Esprital

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Esprital 30 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Plėvele dengtose tabletėse yra 30 mg veikliosios medžiagos mirtazapino.

Kiekvienoje Esprital 30 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 88,8 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Esprital 30 mg plėvele dengtos tabletės yra raudonai rudos, ovalo formos, plėvele dengtos tabletės su laužimo vagele vienoje pusėje. Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Esprital yra skirtas suaugusiesiems didžiosios depresijos epizodų gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Suaugusieji

Veiksminga paros dozė paprastai būna nuo 15 iki 45 mg. Pradinė dozė yra nuo 15 iki 30 mg.

Mirtazapino poveikis paprastai pasireiškia po 1‑2 gydymo savaičių. Gydant tinkama vaistinio preparato doze, palankus atsakas pasireiškia per 2‑4 savaites. Jeigu atsakas nepakankamas, dozę galima didinti iki didžiausios. Jeigu ir per kitas 2‑4 savaites atsako į gydymą nėra, šio vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti.

Depresija sergantys pacientai turi būti gydomi pakankamą laikotarpį – bent 6 mėnesius, kad simptomai visiškai išnyktų.

Gydymą mirtazapinu rekomenduojama nutraukti palaipsniui, kad būtų išvengta nutraukimo simptomų (žr. 4.4 skyrių).

Senyviems pacientams

Rekomenduojama tokia pat dozė kaip ir suaugusiesiems. Didinant dozę, senyvą pacientą būtina atidžiai prižiūrėti, kad būtų gaunamas veiksmingas ir saugus atsakas į gydymą.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Ligonių, kurie serga vidutinio sunkumo ar sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas < 40 ml/min.), organizme mirtazapino klirensas gali būti mažesnis. Į tai reikia atsižvelgti, skiriant vartoti mirtazapino šios grupės ligoniams (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Ligonių, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, organizme mirtazapino klirensas gali būti mažesnis. Į tai reikia atsižvelgti, skiriant vartoti mirtazapino šios grupės ligoniams, ypač sergantiems sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, nes tyrimų su sunkiu kepenų funkcijos sutrikimų sergančiais pacientais neatlikta (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Mirtazapino vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams negalima, kadangi veiksmingumas nebuvo įrodytas dviem trumpalaikiais klinikiniais tyrimais (žr. 5.1 skyrių) bei saugumo sumetimais (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrių).

Vartojimo metodas

Mirtazapino pusinis eliminacijos periodas trunka 20‑40 valandų, todėl mirtazapino užtenka gerti vieną kartą per parą. Geriausia jį vartoti vieną kartą per parą prieš nakties miegą. Tačiau mirtazapino paros dozę galima padalyti į dvi lygias dalis (vieną iš jų gerti ryte, kitą − vakare prieš miegą, didesnę dozę reikia gerti vakare).

Tabletes reikia vartoti per burną, užsigeriant skysčiu. Tabletė nuryjama nekramtant.

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Mirtazapino vartojimas kartu su monoamino oksidazės (MAO) inhibitoriais (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Vaikų populiacija

Mirtazapino negalima skirti vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams.

Klinikinių tyrimų duomenimis, su savižudišku elgesiu siejamo elgesio (bandymo žudytis ir minčių apie savižudybę) ir priešiškumo (daugiausia agresijos, opozicinio neklusnumo ir pykčio) apraiškų dažniau pasireiškė vaikams ir paaugliams, gydomiems antidepresantais, palyginti su vartojusiais placebą.

Jeigu dėl ligonio būklės visgi nusprendžiama gydyti šiuo vaistiniu preparatu, pacientą reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda polinkio į savižudybę simptomų.

Be to, nepakanka ilgalaikio saugumo duomenų apie poveikį vaikų ir paauglių augimui, brendimui ir jų pažinimo bei elgsenos raidai.

Savižudybė ir mąstymas apie savižudybę arba ligonio būklės pasunkėjimas

Depresija yra susijusi su mąstymo apie savižudybę, savęs žalojimo ir savižudybės (su savižudybe susijusių reiškinių) rizikos padidėjimu. Ši rizika išlieka tol, kol nepasiekiama reikšminga remisija. Pirmąsias kelias gydymo savaites ar ilgiau būklė gali nepagerėti, todėl pacientus reikia atidžiai stebėti, kol būklė pagerės. Remiantis bendrąja klinikine patirtimi, ankstyvuoju sveikimo laikotarpiu savižudybės rizika gali padidėti.

Ligoniams, kuriems anksčiau su savižudybe siejamų reiškinių, ir tiems, kurie prieš pradedant gydymą, dažnai galvojo apie savižudybę, yra didesnė mąstymo apie savižudybę ir bandymo žudytis rizika, todėl šiuos pacientus gydymo metu reikia atidžiai stebėti. Placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo suaugę psichikos sutrikimais sergantys pacientai, metaanalizės duomenys parodė, kad jaunesniems kaip 25 metų pacientams, vartojantiems antidepresantų, su savižudybe siejamo elgesio rizika yra didesnė, palyginti su placebu.

Gydant antidepresantais pacientus, ypač priklausančius didelės rizikos grupei, būtina atidžiai stebėti gydymo pradžioje ir keičiant dozę. Ligonius (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad stebėtų, ar būklė nesunkėja, ar neatsiranda su savižudybe siejamo elgesio ir mąstymo apie savižudybę apraiškų,

neįprastų elgesio pokyčių, ir nedelsdami kreiptųsi medicininės pagalbos, jeigu atsiranda tokių simptomų.

Atsižvelgiant į savižudybės riziką, ypač gydymo pradžioje, ligoniui reikia duoti mažiausią tinkamą gydymą užtikrinantį Esprital tablečių kiekį, taip sumažinant perdozavimo riziką.

Kaulų čiulpų slopinimas

Gydantis mirtazapinu, nustatytas kaulų čiulpų slopinimas, dažniausiai pasireiškiantis granuliocitopenija ar agranuliocitoze. Klinikinių mirtazapino tyrimų duomenimis, laikina agranuliocitozė pasireiškė retai. Po mirtazapino patekimo į rinką nustatyta labai retų, dažniausiai laikinų agranuliocitozės atvejų, visgi kai kurie iš jų buvo mirtini. Dažniausiai mirtis ištiko vyresnius nei 65 metų pacientus. Gydytojas turi atkreipti dėmesį į tokius simptomus: karščiavimą, gerklės skausmą, stomatitą ar kitus infekcijos požymius. Jeigu atsiranda tokių simptomų, gydymą reikia nutraukti ir atlikti kraujo tyrimą.

Gelta

Jeigu pasireiškia gelta, gydymą reikia nutraukti.

Būklės, dėl kurių būtinas stebėjimas

Atsargiai dozuoti vaistinį preparatą ir gydymo metu reguliariai atidžiai stebėti būtina pacientus:

- kurie serga epilepsija ar organiniu smegenų sindromu. Klinikinė patirtis rodo, kad gydantis mirtazapinu, kaip ir kitokiais antidepresantais, retais atvejais pasireiškia epilepsijos priepuolių, taigi ligoniams, kuriems anksčiau buvo priepuolių, mirtazapino reikia pradėti skirti atsargiai. Jeigu prasideda epilepsijos priepuolis arba epilepsijos priepuoliai padažnėja, gydymą reikia nutraukti;

- kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu. Išgėrus vieną 15 mg mirtazapino dozę, mirtazapino klirensas iš pacientų, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, organizmo sumažėjo maždaug 35 %, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija normali. Vidutinė mirtazapino koncentracija plazmoje padidėja maždaug 55 %;

- kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu. Išgėrus vieną 15 mg mirtazapino dozę, mirtazapino klirensas iš pacientų, kurie serga vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas < 40 ml/min.) ar sunkiu (kreatinino klirensas ≤ 10 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimu, organizmo sumažėjo atitinkamai maždaug 30 % ir 50 %, palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija normali. Vidutinė mirtazapino koncentracija plazmoje padidėjo atitinkamai maždaug 55 % ir 115 %. Rodmenys pacientų, sergančių lengvu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas < 80 ml/min.), palyginti su pacientų, kurių inkstų funkcija normali, rodmenimis reikšmingai nesiskyrė;

- kurie serga širdies ligomis, pavyzdžiui, širdies laidumo sutrikimais, krūtinės angina arba neseniai patyrė miokardo infarktą, nes jiems būtina laikytis įprastinių atsargumo priemonių ir kartu atsargiai skirti kitų vaistinių preparatų;

- kurių mažas kraujospūdis;

- kurie serga cukriniu diabetu. Antidepresantai gali keisti gliukozės koncentraciją diabetu sergančių pacientų kraujyje. Tokiems ligoniams gali prireikti keisti insulino ir (arba) geriamųjų vaistų nuo diabeto dozavimą bei juos rekomenduojama atidžiai stebėti.

Kaip ir vartojant kitokių antidepresantų, reikia atsižvelgti į šias aplinkybes:

- vartojant antidepresantų, šizofrenija arba kitokiais psichikos sutrikimais sergančių ligonių psichozės simptomai gali pasunkėti, gali suintensyvėti paranojiškas mąstymas;

- gydoma depresinė bipolinio sutrikimo fazė gali pereiti į manijos fazę. Pacientus, kuriems anksčiau pasireiškė manija ar hipomanija, reikia atidžiai stebėti. Jeigu prasideda manijos fazė, mirtazapino vartojimą reikia nutraukti;

- nors priklausomybės nuo mirtazapino nebūna, visgi po vaistinio preparato patekimo į rinką gauti duomenys rodo, kad po ilgalaikio vartojimo gydymą staigiai nutraukus, kartais gali pasireikšti nutraukimo simptomų. Dažniausiai tokios reakcijos būna lengvos ir savaime išnykstančios. Pasireiškia įvairių nutraukimo simptomų, iš jų dažniausiai pasireiškia galvos svaigimas, ažitacija, nerimas, galvos skausmas ir pykinimas. Nors apie juos pranešta, kaip apie nutraukimo simptomus, visgi reikia numatyti, kad jie gali būti susiję ir su pačia liga. Kaip nurodyta 4.2 skyriuje, mirtazapino vartojimą rekomenduojama nutraukti palaipsniui;

- reikia atsargiai gydyti pacientus, kuriems būna šlapinimosi sutrikimų, pavyzdžiui, prostatos hipertrofija, ir pacientus, kuriems diagnozuota uždaro kampo glaukoma ar akispūdžio padidėjimas (tikimybė, kad mirtazapinas sukels problemų, yra maža, nes vaistinio preparato anticholinerginis poveikis labai silpnas).

- akatizija ar psichomotorinis neramumas: antidepresantų vartojimas yra susijęs su akatizijos vystymusi, apibūdinamu subjektyviai nemaloniu ar varginančiu neramumu ir poreikiu judėti, kuris dažnai pasireiškia kartu su negalėjimu ramiai sėdėti ar stovėti. Tai dažniausiai pasireiškia pirmosiomis gydymo savaitėmis. Pacientams, kuriems atsiranda šie simptomai, dozės padidinimas gali būti žalingas;

- po mirtazapino pateikimo į rinką gauta pranešimų apie QT intervalo pailgėjimo, polimorfinės skilvelinės paroksizminės tachikardijos (torsades de pointes), skilvelių tachikardijos ir staigios mirties atvejus. Toks poveikis dažniausiai buvo susijęs su perdozavimu arba pacientai jau turėjo QT intervalo pailgėjimo rizikos veiksnių, įskaitant QTc intervalą ilginančių vaistinių preparatų vartojimą (žr. 4.5 ir 4.9 skyrius). Mirtazapiną būtina atsargiai skirti vartoti pacientams, kurie jau serga širdies ir kraujagyslių sistemos liga arba kurių kraujo giminaičiams yra buvęs QT intervalo pailgėjimas, ir kurie vartoja QTc intervalą ilginti galinčių vaistinių preparatų.

Hiponatremija

Vartojant mirtazapiną, labai retai pasireiškia hiponatremija dėl galimai netinkamos antidiuretinio

hormono sekrecijos sutrikimo (ADHSS). Atsargiai skirti pacientams, kuriems rizika yra padidėjusi – vyresnio amžiaus pacientams ar pacientams, gydomiems vaistais, kurie gali sukelti hiponatremiją,

Serotonino sindromas

Gali pasireikšti sąveika su serotoninerginėmis veikliosiomis medžiagomis. Selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) vartojant kartu su kitomis serotoninerginėmis medžiagomis, gali pasireikšti serotonino sindromas (žr. 4.5 skyrių). Serotonino sindromas gali pasireikšti hipertermija, rigidiškumu, mioklonija, vegetacinės nervų sistemos nestabilumu su galima greita gyvybiškai svarbių organizmo būklės rodiklių kaita, psichinės būklės kaita, įskaitant konfūziją, dirglumą ir stipria ažitacija progresuojančią į kliedėjimą ir komą. Šių vaistinių preparatų vartoti kartu su mirtazapinu reikia atsargiai ir atidžiai stebėti paciento būklę. Pasireiškus šiems simptomams, gydymą mirtazapinu reikia nutraukti ir pradėti palaikomąjį simptominį gydymą. Sprendžiant iš duomenų, gautų po vaistinio preparato patekimo į rinką, vienu mirtazapinu gydomiems ligoniams serotonino sindromas pasireiškia labai retai (žr. 4.8 skyrių).

Senyvi žmonės

Senyvi žmonės dažnai būna jautresni antidepresantams, ypač jų nepageidaujamam poveikiui. Klinikinių mirtazapinu tyrimų metu nepageidaujamas poveikis senyviems pacientams buvo diagnozuojamas ne dažniau nei kitų amžiaus grupių pacientams.

Pagalbinės medžiagos

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

- Mirtazapino vartoti kartu su MAO inhibitoriais arba per dvi savaites po gydymo MAO inhibitoriais nutraukimas negalimas. Ir atvirkščiai, pradėti vartoti MAO inhibitorių galima ne anksčiau, kaip praėjus dviem savaitėms po gydymo mirtazapinu pabaigos (žr. 4.3 skyrių).

Be to, kaip ir vartojant SSRI, jeigu kartu vartojama kitų serotoninerginių medžiagų (pvz., L-triptofano, triptanų, tramadolio, linezolido, metileno mėlynojo, SSRI, venlafaksino, ličio, ir jonažolės (Hypericum perforatum) preparatų), gali sąlygoti serotonino sindromo pasireiškimą (išsamiau apie serotonino sindromą žr. 4.4 skyrių). Šių vaistinių preparatų vartoti kartu su mirtazapinu reikia atsargiai ir atidžiai stebėti paciento būklę.

- Mirtazapinas gali sustiprinti sedacines benzodiazepinų ir kitų sedaciją sukeliančių vaistinių preparatų savybes (ypač daugumos vaistinių preparatų nuo psichozės, histamino H₁ receptorių antagonistų, opijaus preparatų). Šių vaistinių preparatų skirti vartoti kartu su mirtazapinu reikia atsargiai.

- Mirtazapinas gali sustiprinti slopinamąjį alkoholio poveikį CNS. Taigi reikia nurodyti pacientams, kad vartojant mirtazapiną, alkoholio vartoti negalima.

- Vieną kartą per parą vartojama 30 mg mirtazapino dozė mažai, bet statistiškai reikšmingai didina varfarinu gydomų asmenų INR (tarptautinį normalizuotą santykį). Paneigti, kad vartojant didesnę mirtazapino dozę poveikis sustiprės, negalima, taigi mirtazapiną vartojant kartu su varfarinu, rekomenduojama tirti INR.

- Jei kartu vartojama QTc intervalą ilginti galinčių vaistinių preparatų (pvz., kai kurių vaistinių preparatų nuo psichozių ir antibiotikų), gali didėti QT intervalo pailgėjimo ir (arba) skilvelių aritmijos (pvz., torsades de pointes) rizika.

Farmakokinetinė sąveika

- karbamazepinas ir fenitoinas, CYP3A4 sužadinantys vaistiniai preparatai, maždaug du kartus padidina mirtazapino klirensą, dėl to atitinkamai 45 % ir 60 % sumažėja mirtazapino koncentracija plazmoje. Jeigu gydant mirtazapinu kartu pradedama vartoti karbamazepino arba kitų metabolizmą kepenyse skatinančių vaistinių preparatų (pvz., rifampicino), gali prireikti padidinti mirtazapino dozę. Kai gydymas šiais vaistiniais preparatais baigiamas, mirtazapino dozę gali prireikti sumažinti.

- Vartojant kartu stiprų CYP3A4 inhibitorių ketokonazolą, didžiausia mirtazapino koncentracija plazmoje ir AUC padidėjo atitinkamai maždaug 40 % ir 50 %.

- Mirtazapiną vartojant kartu su cimetidinu (silpnu CYP1A2, CYP2D6 ir CYP3A4 inhibitoriumi), vidutinė mirtazapino koncentracija plazmoje gali padidėti daugiau nei 50 %. Gali reikėti mažinti mirtazapino dozę ir atsargiai skirti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, ŽIV proteazės inhibitoriais, azolo priešgrybeliniais vaistais, eritromicinu, cimetidinu ar nefazodonu.

- Sąveikos tyrimai reikšmingos farmakokinetinės mirtazapino sąveikos su kartu vartojamais paroksetinu, amitriptilinu, risperidonu ar ličiu neparodė.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Riboti duomenys apie mirtazapino vartojimą nėštumo metu didesnės apsigimimų tikimybės neparodė. Su gyvūnais atlikti tyrimai kliniškai reikšmingo teratogeninio poveikio neparodė, tačiau buvo stebėtas toksinis poveikis vystymuisi (žr. 5.3 skyrių).

Epidemiologinių tyrimų duomenys parodė, kad SSRI vartojimas nėštumo metu, ypač vėlyvuoju jo periodu, naujagimiams gali didinti persistuojančios plautinės hipertenzijos (NPPH) riziką. Nors tyrimų metu ryšys tarp NPPH ir gydymo mirtazapinu netyrinėtas, šios galimos rizikos atmesti negalima, atsižvelgiant į susijusį veikimo mechanizmą (serotonino reabsorbcijos slopinimas).

Nėščioms moterims skiriamas atsargiai. Jeigu mirtazapino skiriama iki ar prieš pat gimdymą, rekomenduojama gimusį naujagimį stebėti dėl galimų nutraukimo simptomų.

Žindymas

Tyrimų su gyvūnais ir ribotais tyrimų su žmonėmis duomenimis, į pieną prasiskverbia tik labai mažas mirtazapino kiekis. Žindyti kūdikį ar nutraukti žindymą, vartoti mirtazapiną ar jo vartojimą nutraukti, sprendžiama, tik įvertinus žindymo naudą kūdikiui ir gydymo mirtazapinu naudą motinai.

Vaisingumas

Ikiklinikiniai toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai jokio poveikio gyvūnų vaisingumui neparodė.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Mirtazapinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Mirtazapinas gali trikdyti gebėjimą susikaupti ir budrumą (ypač gydymo pradžioje). Pacientams, jaučiantiems tokį poveikį, reikia vengti pavojingos veiklos, kuriai atlikti būtinas budrumas ir didelis susikaupimas (pvz., vairuoti arba dirbti su mechanizmais).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Depresija sergantiems pacientams pasireiškia įvairių simptomų, susijusių su liga. Taigi kartais būna sunku nustatyti, kurie simptomai atsiranda dėl ligos, o kurie – dėl gydymo mirtazapinu.

Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, kurių klinikinių atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamųjų tyrimų metu (žr. toliau) pasireiškė daugiau kaip 5 % mirtazapino vartojusių pacientų, buvo somnolencija, sedacija, burnos džiūvimas, svorio padidėjimas, apetito padidėjimas, galvos svaigimas ir nuovargis.

Siekiant nustatyti nepageidaujamas mirtazapino reakcijas, buvo įvertinti visų pacientų, dalyvavusių atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamuose tyrimuose (įskaitant gydomus pagal kitas nei didžioji depresija indikacijas), duomenys. Atlikta 20 tyrimų (numatyta trukmė iki 12 savaičių), kurių metu 1501 pacientas (134 paciento metai) buvo gydytas iki 60 mg mirtazapino doze ir 850 pacientų (79 paciento metai) vartojo placebą, duomenų metaanalizė. Tyrimų pratęsimo duomenys į metaanalizę neįtraukti, kad išliktų palyginamumas su placebu. 

1-oje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, kurios statistiškai reikšmingai dažniau pasireiškė gydant mirtazapinu negu placebu bei papildytos pavieniais pranešimais apie nepageidaujamas reakcijas. Pavienių pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas dažnis remiasi klinikinių tyrimų metu gautais duomenimis apie šiuos reiškinius. Pavienių pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas, kurių nenustatyta klinikinių atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamųjų mirtazapino tyrimų metu, dažnis apibūdinamas kaip „nežinomas“.

1 lentelė. Mirtazapino nepageidaujamos reakcijos 

¹ Klinikinių tyrimų metu šie reiškiniai pasireiškė statistiškai reikšmingai dažniau, vartojant mirtazapino nei placebą.

² Klinikinių tyrimų metu šie reiškiniai pasireiškė dažniau, vartojant placebą nei mirtazapino, visgi statistiškai nereikšmingai dažniau.

³ Klinikinių tyrimų metu šie reiškiniai pasireiškė statistiškai reikšmingai dažniau, vartojant placebą nei mirtazapino.

⁴ N.B. sumažinus dozę, somnolencija ar sedacija dažniausiai nesumažėja, bet rizikuojama, kad susilpnės antidepresinis poveikis. ⁵ Gydant visais antidepresantais, gali pasireikšti arba pasunkėti nerimas bei nemiga (tai gali būti depresijos simptomai). Gydant mirtazapinu, nustatytas nerimas bei nemiga arba nerimo ir nemigos pasunkėjimas.

⁶ Vartojant mirtazapiną arba netrukus po gydymo nutraukimo, nustatyta mąstymo apie savižudybę ir savižudiško elgesio atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Vertinant klinikinių tyrimų metu atliktus laboratorinius tyrimus, nustatytas laikinas transaminazių ir gama-gliutamiltrasferazių padaugėjimas (visgi, pranešimai apie susijusius nepageidaujamus reiškinius vartojant mirtazapino nebuvo statistiškai reikšmingai dažnesni nei vartojant placebą).

Vaikų populiacija

Kitos nepageidaujamos reakcijos buvo dažnai stebėtos vaikams klinikinių tyrimų metu: svorio padidėjimas, dilgėlinė ir hipertrigliceridemija (žr. 5.1 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Remiantis dabartine patirtimi, perdozavus vieno mirtazapino, simptomai paprastai būna lengvi. Nustatytas centrinės nervų sistemos slopinimas, pasireiškiantis kartu su orientacijos sutrikimu ir ilgalaike sedacija, taip pat tachikardija ir lengva hipertenzija arba hipotenzija. Visgi vartojant didesnes už gydomąją dozes, ypač vartojant kelis vaistinius preparatus, gali būti ir sunkesnių baigčių (įskaitant mirtinas). Gauta pranešimų ir apie tokiais atvejais pasireiškusius QT intervalo pailgėjimą bei torsades de pointes.

Perdozavimo atveju taikomas atitinkamas simptominis ir palaikomasis gyvybinių funkcijų gydymas. Reikia užrašyti EKG. Reikia apgalvoti aktyvintosios anglies vartojimą arba plauti skrandį.

Vaikų populiacija

Atitinkamas anksčiau aprašytas priemones, taikytinas suaugusiems pacientams, reikia taikyti ir perdozavusiems vaikams.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antidepresantai, ATC kodas – N06AX11.

Veikimo mechanizmas ir farmakodinaminis poveikis

Mirtazapinas yra centrinio poveikio priešsinapsinių alfa-2 adrenoreceptorių antagonistas, kuris suaktyvina nervinio impulso plitimą noradrenerginėse ir serotoninerginėse sinapsėse. Mirtazapinas blokuoja 5-HT2 bei 5-HT3 receptorius, o tai specifiškai veikia 5-HT1 receptorius ir suaktyvina nervinio impulso plitimą serotoninerginėse sinapsėse. Manoma, kad antidepresinis mirtazapino poveikis pasireiškia dėl abiejų enantiomerų veikimo: S(+) enantiomeras blokuoja alfa-2 adrenoreceptorius ir 5-HT2 receptorius, o R(-) enantiomeras − 5-HT3 receptorius.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Sedacinės savybės susijusios su antagonistiniu poveikiu histamino H₁ receptoriams. Gydomosios šio vaistinio preparato dozės beveik nesukelia anticholinerginio poveikio, o poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai yra labai nežymus (pvz., ortostatinė hipotenzija).

Vaikų populiacija

Dviejų atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu vaikai nuo 7 iki 18 metų, sergantys didžiosios depresijos sutrikimu (n=259), pirmas 4 savaites vartojo įvairias dozes (nuo 15 mg iki 45 mg mirtazapino), o kitas 4 savaites vartojo fiksuotas dozes (15 mg, 30 mg ar 45 mg mirtazapino), tačiau reikšmingų skirtumų tarp mirtazapino ir placebo nustatyti nepavyko nei pirminiais, nei antriniais kriterijais. Reikšmingas svorio padidėjimas (≥7 %) buvo pastebėtas 48,8 % pacientams gydomiems mirtazapinu ir 5,7 % placebu. Dilgėlinė (atitinkamai 11,8 % ir 6,8 %) ir hipertrigliceridemija (atitinkamai 2,9 % ir 0 %) buvo taip pat dažnai pastebėtos.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Mirtazapiną vartojant per burną, veiklioji medžiaga mirtazapinas greitai ir gerai absorbuojama (biologinis prieinamumas − maždaug 50 %). Didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda maždaug po 2 val. Maisto vartojimas mirtazapino farmakokinetikai įtakos nedaro.

Pasiskirstymas

Prie plazmos baltymų prisijungia maždaug 85 % mirtazapino.

Biotransformacija

Svarbiausi metabolizmo būdai yra metilo grupės atskėlimas ir oksidacija, vėliau − konjugacija. Tyrimų in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis duomenimis, citochromo P450 sistemos CYP2D6 ir CYP1A2 izofermentai veikia mirtazapino 8-hidroksimetabolito susiformavimą, o CYP3A4 – mirtazapino N-demetil ir N-oksido metabolitų susiformavimą. Demetilintas metabolitas farmakologiniu požiūriu yra veiklus, jo farmakokinetika yra tokia pat kaip ir mirtazapino.

Eliminacija

Didelė dalis mirtazapino metabolizuojama ir per kelias dienas pasišalina iš organizmo su šlapimu ir išmatomis. Vidutinis pusinis eliminacijos periodas yra 20‑40 val., kartais jis gali būti ilgesnis (iki 65 val.), o jaunų vyrų – trumpesnis. Dėl tokio pusinio eliminacijos periodo vaistinį preparatą galima gerti vieną kartą per parą. Pusiausvyros apykaita atsiranda po 3‑4 parų, po to daugiau vaistinio preparato organizme nesikaupia.

Tiesinis ir netiesinis pobūdis

Rekomenduojamų mirtazapino dozių farmakokinetika yra tiesinė.

Ypatingos populiacijos

Iš ligonių, kurie serga kepenų arba inkstų funkcijos sutrikimu, organizmo mirtazapino klirensas gali būti mažesnis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Toksinio poveikio reprodukcijai su žiurkėmis ir triušiais tyrimų duomenimis, teratogeninio poveikio nenustatyta. Vartojant du kartus didesnes nei didžiausios, žmonėms skiriamos terapinės, sisteminio poveikio vaistinio preparato dozes, padaugėjo persileidimų po implantacijos, sumažėjo atsivestų žiurkiukų svoris ir išgyvenamumas per pirmas tris žindymo laikotarpio dienas.

Eilės genų mutacijų ir chromosomų bei DNR pažaidos tyrimų duomenimis, mirtazapinas genotoksinio poveikio nesukelia. Manoma, kad kancerogeninio poveikio tyrimų su žiurkėmis metu nustatyti skydliaukės augliai, o kancerogeninio poveikio tyrimų su pelėms metu – kepenų ląstelių neoplazijos yra rūšiai specifinis, negenotoksinis ilgalaikio gydymo didelėmis kepenų fermentus aktyvinančių vaistinių preparatų dozėmis daromas poveikis.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Hidroksipropilceliuliozė LH 21

Kukurūzų krakmolas

Mikrokristalinė celiuliozė

Pregelifikuotas krakmolas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Talkas

Tabletės dangalas

Hipromeliozė

Makrogolis 6000

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Talkas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

PVC/PVDC/Al lizdinė plokštelė, informacinis lapelis, dėžutė.

Pakuotėje yra 30 tablečių (3 lizdinės plokštelės).

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.