Octanate

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Octanate 50 TV/ml milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Octanate 50 TV/ml flakone yra 250 TV žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus arba 500 TV žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus.

Vaistiniame preparate, ištirpintame pridėtame tirpiklyje (5 ml 250 TV flakonui ir 10 ml 500 TV flakonui), yra maždaug 50 TV/ml* žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus.

Sudėtyje yra apytikriai ≤ 30 TV/ml Willebrando faktoriaus (vWF:RCo).

Šio vaistinio preparato flakono, kuriame yra 250 TV, vienoje dozėje yra mažiau kaip 1 mmol natrio (23 mg), t.y. jis beveik neturi reikšmės, o flakono, kuriame yra 500 TV, vienoje dozėje yra iki 1,75 mmol natrio (40 mg). Būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

*Preparato stiprumas (TV) nustatytas pagal chromogeninį Europos farmakopėjos testą. Specifinis Octanate aktyvumas yra ≥ 100 TV/mg baltymo.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Balti ar gelsvi milteliai arba trapi kieta masė.

Tirpiklis yra skaidrus bespalvis skystis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pacientų, sergančių hemofilija A (įgimtu VIII faktoriaus trūkumu), kraujavimo stabdymas ir profilaktika.

Šio preparato sudėtyje nėra farmakologiškai veiksmingo Willebrando faktoriaus kiekio, todėl Octanate skirti Von Willebrand ligai gydyti negalima.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą pradėti prižiūrint gydytojui, turinčiam hemofilijos gydymo patirties.

Dozavimas

Pakaitinio gydymo dozė ir trukmė priklauso nuo VIII faktoriaus nepakankamumo sunkumo, kraujavimo vietos ir apimties bei klinikinės paciento būklės.

VIII faktoriaus vienetų skaičius yra išreikštas tarptautiniais vienetais (TV), kurie atitinka šiuolaikinį VIII faktoriaus preparatų PSO standartą. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje išreiškiamas arba procentais (atitinkamai normaliai žmogaus plazmai), arba tarptautiniais vienetais (atitinkamai tarptautiniam VIII faktoriaus plazmoje standartui).

Vienas tarptautinis VIII faktoriaus aktyvumo vienetas (TV) yra ekvivalentiškas 1 ml normalios kraujo plazmos VIII faktoriaus kiekiui. Reikiama VIII faktoriaus dozė apskaičiuojama pagal empirinį pastebėjimą, kad VIII faktoriaus 1 TV/kg kūno svorio normalų kraujo plazmos VIII faktoriaus aktyvumą padidina 1,5‑2 %. Reikiama dozė apskaičiuojama pagal šią formulę:

Reikiamas vienetų skaičius = kūno svoris (kg) × norimo VIII faktoriaus padidėjimo (%) (TV/dl) × 0,5

Vartojamą dozę ir vartojimo dažnį kiekvienam pacientui visada koreguoti atsižvelgiant į klinikinį efektyvumą.

Kai yra toliau nurodyti kraujavimo atvejai, VIII faktoriaus aktyvumas neturi sumažėti daugiau negu nurodytas plazmos aktyvumas (% nuo normos) atitinkamu laikotarpiu. Šia lentele galima naudotis dozuojant vaistinį preparatą kraujavimui gydyti ir atliekant chirurgines procedūras.

Gydant rekomenduojama nustatyti VIII faktoriaus kiekį, kad galima būtų parinkti tinkamą dozę ir kartotinių infuzijų dažnį. Kai atliekama didelės apimties chirurginė intervencija, privalu atidžiai stebėti pakaitinį gydymą vertinant krešėjimą (VIII plazmos faktoriaus aktyvumą). Įvairių pacientų organizmo atsakas į VIII faktorių gali būti skirtingas, in vivo stebimas skirtingas atsinaujinęs faktoriaus kiekis ir skirtingas jo pusinės eliminacijos periodas.

Pacientams, kuriems yra sunki hemofilija A, ilgalaikei kraujavimo profilaktikai reikia skirti 20‑40 TV VIII faktoriaus kilogramui kūno svorio kas 2‑3 paras.

Vaikų populiacija

Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo penkiolika 6 metų ar jaunesnių pacientų, nenustatyta, kad vaikams reikėtų specialių dozavimo reikalavimų.

Klinikinių Octanate vartojimo duomenų anksčiau negydytiems pacientams (ANP) nepakanka (žr. 4.8 skyrių).

Būtina stebėti, ar pacientui neatsiranda VIII faktoriaus inhibitorių. Jei nepasiekiamas reikiamas VIII plazmos faktoriaus aktyvumas arba kraujavimas nekontroliuojamas atitinkama doze, būtina ištirti, ar nėra VIII faktoriaus inhibitoriaus. Pacientams, kuriems yra didelė inhibitoriaus koncentracija, VIII faktorius gali būti neveiksmingas ir reikia rinktis kitą gydymo būdą. Tokius pacientus turėtų gydyti gydytojas, turintis sergančiųjų hemofilija gydymo patirties. Taip pat žr. 4.4 skyrių.

Vartojimo metodas

Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje. Preparatą leisti į veną. Rekomenduojama lašinti ne greičiau kaip 2‑3 ml per minutę.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

• Kaip ir vartojant kitus baltymų preparatus, gali pasireikšti alerginio tipo padidėjusio jautrumo reakcijų. Be VIII faktoriaus, preparate yra kitų žmogaus baltymų pėdsakų. Pacientus būtina supažindinti su ankstyvaisiais padidėjusio jautrumo reakcijos požymiais, įskaitant dilgėlinę, išplitusią dilgėlinę, krūtinės spaudimą, gargimą, hipotenziją ir anafilaksiją. Jei pasireiškia šių požymių, būtina nedelsiant nutraukti vaistinio preparato vartojimą ir kreiptis į gydytoją.Ištikus šokui, būtina taikyti standartinį šoko gydymą.

• Susidarę VIII faktorių neutralizuojantys antikūnai (inhibitoriai) yra žinoma hemofilija A sergančiųjų gydymo komplikacija. Šie inhibitoriai – IgG imunoglobulinai yra nukreipti prieš VIII faktoriaus prokoaguliacinį aktyvumą, kuris apibūdinamas Bethesda vienetais (BV)/ml plazmos, naudojant atitinkamą tyrimą. Inhibitoriaus atsiradimo rizika susijusi su VIII faktoriaus vartojimu, didžiausia būna per pirmąsias 20 vartojimo dienų. Retai inhibitorių gali atsirasti po pirmųjų 100 vartojimo dienų. Žmogaus VIII koaguliacijos faktoriumi gydomą pacientą būtina atidžiai stebėti (atlikti atitinkamus klinikinius ir laboratorinius tyrimus) dėl slopinamųjų antikūnų atsiradimo. Taip pat žr. 4.8 skyrių.
• Literatūroje yra duomenų, rodančių ryšį tarp atsiradusio VIII faktoriaus inhibitoriaus ir alerginių reakcijų. Todėl pacientą, kuriam pasireiškia alerginė reakcija, reikia ištirti dėl VIII faktoriaus inhibitoriaus. Pacientams, kuriems nustatoma VIII faktoriaus inhibitorių, padidėja anafilaksijos rizika, jei jie vėliau gydomi VIII faktoriaus preparatais. Todėl pirmą kartą VIII faktorių vartoti tik gydytojui paskyrus ir stebint medicinos personalui gydymo įstaigoje, kurioje gali būti suteikta tinkama pagalba pasireiškus alerginei reakcijai.
• Vartojant iš žmogaus kraujo ar plazmos pagamintų preparatų, standartinės priemonės infekcijoms išvengti yra: donorų atrinkimas, kiekvieno donoro plazmos bei bendro plazmos kaupinio tyrimas dėl specifinių infekcijos žymenų bei efektyvių virusų inaktyvinimo/pašalinimo procedūrų įdiegimas į gamybos procesą. Nepaisant to, kai vartojama iš žmogaus kraujo ar plazmos pagamintų preparatų, negalima visiškai paneigti infekcinių ligų, sukeliamų perduoto infekcinio sukėlėjo, galimybės. Tai galima pasakyti ir apie nežinomus ar atsirandančius virusus ir kitus patogenus.
• Taikomos priemonės veiksmingai saugo nuo apvalkalą turinčių virusų, pavyzdžiui ŽIV, HBV ir HCV bei nuo apvalkalo neturinčio viruso HAV. Priemonės gali būti mažai veiksmingos prieš virusus be apvalkalo, pvz., parvovirusą B19. Parvovirusas B19 gali sukelti sunkių reakcijų nėščiosioms (vaisiaus infekcijos pavojus), ir asmenims, kuriems yra imunodeficitas ar padidėjusi eritrocitų gamyba (pvz., sergant hemolizine anemija).
• Pacientai, kurie nuolat ar kartotinai gydomi plazmos VIII faktoriaus koncentratais, turėtų būti atitinkamai skiepijami (nuo hepatito A ir hepatito B).
• Kiekvieną kartą, lašinant pacientui Octanate, primygtinai rekomenduojama įrašyti vaistinio preparato pavadinimą ir serijos numerį tam, kad visada būtų galima nustatyti ryšį tarp paciento ir preparato serijos numerio.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta.

Sąveika tarp žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus preparatų ir kitų vaistinių preparatų nežinoma.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Duomenų apie nėščių moterų Octanate vartojimą nėra arba jų nepakanka.

Gyvūnų reprodukcijos tyrimai su VIII faktoriumi neatlikti. Dėl moterims retai pasireiškiančios hemofilijos A nėra patirties apie VIII faktoriaus vartojimą nėštumo ir žindymo laikotarpiais. Todėl VIII faktorių nėštumo ir žindymo laikotarpiais vartoti tik tada, kai neišvengiama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Octanate gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

• Nedažnai stebėta padidėjusio jautrumo ar alerginių reakcijų (įskaitant angioedemą, injekcijos vietos deginimą ir dilgčiojimą, drebulį, paraudimą, išplitusią dilgėlinę, galvos skausmą, dilgėlinę, hipotenziją, letargiją, pykinimą, neramumą, tachikardiją, spaudimą krūtinėje, spengimą ausyse, vėmimą, gargimą), kurios retkarčiais gali progresuoti iki sunkios anafilaksijos (įskaitant šoką).
• Retai būna karščiavimas.
• Hemofilija A sergantiems pacientams gali atsirasti antikūnų (inhibitorių) prieš VIII faktorių, dėl kurių gali būti nepakankamas klinikinis atsakas. Tokiais atvejais rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos centrą.

Tebevykstančio klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo anksčiau negydyti pacientai (ANP), 3 iš 39 (7,6 %) ANP, gydytų Octanate pagal poreikį, susidarė inhibitoriai, kurių titras buvo virš 5 BV. Vienam pacientui atsirado antikūnų, kurių titras buvo mažiau nei 5 BV. Du atvejai (5,1 %) buvo kliniškai reikšmingi. Likusiems dviems asmenims inhibitoriai išnyko savaime nekeičiant Octanate dozės. Visi inhibitoriai susidarydavo pagal poreikį gydomiems pacientams nepraėjus 50 gydymo dienų.

35 ANP pradinis FVIII aktyvumas buvo < 1 % ir 4 ANP - ≤ 2 % FVIII:C. Tarpinės analizės metu 20 ir daugiau dienų Octanate buvo vartoję 34 pacientai, o 50 ir daugiau dienų - 30 pacientų. Nei vienam profilaktiškai Octanate vartojančiam ANP inhibitorių nenustatyta. Tyrimo metu 12 ANP buvo atlikta 14 chirurginių operacijų. Vidutinis pirmo pavartojimo amžius buvo 7 mėnesiai (svyravo nuo 3 dienų iki 67 mėnesių). Vidutinis vartojimo dienų skaičius klinikinio tyrimo metu buvo 100 (svyravo nuo 1 iki 553 dienų).

reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1000)

labai reti (<1/10 000)

Apie priešvirusinį saugumą žr. 4.4 skyrių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Pranešimų apie perdozavimą negauta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antihemoraginiai vaistai, kraujo VIII koaguliacijos faktorius, ATC kodas – B02BD02

VIII faktoriaus/Willebrando faktoriaus kompleksas sudarytas iš dviejų molekulių (FVIII ir vWF), kurių skirtingos fiziologinės funkcijos. Hemofilija sergančiam pacientui suleistas VIII faktorius jungiasi su Willebrando faktoriumi kraujotakoje.

Aktyvintas VIII faktorius veikia kaip aktyvinto IX faktoriaus kofaktorius ir greitina X faktoriaus virtimą aktyvintu X faktoriumi. Aktyvintas X faktorius protrombiną verčia trombinu, paskui trombinas fibrinogeną verčia fibrinu, ir susiformuoja krešulys.

Hemofilija A yra su lytimi susijęs paveldimas kraujo krešėjimo sutrikimas dėl sumažėjusio VIII:C faktoriaus kiekio, pasireiškiantis spontaniniu arba trauminiu (po atsitiktinės ar chirurginės traumos) profuziniu kraujavimu į sąnarius, raumenis ar vidaus organus. Pakaitinis gydymas padidina VIII faktoriaus koncentraciją plazmoje ir laikinai pakoreguoja faktoriaus trūkumą bei polinkį kraujuoti.

Tebevykstančiame klinikiniame stebėjimo tyrime vertinamas Octanate vartojimas imuninės tolerancijos indukcijos (ITI) terapijai.

Tarpinės analizės metu iš 69 pacientų, gydytų Octanate pagal ITI programą, 49 pacientai tyrimą baigė. Pacientams, kuriems inhibitoriai buvo sėkmingai pašalinti, kraujavimų dažnis per mėnesį reikšmingai sumažėjo.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Žmogaus kraujo VIII koaguliacijos faktorius (iš miltelių) yra normali sudedamoji žmogaus plazmos dalis ir veikia kaip endogeninis VIII faktorius. Iš suleisto preparato maždaug du trečdaliai – trys ketvirtadaliai VIII faktoriaus kiekio lieka kraujotakoje. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje turi sudaryti 80%‑120 % reikiamo VIII faktoriaus aktyvumo.

VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje mažėja dviem fazėm. Pradinės fazės, kurios metu vyksta pasiskirstymas kraujyje ir kituose organizmo skysčiuose, pusinės eliminacijos iš plazmos periodas yra 3‑6 valandos. Tolesnės lėtesnės fazės (kuri tikriausiai atspindi VIII faktoriaus suvartojimą) pusinės eliminacijos periodas svyruoja tarp 8­‑20 val., vidurkis – 12 val. Tai atitinka tikrąjį biologinį pusperiodį.

Dviejų farmakokinetikos tyrimų, kuriuose dalyvavo 10 ir 14 hemofilija A sergančių pacientų, metu nustatyti tokie Octanate farmakokinetikos rodikliai.

AUC* = plotas po kreive (area under the curve),

MRT* = vidutinis gyvavimo laikas (mean residence time),

SN* = standartinis nuokrypis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Turimi toksikologiniai tri-n-butilfosfato (TNBF) ir polisorbato 80 (tvino 80), tirpiklio/detergento reagentų, vartojamų virusams inaktyvinti gaminant Octanate, tyrimai, nors ir riboti, rodo, kad nepageidaujamas žmogaus vartojamo kiekio poveikis mažai tikėtinas.

Net ir keletą kartų didesnės dozės už rekomenduojamas šių reagentų dozes kilogramui žmogaus kūno svorio laboratoriniams gyvūnams nesukėlė toksinio poveikio. Nenustatyta abiejų medžiagų mutageninio poveikio.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai:

• Natrio citratas
• Natrio chloridas
• Kalcio chloridas
• Glicinas.

Tirpiklis: injekcinis vanduo.

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

Galima naudoti tik kartu pridėtą šiam tikslui skirtą injekcijos ar infuzijos rinkinį, nes gydymas gali būti neveiksmingas dėl žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus adsorbcijos ant vidinės kai kurių injekcijos/infuzijos priemonių sienelės.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

Paruoštą tirpalą vartoti nedelsiant ir tik vieną kartą.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C).

Negalima užšaldyti.

Flakonus laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Vienoje Octanate pakuotėje yra:

• milteliai flakone (I tipo stiklo), užkimštame kamščiu (chlorobutilo ar bromobutilo gumos) ir užsandarintu nuimamuoju dangteliu;
• tirpiklis flakone (I tipo stiklo), užkimštame kamščiu (chlorobutilo ar bromobutilo gumos) ir užsandarintu nuimamuoju dangteliu;
• vienas vienkartinis švirkštas, vienas Mix2Vial^TM sujungimo rinkinys, viena injekcinė adata, du alkoholiu suvilgyti tamponai.

Tiekiamos pakuotės skiriasi žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus ir tirpiklio kiekiu:

250 TV flakonas: tirpinti 5 ml tirpiklio

500 TV flakonas: tirpinti 10 ml tirpiklio

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

• Perskaitykite visas instrukcijas ir atidžiai jų laikykitės!
• Ant etiketės nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, Octanate vartoti negalima.
• Atliekant žemiau aprašytą procedūrą, būtina palaikyti sterilias sąlygas!
• Tirpalas švirkšte turi būti skaidrus arba truputį švytintis. Nevartokite drumstų ar su nuosėdomis tirpalų.
• Siekiant išvengti mikrobiologinio užterštumo, paruoštą tirpalą suvartoti nedelsiant.
• Naudokite tik pateiktus injekcijų rinkinius. Kitų injekcinių ar infuzinių rinkinių naudojimas gali sukelti papildomą riziką arba gydymas gali tapti neveiksmingas.

Tirpalo paruošimo instrukcijos

1. Nevartokite vaisto ką tik išimto iš šaldytuvo. Leiskite tirpiklio ir miltelių flakonams sušilti iki kambario temperatūros.

2. Nuimkite nuplėšiamus dangtelius nuo abiejų flakonų ir nuvalykite guminius kamštelius su vienu iš spiritinių tamponų.

3. Mix2Vial^TM pavaizduotas 1 pav. Padėkite tirpikio flakoną ant lygaus paviršiaus ir tvirtai laikykite. Paimkite Mix2Vial^TM ir apverskite. Uždėkite mėlyną Mix2Vial^TM dalį ant tirpiklio flakono viršaus ir tvirtai spauskite žemyn kol spragtels (2 ir 3 pav.).

4. Padėkite miltelių flakoną ant lygaus paviršiaus ir tvirtai laikykite. Paimkite tirpiklio flakoną su uždėtu Mix2Vial^TM ir apverskite. Skaidrią dalį uždėkite ant miltelių flakono viršaus ir tvirtai spauskite žemyn kol spragtels (4 pav.). Tirpiklis savaime pradės tekėti į flakoną su milteliais.

5. Kai flakonai sujungti, švelniai pasukiokite miltelių flakoną, kol preparatas ištirps. Esant kambario temperatūrai, tirpinimas baigiasi greičiau nei per 10 minučių. Ruošiant gali susidaryti šiek tiek putų. Atsukant padalinkite Mix2Vial^TM į dvi dalis (5 pav.). Putos išnyks. Tuščią tirpiklio flakoną su mėlyna Mix2Vial^TM dalimi išmeskite.

Švirkštimo instrukcijos

Atsargumo dėlei prieš injekciją ir jos metu reikia matuoti pulsą. Jei pulsas tampa labai greitas, sumažinkinte injekcijos greitį arba laikinai nutraukite infuziją.

1. Sujunkite švirkštą su skaidria Mix2Vial^TM Apverskite flakoną ir įtraukite tirpalą į švirkštą (6 pav.)

Tirpalas švirkšte turi būti skaidrus arba truputį švytintis.

Kai tirpalas yra švirkšte, tvirtai laikydami nukreiptą žemyn švirkšto stūmoklį nuimkite švirkštą nuo Mix2Vial^TM (7 pav.). Mix2Vial^TM ir tuščią flakoną išmeskite.

2. Nuvalykite injekcijos vietą vienu iš spiritinių tamponų.

3. Uždėkite ant švirkšto injekcinę adatą.

4. Injekcine adata pradurkite pasirinktą veną. Jei geresniam venos matymui naudojate turniketą, prieš pradedant leisti Octanate šį turniketą reikia atpalaiduoti. Kraujas į švirkštą neturi patekti, nes gali susidaryti fibrino krešuliai.

5. Tirpalą į veną leiskite lėtai, ne greičiau nei 2-3 ml per minutę.

Jei gydymui reikia daugiau nei vieno Octanate miltelių flakono, galite vėl naudoti tą pačią injekcinę adatą ir švirkštą. Mix2Vial^TM skirtas tik vienkartiniam vartojimui.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.