Vistabel

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

VISTABEL 4 Allergan vienetai/0,1 ml milteliai injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

A tipo botulino toksinas¹ …………………0,1 ml paruošto tirpalo yra 4 Allergan vienetai.

¹Clostridium botulinum kilmės

Allergan vienetų negalima pakeisti kitais botulino toksino preparatais.

Flakonas, kuriame yra 50 vienetų.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam tirpalui.

Baltos spalvos milteliai

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Kai įsirėžusios gilios raukšlės suaugusiesiems kelia didelį psichologinį diskomfortą, VISTABEL yra vartojamas norint laikinai išlyginti:

• maksimaliai susiraukus matomas vidutinio gilumo arba gilias vertikalias raukšles tarp antakių (glabelos raukšles);
• vidutinio gilumo ar gilias lateralines raukšles (taip vadinamas „varnos pėdos“ raukšles), matomas maksimaliai šypsantis;
• vidutinio gilumo arba gilias „varnos pėdos“ raukšles, matomas plačiausiai šypsantis bei glabelos raukšles, matomas maksimaliai susiraukus, gydant kartu.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Kiekvienam toliau nurodytam indikacijos atvejui skaitykite tam skirtas rekomendacijas.

Botulino toksino vienetų negalima pakeisti iš vieno preparato į kitą. Rekomenduojamos dozės Allergan vienetais skiriasi nuo kitų botulino toksino preparatų.

Senyviems pacientams

3 fazės VISTABEL klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo vyresni kaip 65 metų žmonės, atlikta nedaug (žr. 5.1 skyrių). Senyviems pacientams dozės specialiai keisti nereikia.

Vaikų populiacija

Ar VISTABEL saugu ir veiksminga šalinti maksimaliai susiraukus matomas glabelos raukšles arba plačiausiai šypsantis matomas „varnos pėdos“ raukšles jaunesniems kaip 18 metų žmonėms, netirta. Jaunesniems kaip 18 metų žmonėms VISTABEL patariama nešvirkšti (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Suleisti VISTABEL gali tik tinkamos kvalifikacijos gydytojas, turintis tokio gydymo ir reikiamos įrangos naudojimo patirties.

Ištirpintą VISTABEL galima leisti tik vienam pacientui ir tik per vieną gydymo kursą. Nepanaudoto vaistinio preparato perteklius turi būti sunaikintas, kaip nurodyta 6.6 skyriuje. Reikia imtis ypatingų atsargumo priemonių ruošiant ir vartojant, taip pat nukenksminant ir naikinant vaistinį preparatą (žr. 4.4 ir 6.6 skyrius).

Rekomenduojamas į vieną raumenų sritį švirkščiamo tirpalo tūris — 0,1 ml. Daugiau informacijos rasite 6.6 skyriuje, pateiktoje skiedimo rekomendacijų lentelėje.

Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu bei jo likučių naikinimo instrukcija pateikta 6.6 skyriuje.

Leidžiant VISTABEL į vertikalias raukšles tarp antakių, matomas maksimaliai susiraukus (dar vadinamas glabelos raukšlėmis) arba į lateralines juoko raukšles, matomas plačiausiai šypsantis (dar vadinamas „varnos pėdos“ raukšlėmis), reikia užtikrinti, kad vaistinis preparatas nebūtų suleistas į kraujagysles, žr. 4.4 skyrių.

Leidimo į glabelos raukšles, matomas maksimaliai susiraukus, instrukcija

Ištirpintas VISTABEL (50 vienetų/1,25 ml) švirkščiamas naudojant sterilią 30 dydžio adatą. Po 0,1 ml (4 vienetų) sušvirkščiama į 5 vietas (žr. 1 pav.): po 2 injekcijas į kiekvieną antakių sutraukiamąjį raumenį bei vieną — į lieknąjį raumenį (visa dozė — 20 vienetų).

Prieš injekciją nykščiu arba rodomuoju pirštu reikia smarkiai paspausti sritį žemiau akiduobės krašto, kad ten nepatektų toksino. Adatos dūrio kryptis — į viršų ir vidurio linijos link. Kad būtų mažesnis voko ptozės pavojus, negalima viršyti maksimalios 4 vienetų dozės į vieną injekcijos vietą ir injekcijos vietų kiekio. Be to, stenkitės neleisti vaistinio preparato šalia viršutinio voko keliamojo raumens, ypač tiems pacientams, kurių antakių nuleidžiamoji struktūra (antakio nutraukiamasis raumuo) ryški. Leidžiant vaistinio preparato į antakių sutraukiamąjį raumenį, adata duriama jo centre, ne mažesniu kaip 1 cm atstumu aukščiau antakių lanko.

1 pav.

Glabelos raukšlės, matomos maksimaliai susiraukus, paprastai pradeda lygintis per pirmą savaitę po preparato sušvirkštimo. Poveikis trunka daugiausia 4 mėnesius po injekcijos.

Gydymą galima kartoti ne anksčiau kaip po 3 mėnesių. Jeigu gydymas neveiksmingas ar po pakartotinės injekcijos jo veiksmingumas mažesnis, reikia rinktis kitą raukšlių šalinimo būdą.

Leidimo į „varnos pėdos“ raukšles, matomas plačiausiai šypsantis, instrukcija

Ištirpintas VISTABEL (50 vienetų/1,25 ml) leidžiamas naudojant sterilią 30 dydžio adatą. Po 0,1 ml (4 vienetai) suleidžiama į visas 3 injekcijos vietas kiekvienoje pusėje (iš viso 6 injekcijos vietas) lateraliai į žiedinį akies raumenį (m. orbicularis oculi) , iš viso 24 vienetų 0,6 ml dozė (po 12 vienetų kiekvienai pusei).

Kad būtų mažesnis voko ptozės pavojus, negalima viršyti maksimalios 4 vienetų dozės į vieną injekcijos vietą ir injekcijos vietų kiekio. Be to, leisti būtina smilkinio link nuo akiduobės krašto, tokiu būdu išlaikant saugų atstumą nuo raumens, kuris atsakingas už akies voko pakėlimą.

Leidžiama turi būti adatos galiuką nukreipus kampu į viršų, į išorę nuo akies. Pirmoji injekcija (A) turi būti leidžiama maždaug 1,5 cm – 2 cm nuo šoninio akies kampo smilkinio link ir ties akiduobės kraštu. Jei raukšlės „varnos pėdos“ srityje yra aukščiau ir žemiau šoninio akies kampo, leiskite kaip parodyta 2  pav. Jei raukšlės „varnos pėdos“ srityje daugiausia yra žemiau šoninio akies kampo, leiskite kaip parodyta 3 pav.                                         

2 pav.:                                                                                                 

3 pav.:

Kartu gydant ir glabelos raukšles, matomas maksimaliai susiraukus, švirkščiami 24 vienetai „varnos pėdos“ raukšlėms, kurios matomos plačiausiai šypsantis, ir 20 vienetų glabelos raukšlėms (žr. švirkštimo į glabelos raukšles instrukciją ir 1 pav.), iš viso dozė yra 44 vienetai bendrame 1,1 ml tūryje.

„Varnos pėdos“ raukšlių, matomų plačiausiai šypsantis, gilumas tyrėjo vertinimu sumažėjo po vienos gydymo savaitės. Poveikio trukmės po injekcijos mediana - 4 mėnesiai.

Vaistinio preparato negalima leisti dažniau nei kas 3 mėnesius.

Bendra informacija

Jeigu po pirmo kurso nėra pagerėjimo (per mėnesį po injekcijos raukšlės akivaizdžiai nesumažėja, palyginti su buvusiomis prieš injekciją), reikia:

• išanalizuoti nesėkmės priežastis: ar tinkamai parinkti raumenys, į kuriuos švirkšta preparato, ar pakankama dozė, ar taisyklingai suleistas preparatas, ar galėjo susidaryti toksiną neutralizuojančių antikūnų;
• iš naujo įvertinti, ar tinka gydymas A tipo botulino toksinu;

Jei atlikus pirmąjį gydymo kursą nepasireiškia joks nepageidaujamas poveikis, antrąjį gydymo kursą planuokite mažiausiai po trijų mėnesių pertraukos.

Jeigu gydant tarpantakio raukšles, matomas maksimaliai susiraukus, buvo panaudota nepakankama vaistinio preparato dozė,  reikia padidinti dozę iki 40 ar 50 vienetų (atsižvelgiant į nesėkmingą ankstesnį gydymą).

Vistabel saugumas ir veiksmingumas, leidžiant kartotines dozes ilgesniu negu 12 mėnesių laikotarpiu, nebuvo ištirtas.

4.3. Kontraindikacijos

VISTABEL draudžiama leisti šiais atvejais:

a) kai yra padidėjęs jautrumas A tipo botulino toksinui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai;

b) kai yra generalizuota miastenija arba Eaton-Lambert‘o sindromas;

c) kai numatomose VISTABEL injekcijos vietose yra infekcija.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Preparatą ruošiant, švirkščiant bei nukenksminant ir naikinant jo likučius, reikia laikytis tam tikrų atsargumo priemonių (žr. 4.2 ir 6.6 skyrius).

Šio vaistinio preparato vienos dozės sudėtyje yra mažiau nei 1 mmol natrio (23 mg), vadinasi, iš esmės medikamentas yra neturintis natrio.

Prieš švirkščiant VISTABEL, reikia įvertinti su procedūra susijusių sričių anatomiją bei jos pokyčius, jei pacientui anksčiau buvo taikytas chirurginis gydymas. Reikia vengti injekcijos į anatomiškai jautrias sritis.

Draudžiama viršyti rekomenduojamas VISTABEL dozes bei procedūros kartojimo dažnumą.

Labai retai po botulino toksino suleidimo gali kilti anafilaksinė reakcija, todėl reikia turėti epinefrino (adrenalino) ar kitų preparatų, skiriamų anafilaksijos atvejais.

Pacientams, kuriems yra nenustatytų nervų ir raumenų sutrikimų, gali būti padidėjusi kliniškai reikšmingo sisteminio poveikio rizika, įskaitant sunkią disfagiją ir kvėpavimo funkcijos sutrikimus, vartojant įprastas A tipo botulino toksino dozes. Kai kuriais iš šių atvejų, disfagija truko kelis mėnesius, buvo būtinas skrandžio maitinimo zondas (žr. 4.3 skyrių).

Atsargiems reikia būti tais atvejais, kai VISTABEL gydomi šonine amiotrofine skleroze ar periferinėmis nervų bei raumenų ligomis sergantys pacientai.

Yra pavienių pranešimų, kad buvo nepageidaujamų reiškinių, galimai išsivysčiusių dėl toksino išplitimo į vietas, nutolusias nuo skyrimo vietos (žr. 4.8 skyrių). Pacientai, gydyti terapinėmis vaisto dozėmis, gali jausti padidintą raumenų silpnumą. Rijimo ir kvėpavimo sutrikimai yra rimti ir gali baigtis mirtimi. VISTABEL injekcijos nerekomenduojamos pacientams turintiems rijimo ir kvėpavimo sutrikimų.

Jeigu sutrinka rijimas, kalba ar kvėpavimas, pacientas ar slaugytojas tuoj pat turi kreiptis į gydymo įstaigą.

Leidžiant per dideles dozes ar per dažnai kartojant gydymo kursus, gali padidėti rizika antikūnių susidarymui. Todėl, vėliau gydant A tipo botulino toksinu net pagal kitas indikacijas, gydymas gali būti mažiau veiksmingas.

Kaip ir bet kokios injekcijos atveju, lokalizuotas skausmas, uždegimas, parestezija, hipoestezija, jautrumas, patinimas (edema), eritema, lokalizuota infekcija, kraujavimas ir (ar) kraujosruvos, siejami su šio vaistinio preparato injekcija. Skausmas ir (ar) nerimas dėl adatos lėmė vazovagalinį atsaką, įskaitant trumpalaikę simptominę hipotenziją ir apalpimą.

Jeigu numatomoje VISTABEL injekcijos vietoje (vietose) yra uždegimas arba raumuo, į kurį bus leidžiama vaistinio preparato, labai silpnas ar atrofavęsis, reikalingos atsargumo priemonės.

Leidžiant VISTABEL į glabelos raukšles, matomas maksimaliai susiraukus arba į „varnos pėdos“ raukšles, matomas plačiausiai šypsantis, reikia užtikrinti, kad vaistas nebūtų suleistas į kraujagysles, žr. 4.2 skyrių.

Po šio gydymo yra voko ptozės tikimybė; skaitykite 4.2 skyrių, kuriame pateikiamos leidimo instrukcijos, padedančios sumažinti riziką.

Jaunesnių kaip 18 metų pacientų VISTABEL patariama negydyti. VISTABEL naudojimo vyresniems nei 65 metų pacientams 3 fazės klinikiniai duomenys yra nepakankami.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Teoriškai botulino toksino poveikį gali sustiprinti aminoglikozidų grupės antibiotikai, spektinomicinas ar kiti preparatai, veikiantys impulso sklidimą tarp nervo ir raumens (pavyzdžiui, nervo ir raumens jungties blokatoriai).

Sąveika naudojant skirtingus botulino neurotoksino serotipus tuo pačiu metu arba kelių mėnesių laikotarpyje yra nežinoma. Padidėjęs nervo ir raumens silpnumas gali būti dar labiau padidintas suleidus kitą botulino toksiną dar nepasibaigus anksčiau panaudoto botulino toksino poveikiui.

Specifinių sąveikos tyrimų su kitais medicininiais produktais neatlikta. Kitokios kliniškai reikšmingos sąveikos atvejų nepasitaikė.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie A tipo botulino toksino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. VISTABEL nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nevartoja kontracepcijos priemonių.

Žindymas

Ar VISTABEL patenka į motinos pieną, nežinoma. Žindymo laikotarpiu VISTABEL rekomenduojama nevartoti.

Vaisingumas

Reikiamų duomenų apie A tipo botulino toksino vartojimą vaisingo amžiaus moterims, nėra. Tyrimai parodė žiurkių patinų ir patelių vaisingumo sumažėjimą (žr. 5.3 skyrių).

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Tačiau VISTABEL gali suketi asteniją, raumenų silpnumą, galvos svaigimą ir regos sutrikimą. Toks poveikis gali įtakoti vairavimą ir mechanizmų valdymą.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

1. Bendra informacija

Klinikinių kontroliuojamųjų tyrimų metu, nepageidaujamas poveikis, kurį tyrėjai siejo su VISTABEL vartojimu tarpantakių raukšlių, matomų maksimaliai susiraukus, išlyginimui, pasireiškė 23,5 % (placebo grupėje — 19,2 %) pacientų. I pagrindinių kontroliuojamų klinikinių tyrimų gydymo cikle, lyginant „varnos pėdos“ raukšles, buvo pranešama apie tokius reiškinius 7,6 % (24 vienetai vien tik „varnos pėdos“ raukšlėms) ir 6,2 % (44 vienetai: 24 vienetai leidžiant „varnos pėdos“ raukšlėms, kurios matomos plačiausiai šypsantis, kartu su 20 vienetų tarpantakių raukšlėms) pacientų, lyginant su 4,5 % gavusiųjų placebo. Nepageidaujamos reakcijos gali būti susijusios su gydymu, vaistinio preparato leidimo technika arba abiem veiksniais. Paprastai nepageidaujamos reakcijos pasireiškia pirmomis dienomis po injekcijos ir būna laikinos. Dauguma nepageidaujamų reakcijų yra lengvos arba vidutinio sunkumo.

Laukiamas farmakologinis botulino toksino poveikis — vietinis raumenų susilpninimas. Tačiau gauta pranešimų apie šalia injekcijos vietos esančių ir (arba) nuo jos nutolusių raumenų silpnumą. Viršutinio akies voko ptozė susijusi su farmakologiniu VISTABEL poveikiu (tai gali priklausyti nuo preparato švirkštimo technikos). Kaip ir po bet kurios injekcijos, gali būti su procedūra susijęs skausmas, deginimas, dilgčiojimas, edema ir (ar) kraujosruvos. Po botulino toksino injekcijos taip pat pasireiškė karščiavimas ir į gripą panašus sindromas.

2. Nepageidaujamų reakcijų atsiradimo dažnumas

Nepageidaujamo poveikio dažnis yra suskirstytas pagal organų sistemų klases ir yra apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000).

Glabelos raukšlės

„Varnos pėdos“ raukšlės

Naudojant vaistinį preparatą dvigubai akluose, placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose gydant vien tik „varnos pėdos“ raukšles po VISTABEL 24 vienetų leidimo buvo pranešimų apie toliau nurodytas nepageidaujamas reakcijas.

*su procedūra susijusios nepageidaujamos reakcijos

„Varnos pėdos“ raukšlės ir glabelos raukšlės

Naudojant vaistinį preparatą dvigubai akluose, placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose (gydant kartu „varnos pėdos“ raukšles ir glabelos raukšles) po VISTABEL 44 vienetų švirkštimo buvo pranešimų apie šias nepageidaujamas reakcijas:

*su procedūra susijusios nepageidaujamos reakcijos

Po kartotinių dozių suleidimo nebuvo pastebėta jokių saugumo duomenų pokyčių.

3. Patirtis po vaisto registracijos (dažnis nežinomas)

Gydant vaistiniu preparatu glabelos raukšles, „varnos pėdos“ raukšles ir pagal kitas indikacijas, pasireiškė tokios nepageidaujamos reakcijos ar kliniškai svarbūs nepageidaujami reiškiniai:

Yra pavienių pranešimų, kad buvo nepageidaujamų reiškinių, galimai išsivysčiusių dėl toksino išplitimo į vietas, nutolusias nuo leidimo vietos (didelis raumenų silpnumas, disfagija, vidurių užkietėjimas arba aspiracinė pneumonija, galinti baigtis mirtimi) (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Perdozavimas VISTABEL yra santykinis ir priklauso nuo dozės, injekcijos vietos ir esamų audinio savybių. Atsitiktinai sušvirkštus A tipo botulino toksino, sisteminio toksinio poveikio nepastebėta. Pernelyg didelės dozės gali sukelti lokalų, generalizuotą ir visišką nervų ir raumenų paralyžių. A tipo botulino toksino išgėrimo atvejų neaprašyta. Iš karto po injekcijos perdozavimo simptomų nebūna. Jeigu preparato atsitiktinai sušvirkščiama ar išgeriama, pacientui kelias dienas reikalinga medicininė priežiūra, kad neatsirastų bendro silpnumo ar raumenų paralyžiaus požymių ir simptomų.

Jeigu yra A tipo botulino toksino perdozavimo požymių (bendras silpnumas, ptozė, diplopija, rijimo ar kalbos sutrikimas, kvėpavimo raumenų parezė), reikia apsvarstyti, gal pacientą reikėtų guldyti į ligoninę.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė — periferiniai miorelaksantai, ATC kodas –M03A X01.

A tipo botulino toksinas (Clostridium botulinum neurotoksinas), skaidydamas SNAP-25 (baltymą, reikalingą acetilcholinui kauptis nervų galūnėlėje bei išsiskirti iš jos pūslelių), blokuoja periferinį acetilcholino išsiskyrimą cholinerginėje presinapsinėje nervų galūnėlėje ir sukelia raumens denervaciją bei paralyžių.

Sušvirkštas toksinas greitai ir prisijungia prie receptorių, esančių specifinių ląstelių paviršiuje. Toksino afinitetas šiems receptoriams yra didelis. Po to dėl receptorių sukeltos endocitozės toksinai pernešami per plazminę membraną ir galiausiai patenka į citozolį. Taip slopinamas intensyvėjantis acetilcholino išsiskyrimas, ir klinikiniai požymiai išryškėja per 2—3 paras, o stipriausias poveikis būna 5—6 savaitę po injekcijos.

Per 12 savaičių po preparato sušvirkštimo į raumenį poveikis praeina, nes susidaro naujos nervinės galūnėlės, vėl susijungiančios su galine plokštele.

Klinikiniai duomenys

Glabelos raukšlės

Klinikiniuose tyrimuose dalyvavo 537 pacientai, kuriems maksimaliai susiraukus, susidarydavo vidutinio gilumo ar gilios glabelos raukšlės.

Po VISTABEL injekcijų tarpantakio raukšlės, matomos maksimaliai susiraukus, akivaizdžiai sumažėjo; ilgiausiai poveikis truko 4 mėnesius (tyrėjas matavo tarpantakio raukšlių gilumo sumažėjimą maksimaliai susiraukus, o pacientai vertino glabelos raukšlių, matomų maksimaliai susiraukus, pokyčius). Psichologinės būklės pagerėjimas tyrimų metu objektyviai nevertintas. Po injekcijos praėjus 30 parų, tyrėjai nustatė, kad į gydymą sureagavo 80 % (325 iš 405) VISTABEL gydytų pacientų (maksimaliai susiraukus atsirandančios raukšlės išsilygino ar sumažėjo), palyginti su 3 % (4 iš 132) pacientų, gydytų placebu, o vidutinį ar smarkų pagerėjimą pastebėjo 89 % (362 iš 405) VISTABELgydytų pacientų, palyginti su 7 % (9 iš 132) pacientų gydytų placebu.

Sušvirkštas VISTABEL gerokai sumažino tarpantakio raukšlių gilumą ir ramybės metu. Iš 537 tyrime dalyvavusių pacientų 39 % (210 iš 537) ramybės metu matėsi vidutinio gilumo ar gilios tarpantakio raukšlės (15 % ramybės metu jų nebuvo visai). Iš jų 74 % pacientų, gydytų VISTABEL (119 iš 161), reagavo į gydymą (raukšlės išsilygino ar sumažėjo), palyginti su 20 % (10 iš 49) gydytų placebu.

3 fazės VISTABEL klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo vyresni kaip 65 metų žmonės, atlikta nedaug. Iš visų dalyvavusiųjų tyrimuose vyresni kaip 65 metų buvo tik 6,0 % (32 iš 537). Pastebėta, kad jiems preparatas buvo mažiau veiksmingas.

„Varnos pėdos“ raukšlės

Į tyrimą buvo įtraukti 1362 pacientai, turintys arba vien tik (N=445, tyrimas Nr. 191622-098) vidutiniškai gilių arba gilių „varnos pėdos“ raukšlių, matomų plačiausiai šypsantis, arba taip pat turintys vidutiniškai gilių arba gilių glabelos raukšlių, matomų labiausiai susiraukus (N=917, tyrimas Nr. 191622-099).

VISTABEL injekcijos reikšmingai sumažino „varnos pėdos“ raukšles, matomas plačiausiai šypsantis, lyginant su placebu visais laiko momentais (p <0,001) iki 5 mėnesių. Šis rezultatas buvo gautas nustačius procentą pacientų, kurių „varnos pėdos“ raukšlės plačiausiai šypsantis buvo įvertintos kaip nesančios arba negilios abiejuose pagrindiniuose tyrimuose, iki 150 dienos (tyrimo pabaiga) 191622-098 tyrime ir iki 120 dienos (pirmojo gydymo ciklo pabaiga 191622-099 tyrime). Tiek tyrėjo, tiek tiriamųjų vertinimais, tiriamųjų, kurie neturėjo „varnos pėdos“ raukšlių, matomų plačiausiai šypsantis, arba tos raukšlės buvo nežymios, procentas buvo didesnis tarpe tų pacientų, kurių „varnos pėdos“ raukšlių, matomų plačiausiai šypsantis, gilumas buvo vidutinis pradinio vertinimo metu, lyginant su tais pacientais, kurių „varnos pėdos“ raukšlių, matomų plačiausiai šypsantis, gilumas buvo didelis pradinio vertinimo metu. 1 lentelėje apibendrinti 30 dienos, pagrindinio veiksmingumo kriterijaus vertinimo laiko taško, rezultatai.

101 anksčiau randomizuotas gauti placebą pacientas buvo įtrauktas į 191622-104 tyrimą (191622-099 tyrimo pratęsimą), kuriame šiems pacientams buvo suleista pirma 44 vienetų vaistinio preparato dozė. Praėjus 30 dienų po pirmosios veikliojo preparato injekcijos, preparatu VISTABEL gydytų pacientų pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo statistiškai reikšmingai geresnė, lyginant su tais, kurie gavo placebo. Atsako į gydymą rodiklis buvo panašus į grupės, kuriai 191622-099 tyrime buvo skiriama 44 vienetų dozė, praėjus 30 dienų po pirmosios veikliojo preparato injekcijos. Iš viso 123 pacientai gavo keturis VISTABEL 44 vienetų ciklus gydant kartu „varnos pėdos“ ir glabelos raukšles.

1 lentelė. 30 diena: tyrėjo ir tiriamųjų „varnos pėdos“ raukšlių vertinimai plačiausiai šypsantis – teigiamo atsako į gydymą procentas (% pacientų, kurie neturi „varnos pėdos“ raukšlių arba tos raukšlės nežymios).

*p < 0,001 (VISTABEL lyginant su placebu)

30 dieną ir visais vertinimo laiko momentais po kiekvieno gydymo ciklo tiriamiesiems vertinant „varnos raukšlių“, matomų plačiausiai šypsantis, sumažėjimą pagerėjimas lyginant su pradiniu vertinimu pastebėtas po VISTABEL (24 vienetų ir 44 vienetų) preparato vartojimo, lyginant su placebu abejuose pagrindiniuose tyrimuose (p < 0,001).

Gydymas VISTABEL 24 vienetų preparatu taip pat pastebimai sumažino „varnos pėdos“ raukšlių gilumą ramybės būsenoje. Pradinio vertinimo metu iš 528 gydytų pacientų 63 % (330/528) turėjo vidutinio gilumo arba gilių „varnos pėdos“ raukšlių ramybės būsenoje. Iš jų 58 % (192/330) VISTABEL preparatu gydytų pacientų buvo laikomi patyrusiais teigiamą atsaką į gydymą (jokių raukšlių arba negilios) 30 dienų po injekcijos, lyginant su 11 % (39/352) placebu gydytų pacientų.

Pacientams vertinant savo amžių ir patrauklumą po VISTABEL (24 vienetų ir 44 vienetų) preparato vartojimo taip pat buvo matomas pagerėjimas, lyginant su placebu, naudojant veido raukšlių rezultatų (FLO-11) klausimyną pagrindinio veiksmingumo kriterijaus vertinimo laiko momento, 30 dieną (p<0,001), ir paskesniuose veiksmingumo kriterijaus vertinimo laiko momentuose abiejuose pagrindiniuose tyrimuose.

Pagrindiniuose tyrimuose 3,9 % (53/1362) pacientų buvo vyresni nei 65 metų. Šioje amžiaus grupėje, tyrėjo vertinimu, gydymo atsakas buvo 36 % (30 dieną) naudojant VISTABEL (24 vienetų ir 44 vienetų) preparatą. Analizuojant ≤50 metų ir >50 metų amžiaus grupes, abiejose populiacijose pastebėtas statistiškai reikšmingas pagerėjimas, lyginant su placebu. Atsakas į gydymą VISTABEL 24 vienetų preparatu, pagal tyrėjo įvertinimą, buvo blogesnis >50 metų amžiaus tiriamųjų grupėje nei ≤50 metų amžiaus grupėje (atitinkamai 42,0 % ir 71,2 %).

Apibendrinant, atsakas į „varnos pėdos“ raukšlių, matomų plačiausiai šypsantis, gydymą VISTABEL preparatu yra blogesnis (60 %), nei stebėtas gydant glabelos raukšles, matomas maksimaliai susiraukus, (80 %).

916 pacientų (517 pacientų, gavusių 24 vienetus, ir 399 pacientams, gavusiems 44 vienetus) gydantis VISTABEL preparatu buvo imami mėginiai tirti, ar nepradeda gamintis antikūnai. Nė vienam pacientui neatsirado neutralizuojančių antikūnų.

5.2. Farmakokinetinės savybės

a) Bendrosios veikliosios medžiagos charakteristikos

Pasiskirstymo tyrimų su žiurkėmis duomenimis, į dvilypį blauzdos raumenį suleistas ¹²⁵I žymėtas A tipo botulino toksinas lėtai išsisklaido raumenyje, po to vyksta greitas sisteminis metabolizmas ir preparatas išskiria su šlapimu. Radioaktyviosios medžiagos išsiskyrimo iš raumens pusinis laikas — maždaug 10 valandų. Radioaktyviųjų dalelių nustatoma didelėse baltymų molekulėse dūrio vietoje ir mažose — plazmoje; remiantis tuo daroma išvada, kad vyksta greitas sisteminis metabolizmas. Per 24 valandas nuo sušvirkštimo 60 % radioaktyviosios medžiagos išsiskiria su šlapimu. Toksiną tikriausiai metabolizuoja proteazės, o apykaita vyksta įprastais būdais.

Klasikinių absorbcijos, pasiskirstymo, biotransformacijos bei eliminacijos tyrimų neatlikta dėl specifinės produkto kilmės.

b) Poveikis pacientui

Manoma, kad vartojant gydomąsias dozes, sisteminis VISTABEL pasiskirstymas būna mažas. Klinikinių tyrimų metu taikant vienos skaidulos elektromiografinį tyrimą nustatyta, kad nuo injekcijos vietos nutolusių raumenų elektrofiziologinis neuromuskulinis aktyvumas padidėja, tačiau klinikinių požymių ar simptomų nepasireiškia.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų metu su pelėmis, žiurkėmis ir triušiais embriotoksinį poveikį sukėlė didelės vaisto dozės (lėtėja vaisiaus kaulėjimas, sumažėja kūno svoris). Teratogeninis vaisto poveikis šiose gyvūnų rūšyse nepastebėtas. Suleidus dideles vaisto dozes žiurkėms, buvo stebėtas patinų vaisingumo ir patelių rujos ciklų bei vaisingumo sumažėjimas.  

Ūminio toksinio poveikio, kartotinių dozių, lokalaus vartojimo ant odos, mutageninio, antigeniškumo ir kraujo suderinamumo tyrimai neparodė neįprasto nepageidaujamo vietinio ar sisteminio poveikio naudojant vaistą terapinėmis dozėmis.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Žmogaus albuminas

Natrio chloridas

6.2. Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai.

Ištirpintą preparatą rekomenduojama sunaudoti iškart. Tačiau įrodyta, kad laikant 2°— 8°C temperatūroje, jis chemiškai ir fiziškai lieka stabilus 24 valandas.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2°C — 8°C).

Ištirpinto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Stiklinis (I tipo stiklo) flakonas su guminiu chlorbutilo kamšteliu bei aliuminiu dangteliu.

Flakonas, kuriame yra 50 Allergan vienetų - pakuotėje vienas arba du buteliukai.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Miltelių tirpinimas turi būti atliekamas vadovaujantis geros praktikos taisyklėmis, ypatingą dėmesį skiriant aseptikai. VISTABEL reikia ištirpinti konservantų neturinčiame injekciniame natrio chlorido 0,9 % tirpale. Vadovaudamiesi lentelėje pateikta informacija, kad ištirpinto preparato koncentracija būtų 4 vienetai/0,1 ml, į švirkštą įtraukite reikiamą kiekį injekcinio natrio chlorido 0,9 % tirpalo.

Spiritu nuvalykite centrinę guminio kamštelio dalį.

Kad neįvyktų VISTABEL denatūracija, ruošiant tirpalą tirpiklis lėtai leidžiamas į flakoną, o šis švelniai sukiojamas, kad nesusidarytų burbuliukų. Jeigu vakuumas neįtraukia tirpiklio, flakoną sunaikinkite. Po ištirpinimo tirpalą reikia apžiūrėti. Švirkšti galima tik skaidrų, bespalvį ar šiek tiek gelsvą tirpalą be dalelių.

VISTABEL galima leisti tik vienam pacientui ir tik per vieną gydymo kursą.

Saugaus flakonų, švirkštų bei medžiagų naikinimo instrukcija

Iš karto po procedūros, prieš sunaikinimą, nepanaudotas flakone ir (arba) švirkšte likęs ištirpintas VISTABEL turi būti nukenksmintas 2 ml natrio hipochlorito 0,5 % arba 1 % tirpalo ir sunaikintas laikantis vietinių reikalavimų.

Panaudotų flakonų, švirkštų bei medžiagų negalima ištuštinti. Jie turi būti dedami į tinkamas talpykles ir sunaikinami, kaip pavojingos medicininės atliekos, laikantis vietinių reikalavimų.

Rekomenduojami veiksmai, jei dirbant su botulino toksinu įvyksta nelaimingas atsitikimas

Jei dirbant su produktu įvyksta nelaimingas atsitikimas, nesvarbu, ar preparatas sauso pavidalo ar ištirpintas, nedelsiant reikia atlikti toliau išvardytus veiksmus.

• Toksinas labai jautrus karščiui bei kai kuriems chemikalams.
• Jei preparatas pasklinda, bet kuriuo atveju jį reikia surinkti (sugeriamąja medžiaga, išmirkyta natrio hipochlorito tirpale (Javel tirpale), jei preparatas sauso pavidalo, arba sausa sugeriamąja medžiaga, jei preparatas jau ištirpintas).
• Užterštus paviršius reikia nuvalyti sugeriamąja medžiaga, išmirkyta natrio hipochlorito tirpale (Javel tirpale), o po to nusausinti.
• Jei sudūžta flakonas, rūpestingai surinkite stiklo šukes bei preparatą, kaip aprašyta anksčiau.
• Jeigu apsitaškėte, tas vietas nuplaukite natrio hipochlorito tirpalu, o po to kruopščiai nuskalaukite dideliu kiekiu vandens.
• Jei preparato pateko į akį, kruopščiai plaukite dideliu kiekiu vandens arba tirpalu akims plauti.
• Jei preparatą švirkščiantis asmuo susižaloja pats (įsipjauna, įsiduria), reikia elgtis kaip aprašyta anksčiau bei imtis atitinkamų medicininių priemonių, atsižvelgiant į sušvirkštą dozę.

Šių vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu bei jo likučių naikinimo instrukcijų būtina griežtai laikytis.