negalima dėl apribojimų, susijusių su pranešimo šaltiniais.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai reti: kraujo pokyčiai (aplazinė anemija, agranulocitozė, pancitopenija, neutropenija,  leukocitopenija, trombocitopenija).

Imuninės sistemos sutrikimai

Labai reti: padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., alerginė egzantema, vaistų sukeliamas karščiavimas, sisteminės raudonosios vilkligės sindromas, pankolitas.

Nervų sistemos sutrikimai

Reti: galvos skausmas, svaigulys.

Labai reti: periferinė neuropatija.

Širdies sutrikimai

Reti: miokarditas, perikarditas. 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai

Laba reti: alerginės ir fibrozinės plaučių reakcijos (pvz., dispnėja, kosulys, bronchų spazmas, alveolitas, plaučių eozinofilija, plaučių infiltratas, pneumonitas).

Virškinimo trakto sutrikimai

Reti: pilvo skausmas, viduriavimas, meteorizmas, pykinimas, vėmimas.

Laba reti: ūminis pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai reti: kepenų funkcinių rodiklių pokyčiai (transaminazių ir cholestazės rodiklių padidėjimas), hepatitas, cholestazinis hepatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai reti: alopecija.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai reti: mialgija, artralgija.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai reti: inkstų funkcijos sutrikimas, pasireiškiantis ūminiu arba lėtiniu intersticiniu nefritu bei inkstų funkcijos nepakankamumu.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti: oligospermija (laikina).

c) Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Nežinomas skaičius aukščiau išvardyto nepageidaujamo poveikio (ypač virškinimo trakto sutrikimai, artralgija ir alopecija) tikriausiai yra labiau susijęs su uždegimu pasireiškiančia žarnyno liga, o ne su gydymu Asacol ar vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra mesalazino.

Tam, kad neatsirastų kaulų čiulpų slopinimo sukeltos kraujo diskrazijos, būtina atidžiai stebėti paciento būklę (žr. 4.4 skyrių).

Jei mesalazino vartojama kartu su imuninę sistemą slopinančiais vaistiniais preparatais, pvz., azatioprinu, 6-MP ar tioguaninu, gali pasireikšti gyvybei pavojinga infekcija (žr. 4.5 skyrių).

d) Vaikų populiacija

Saugumo duomenų apie pediatrinių pacientų gydymo Asacol žvakutėmis saugumą yra nedaug. Manoma, kad organai taikiniai, su kuriais gali būti susijusios pediatriniams pacientams atsirandančios nepageidaujamos reakcijos, yra tokie patys, kaip ir gydant suaugusius žmones (širdis, plaučiai, kepenys, inkstai, kasa, oda ir poodinis audinys).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie perdozavimą (pvz., savižudybės tikslu, išgeriant didelę mesalazino dozę) yra nedaug ir jie nerodo nefrotoksiškumo ar hepatotoksiškumo. Specifinio priešnuodžio nėra, gydymas yra simptominis ir palaikomasis.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė — vaistai nuo uždegimo, veikiantys žarnyne, ATC kodas – A07EC02.

Veikimo mechanizmas

Asacol sudėtyje yra mesalazino (5-aminosalicilo rūgšties), kuris slopina uždegimą; poveikio būdas nėra visiškai aiškus. Nustatyta, kad mesalazinas slopina LTB4 stimuliuojamą žarnyno makrofagų judėjimą ir taip gali mažinti žarnyno uždegimą, nes riboja makrofagų judėjimą į uždegimo apimtas sritis. Uždegime dalyvaujančių leukotrienų (LTB₄  ir 5-HETE) sintezė žarnų sienelių makrofaguose slopinama. Nustatyta, kad mesalazinas aktyvina PPAR-γ receptorius, kurie neutralizuoja žarnyno uždegimu pasireiškiančios reakcijos sukeliamą branduolių aktyvinimą.

Farmakodinaminis poveikis

Nors tyrimų metu mesalazinas slopino ciklooksigenazę, taigi ir tromboksano B₂ bei prostaglandino E₂ išsiskyrimą, bet klinikinė šio poveikio reikšmė kol kas neaiški. Mesalazinas slopina trombocitus aktyvinančio faktoriaus (TAF) susidarymą. Mesalazinas yra antioksidantas; pastebėta, kad jis slopina reaktyviųjų deguonies produktų susidarymą bei jungia laisvuosius radikalus.

Nors tyrimų metu mesalazinas slopino ciklooksigenazę, taigi ir tromboksano B₂ bei prostaglandino E₂ išsiskyrimą, bet klinikinė šio poveikio reikšmė kol kas neaiški. Mesalazinas slopina trombocitus aktyvinančio faktoriaus (TAF) susidarymą. Mesalazinas yra antioksidantas; pastebėta, kad jis slopina reaktyviųjų deguonies produktų susidarymą bei jungia laisvuosius radikalus. 

Epidemiologiniai duomenys rodo, kad sergančiųjų opiniu kolitu ir Krono liga tęstinis ilgalaikis palaikomasis gydymas mesalazinu gali mažinti gaubtinės žarnos vėžio riziką.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Klinikiniai pacientų, sergančių lengvu ar vidutinio sunkumo proktitu ir proktosigmoiditu, tyrimai

Dviejų perspektyvinių dvigubai koduotų tyrimų, kuriuose dalyvavo 156 pacientai, metu gauta duomenų apie klinikinį Asacol 500 mg žvakučių veiksmingumą sukeliant lengvo ar vidutinio sunkumo proktito ir proktosigmoidito remisiją.

Į vieną tyrimą buvo įtraukti 94 pacientai, sergantys lengvu ar vidutinio sunkumo proktitu ir proktosigmoiditu (<20 cm). Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo klinikinės, endoskopinės ir histologinės remisijos dažnis per vieną mėnesį. Klinikinę remisiją pasiekė 22 iš 32 (69%) 1 g Asacol dozės pacientų, 23 iš 31 (74%) 1,5 g Asacol dozės pacientų ir 7 iš 31 (39%) placebo grupės paciento.

Į antrąjį tyrimą buvo įtraukti 62 pacientai, sergantys lengvu ar vidutinio sunkumo opiniu kolitu, lokalizuotu distalinėje rektosigmoidinėje srityje. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo klinikinės, endoskopinės ir histologinės remisijos dažnis per vieną mėnesį. Klinikinė baigtis (remisija ar būklės pagerėjimas) pasireiškė 28 iš 32 (88%) Asacol 500 mg dozę tris kartus per parą vartojusių pacientų ir 10 iš 30 (33%) placebo grupės pacientų.

Klinikinis pacientų, sergančių stabiliu opiniu proktitu, tyrimas

Buvo atliktas perspektyvinis, dvigubai koduotas, daugiacentris tyrimas, kuriame dalyvavo 111 pacientų, sergančių stabiliu opiniu proktitu, apimančiu tik tiesiąją žarną (≤ 15 cm nuo išangės), ir kurio metu buvo vertinamas gydymo Asacol 500 mg žvakutėmis veiksmingumas ir saugumas vienerių metų laikotarpiu. Klinikinių baigčių vertinimas buvo paremtas suminiu atkryčio dažniu po 12 mėnesių, jis buvo: 3 iš 32 (10%) Asacol 1,0 g paros dozės grupėje, 11 iš 35 (32%) Asacol 0,5 g paros dozės grupėje ir 14 iš 29 (47%) placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Tik dalis žvakutėse esančio mesalazino absorbuojama ir patenka į sisteminę kraujotaką. Mesalazinas veikia labiau vietiškai, o ne sistemiškai. Tiriant sveikus savanorius nustatyta, kad po vienkartinės 500 mg mesalazino dozės mesalazino C_max ir t_max vidurkias buvo atitinkamai 211 ng/ml ir 2 valandos, o N-acetil-5-aminosalicilo rūgšties — 443 ng/ml ir 3 valandos. Maždaug 43% absorbuoto mesalazino ir maždaug 78% N-acetilmesalazino prisijungia prie plazmos baltymų.

Pasiskirstymas

Moters piene nustatyta maža mesalazino ir N-acetilmesalazino koncentracija, klinikinė to reikšmė neištirta.

Biotransformacija

Mesalazinas metabolizuojamas ir žarnyno gleivinėje, ir kepenyse, susidaro neveiklus metabolitas N-acetilmesalazinas.

Eliminacija

Daugiausia mesalazino pašalinama su šlapimu ir išmatomis mesalazino ir jo N-acetilo metabolito forma. Sveikiems savanoriams nevalgius pavartojus Asacol 500 mg žvakučių, mesalazino ir pagrindinio metabolito N-acetilmesalazino biologinis pusinės eliminacijos laikas buvo atitinkamai 4,97 val. ir 8,32 val.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Specifinių tyrimų neatlikta.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Specifinių tyrimų neatlikta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis buvo pastebėtas tik tada, kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kietieji riebalai.

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės ir šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Kartono dėžutė, kurioje PVC ir polietilenu dengtose folijos plokštelėse yra 20 žvakučių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.