Kliogest

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Kliogest 2 mg/1 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra:

2 mg estradiolio (estradiolio hemihidrato pavidalu),

1 mg noretisterono acetato.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Plėvele dengtos tabletės.

Baltos abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės, kurių paviršiuje įspaustos raidės NOVO 286. Tablečių skersmuo yra 6 mm.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Hormonų pakeičiamosios terapijos (HPT) vaistas estrogenų trūkumo simptomams šalinti moterims, kurioms praėjo daugiau kaip vieneri metai po menopauzės.

Osteoporozės profilaktika moterims po menopauzės, kurioms yra didelė kaulų lūžių rizika ir kurios netoleruoja kitų vaistų, skirtų osteoporozės profilaktikai, arba šie vaistai joms yra kontraindikuotini.

Nėra pakankamai duomenų apie vyresnių nei 65 metų moterų gydymą šiuo vaistu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Kliogest yra nenutrūkstamos kombinuotos hormonų pakeičiamosios terapijos vaistas, skirtas moterims, kurioms nepašalinta gimda. Vaistas geriamas po vieną tabletę per dieną be pertraukos, geriausiai kasdien tuo pačiu metu.

Pradiniam bei tolesniam pomenopauzinių simptomų gydymui būtina vartoti mažiausią efektyvią vaisto dozę trumpiausią laikotarpį (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Moterys, kurioms yra amenorėja ir jos nevartoja kito HPT vaisto arba kurioms kitas nenutrūkstamos kombinuotos HPT vaistas keičiamas į Kliogest, Kliogest gali pradėti vartoti bet kurią patogią dieną. Jei Kliogest pradedamas vartoti po ciklinės HPT vaisto, rekomenduojama pradėti gydymą po to, kai baigsis mėnesinių kraujavimas, t.y. tą pačią dieną, kada buvo planuota pradėti kitą ciklinės HPT gydymo ciklą.

Jei pacientė pamiršo išgerti vieną tabletę, ją reikia išmesti. Pamiršus vieną vaisto dozę, gali padidėti kraujavimo arba tepančių išskyrų iš lytinių organų tikimybė.

4.3 Kontraindikacijos 

• Nustatytas, praeityje buvęs arba įtariamas krūties vėžys.
• Nustatytas arba įtariamas nuo estrogenų priklausomas piktybinis navikas, pvz., endometriumo vėžys.
• Nežinomos etiologijos kraujavimas iš lytinių organų.
• Negydoma endometriumo hiperplazija.
• Praeityje buvusios arba šiuo metu esančios idiopatinės venų tromboembolinės ligos (giliųjų venų trombozė, plaučių arterijos tromboembolija).
• Šiuo metu esančios arba neseniai buvusios tromboembolinės arterijų ligos (pvz., krūtinės angina, miokardo infarktas).
• Ūminė kepenų liga, arba praeityje buvusios kepenų ligos, jei kepenų funkcijos rodikliai nesunormalėja.
• Padidėjęs jautrumas veikliajai vaisto medžiagai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
• Porfirija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydant pomenopauzinius simptomus, HPT turi būti skiriama tik tuo atveju, jei šie simptomai neigiamai įtakoja gyvenimo kokybę. Visais atvejais būtina atidžiai ne rečiau kaip kartą per metus įvertinti gydymo naudą ir riziką ir HPT tęsti tik tol, kol nauda yra didesnė negu rizika.

Pacientės ištyrimas prieš skiriant vaisto ir tolesnis jos stebėjimas

Prieš pradedant HPT arba ją skiriant pakartotinai, būtina išsamiai surinkti pacientės bei jos šeimos anamnezę. Taip pat būtina ištirti pacientės fizinę būklę (ištirti dubens organus ir krūtis), atkreipiant dėmesį į galimas vaisto vartojimo kontraindikacijas bei specialius įspėjimus. Skiriant vaisto, rekomenduojama reguliariai tikrinti pacientę; apžiūrų dažnis ir tyrimų apimtis nustatomi individualiai. Moterims reikia paaiškinti, apie kokius pakitimus krūtyse būtina pranešti gydytojui arba slaugytojai (žiūrėkite skyrių „Krūties vėžys“ žemiau). Kiti tyrimai, įskaitant mamografiją, turi būti atliekami remiantis įprastomis medicininės patikros rekomendacijomis, atsižvelgiant į klinikinę situaciją kiekvienu individualiu atveju.

Atvejai, kai būtina papildoma pacientės priežiūra

Sergant kai kuriomis ligomis arba sirgus jomis praeityje, ir/arba joms pasunkėjus nėštumo laikotarpiu arba vartojant hormonų pakeičiamąją terapiją, pacientę reikia ypač atidžiai stebėti. Būtina žinoti, jog skiriant Kliogest, šios ligos gali atsinaujinti arba pasunkėti: 

• Gimdos lejomioma arba endometriozė.
• Buvusios tromboembolinės ligos arba esantys šių ligų rizikos faktoriai (žr. žemiau).
• Nuo estrogenų priklausomų navikų rizikos faktoriai, pvz., pirmojo laipsnio krūties vėžio paveldimumas.
• Hipertenzija.
• Kepenų ligos (pvz., kepenų adenoma).
• Cukrinis diabetas su kraujagyslių pažeidimu arba be jo.
• Tulžies pūslės akmenligė.
• Migrena arba stiprūs galvos skausmai.
• Sisteminė raudonoji vilkligė.
• Buvusi endometriumo hiperplazija (žr. žemiau).
• Epilepsija.
• Bronchinė astma.
• Otosklerozė.

Atvejai, kai būtina nedelsiant nutraukti vaisto vartojimą

Gydymą reikia nutraukti, pasireiškus bet kuriai vaisto vartojimo kontraindikacijai bei šiais atvejais

• Atsiradus geltai arba sutrikus kepenų funkcijai.
• Ryškiai padidėjus arteriniam kraujospūdžiui.
• Atsiradus migrenos tipo galvos skausmams.
• Pastojus.

Endometriumo hiperplazija

Ilgesnį laiką skiriant vien estrogenus, padidėja endometriumo hiperplazijos arba endometriumo karcinomos rizika (žr. 4.8 skyrių). Moterims, kurioms nepašalinta gimda, kartu su estrogenais vartojant progestageno mažiausiai 12 dienų ciklo laikotarpiu, minėta rizika žymiai sumažėja.

Pirmaisiais gydymo mėnesiais gali pasireikšti kraujavimas arba tepančios išskyros iš lytinių organų. Jei kraujavimas arba tepančios išskyros atsiranda jau kurį laiką vartojant vaisto arba išlieka net ir nutraukus vaisto vartojimą, būtina išsiaiškinti šio reiškinio priežastį ir, jei reikalinga, atlikti endometriumo biopsiją, siekiant atmesti endometriumo karcinomos diagnozę.

Krūties vėžys 

Atlikus randomizuotą, placebu kontroliuojamą tyrimą Moterų sveikatos iniciatyva (Women‘s Health Initiative, WHI) bei epidemiologines studijas, tarp jų Milijono moterų studiją (Million Woman Study, MWS,), nustatyta, kad moterims, keletą metų vartojančioms estrogenų, estrogenų-progestagenų sudėtinę HPT arba tibolono, padidėja rizika susirgti krūties vėžiu (žr. 4.8 skyrių).

Taikant bet kurią HPT, padidėjusi rizika išryškėja per kelerius vartojimo metus ir didėja, ilgėjant vaisto vartojimo laikui, tačiau, nutraukus vaisto vartojimą, ji grįžta į pradinį lygmenį (daugiausiai per penkerius metus).

MWS metu buvo nustatyta, kad, skiriant konjuguotus kumelės estrogenus (KKE) arba estradiolį (E2), reliatyvi krūties vėžio rizika tapo didesnė, kai buvo pridedamas progestagenas – arba cikliškai, arba nenutrūkstamai, nepriklausomai nuo progestageno tipo. Nenustatyta, kad ši rizika būtų susijusi su vaisto vartojimo būdu.

WHI tyrimo metu nustatyta, kad, skiriant nenutrūkstamos sudėtinės hormonų pakeičiamosios terapijos preparatą, kurio sudėtyje yra konjuguoto kumelių estrogeno ir medroksiprogesterono acetato (KKE+MPA), krūties vėžio matmenys buvo šiek tiek didesni bei dažniau metastazavo į sritinius limfmazgius, lyginant su placebo vartojusiomis pacientėmis.

HPT, ypač kombinuotas gydymas estrogenais-progestagenais, didina mamografinį krūties tankį, o tai gali neigiamai įtakoti radiologinę krūties vėžio diagnostiką.

Tromboembolinės venų ligos

Taikant sisteminę hormonų pakeičiamąją terapiją, padidėja santykinė rizika susirgti tromboembolinėmis venų ligomis, t. y. giliųjų venų tromboze arba plaučių arterijos tromboembolija. Atliktas randomizuotas kontroliuojamas tyrimas bei keli epidemiologiniai tyrimai parodė, jog rizika susirgti minėtomis ligomis, taikant HPT, padidėja nuo dviejų iki trijų kartų. Nustatyta, kad 50 - 59 metų moterims, kurioms netaikoma HPT, tromboembolinės venų ligos 5 metų laikotarpiu pasireiškia 3 atvejais iš 1000, o 60-69 metų moterims – 8 atvejais iš 1000. Tuo tarpu sveikoms 50-59 metų moterims, kurioms penkerius metus buvo taikoma HPT, tromboembolinių venų ligų padaugėjo 2-6 atvejais (vidutiniškai 4) iš 1000, o 60-69 metų amžiaus grupėje šių ligų padaugėjo 5-15 atvejų (vidutiniškai 9) iš 1000. Tikimybė atsirasti šioms ligoms yra didesnė pirmųjų HPT taikymo metų laikotarpiu.

Žinoma, kad tromboembolinių venų ligų rizikos veiksniai yra praeityje buvusios panašaus pobūdžio ligos, šeimos anamnezė, didelis antsvoris (KMI > 30 kg/m²) ir sisteminė raudonoji vilkligė. Nėra bendros nuostatos dėl galimos varikozinių venų sąsajos su tromboembolinių venų ligų atsiradimu.

Pacientėms, kurios praeityje sirgo tromboembolinėmis venų ligomis ar kurioms nustatyta trombofilija, yra padidėjusi tromboembolinių venų ligų rizika. HPT gali dar labiau padidinti šią riziką. Jei pacientė praeityje yra sirgusi tromboemboline liga ar šia liga sirgo jos artimi giminaičiai, arba ji yra patyrusi savaiminių persileidimų, pacientę reikia ištirti dėl galimos trombofilijos. Išsamiai neišnagrinėjus trombofilinių veiksnių ir nepradėjus gydymo antikoaguliantais, HPT tokioms pacientėms kontraindikuotina. Net ir skiriant joms antikoaguliantų, būtina atidžiai įvertinti HPT naudą ir galimą riziką.

Tromboembolinių venų ligų riziką gali laikinai padidinti ilgalaikė imobilizacija, didelė trauma arba didelės apimties chirurginė intervencija. Kaip ir visiems pacientams pooperaciniu laikotarpiu, būtina imtis profilaktinių priemonių prieš galimas pooperacines tromboembolines venų komplikacijas. Jei planuojama chirurginė intervencija, ypač abdominalinė arba ortopedinė kojų operacija, po kurios numatoma ilgalaikė imobilizacija, esant galimybei, rekomenduojama laikinai nutraukti HPT, likus 4 - 6 savaitėms iki numatomos operacijos. HPT galima atnaujinti tik tuomet, kai pacientė vėl galės vaikščioti. 

Jei tromboembolinė venų liga atsiranda pradėjus taikyti HPT, vaisto vartojimą reikia nutraukti. Pacientes reikia įspėti, kad jei atsiranda tromboembolinių komplikacijų simptomų (pvz., skausmingas kojų patinimas, staigus skausmas krūtinėje, dusulys), būtina nedelsiant kreiptis į savo gydytoją.

Koronarinė širdies liga

Randomizuotų kontroliuojamų tyrimų duomenimis, nuolatinė kombinuota konjuguotų estrogenų ir medroksiprogesterono acetato HPT neturi teigiamo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai. Dviejų didelės apimties klinikinių tyrimų (WHI ir HERS [Heart and oestrogen/ progestin Replacement Study]) duomenys rodo, kad pirmaisiais vaisto vartojimo metais gali padidėti sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis rizika, taip pat nestebėta jokios naudos. Yra mažai kitų HPT preparatų randomizuotų kontroliuojamų tyrimų, vertinusių poveikį sergamumui širdies ir kraujagyslių ligoms bei mirtingumui nuo šių ligų, duomenų. Todėl nežinoma, ar šis poveikis būdingas ir kitiems HPT preparatams.

Insultas

Vieno didelės apimties randomizuoto klinikinio tyrimo (WHI) metu nustatyta, kad sveikoms moterims taikant nepertraukiamą kombinuotą konjuguotų estrogenų ir medroksiprogesterono acetato HPT, padidėja išeminio insulto rizika (antrinė pasekmė). Nustatyta, kad 3 iš tūkstančio 50-59 metų moterų ir 11 iš tūkstančio 60-69 metų moterų, kurioms netaikoma HPT, suserga insultu penkerių metų laikotarpiu. Nustatyta, kad 50-59 metų moterų, penkerius metus vartojusių konjuguotų estrogenų ir medroksiprogesterono acetato, grupėje papildomų insulto atvejų buvo nuo 0 iki 3 (vidutiniškai 1) iš 1000. 60-69 metų moterų amžiaus grupėje papildomų atvejų buvo nuo 1 iki 9 (vidutiniškai 4) iš 1000. Tačiau nežinoma, ar insulto rizika padidėja ir vartojant kitų HPT preparatų.

Kiaušidžių vėžys

Kai kurių epidemiologinių tyrimų duomenys rodo, kad ilgalaikis (mažiausiai 5-10 metų) vien estrogenų HPT preparatų vartojimas moterims, kurioms atlikta histerektomija, buvo susijęs su padidėjusia kiaušidžių vėžio rizika. Nežinoma, ar ilgalaikis kombinuotos HPT vartojimas sukelia kitokią riziką nei vienų estrogenų preparatai.

Kitos būklės 

Estrogenai gali sukelti skysčių susikaupimą organizme, todėl pacientes, kurioms yra sutrikusi širdies arba inkstų funkcija, reikia atidžiai stebėti. Pacientes, kurioms yra terminalinis inkstų nepakankamumas, reikia ypač atidžiai stebėti, nes gali padidėti veikliųjų Kliogest medžiagų koncentracija kraujyje.

Taikant estrogenų arba estrogenų-progestagenų HPT moterims, kurioms nustatyta hipertrigliceridemija, jas būtina atidžiai stebėti, nes žinoma retų atvejų, kai dėl estrogenų smarkiai padidėjo trigliceridų koncentracija kraujo plazmoje, o tai sukėlė pankreatitą.

Estrogenai didina skydliaukės hormonus surišančio globulino koncentraciją, o tai savo ruožtu didina cirkuliuojančio bendro skydliaukės hormono koncentraciją, nustatomą atliekant su proteinu surišto jodo tyrimą, T4 (nustatomą frakcionavimo arba radioimuninės analizės metodu) arba T3 (nustatomą radioimuninės analizės metodu) koncentraciją. T3 įsisavinimas sumažėja; tai rodo padidėjusi skydliaukės hormonus surišančio globulino koncentracija. Nesurištų T3 ir T4 koncentracija nepakinta. Gali padidėti ir kitų surišančiųjų baltymų, t. y. kortikosteroidus surišančio globulino, lytinius hormonus surišančio globulino koncentracija kraujo serume, todėl atitinkamai padidėja kortikosteroidų ir lytinių hormonų koncentracija kraujyje. Nesurištų arba biologiškai aktyvių hormonų koncentracija nepakinta. Gali padidėti kitų plazmos baltymų (angiotenzino/renino substrato, alfa-I-antitripsino, ceruloplazmino) koncentracija.

Nėra akivaizdžių įrodymų apie kognityvinės (pažintinės) funkcijos pagerėjimą. Kai kurie duomenys, gauti atlikus WHI tyrimą, leidžia įtarti galimą padidėjusią demencijos riziką moterims, kurioms nepertraukiamas kombinuotas gydymas KKE ir MPA pradėtas skirti vėliau kaip 65 metų amžiaus. Nėra žinoma, ar šiuos duomenis galima taikyti jaunesnio pomenopauzinio amžiaus moterims arba moterims, vartojančioms kitų HPT preparatų.

Kliogest tabletėse yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientėms, kurioms nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius, galaktozės netoleravimas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Estrogenų ir progestagenų metabolizmas gali suintensyvėti, kartu vartojant preparatų, kurie indukuoja fermentus, metabolizuojančius vaistus, ypač citochromą P450. Tokiems preparatams priklauso prieštraukuliniai vaistai (pvz., fenobarbitalis, fenitoinas, karbamazepinas) ir priešinfekciniai preparatai (pvz., rifampicinas, rifabutinas, nevirapinas, efavirenzas).

Ritonaviras ir nelfinaviras, nors yra stiprūs inhibitoriai, vartojami su steroidiniais hormonais, pasižymi indukcinėmis savybėmis. Žoliniai preparatai, kurių sudėtyje yra jonažolių (Hypericum perforatum), gali pagreitinti estrogenų ir progestagenų metabolizmą.

Kliniškai suintensyvėjęs estrogenų ir progestagenų metabolizmas pasireiškia sumažėjusiu vaisto poveikiu ir kraujavimu iš gimdos.

Vaistai, slopinantys kepenų mikrosominių fermentų, metabolizuojančių vaistus, aktyvumą, pvz., ketokonazolis, gali padidinti veikliųjų Kliogest medžiagų koncentraciją kraujyje.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Kliogest negalima skirti nėštumo laikotarpiu.

Jei pastojama vartojant Kliogest, vaisto vartojimą būtina nedelsiant nutraukti.

Remiantis duomenimis, gautais ištyrus nedidelį turimų atvejų skaičių, nustatytas neigiamas noretisterono poveikis vaisiui. Vartojant didesnes dozes nei įprastinės geriamųjų kontraceptikų ir HPT preparatų dozės, buvo stebėta moteriškos lyties vaisiaus maskulinizacija.

Remiantis daugumos epidemiologinių tyrimų duomenimis, atsitiktinis kombinuotų estrogenų ir progestagenų vartojimas vaisiui nesukelia teratogeninių arba fetotoksinių efektų.

Žindymas

Kliogest negalima skirti žindymo laikotarpiu.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nežinoma.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Klinikinių tyrimų duomenys:

Dažniausiai pasitaikę šalutiniai Kliogest poveikiai klinikinių tyrimų metu buvo kraujavimas iš lytinių organų ir krūtų skausmas/jautrumas; šie reiškiniai pasireiškė nuo 10% iki 30% vaisto vartojusių pacienčių. Kraujavimas iš lytinių organų dažniausiai pasireiškė per pirmuosius gydymo mėnesius. Krūtų skausmas dažniausiai išnyko praėjus keliems gydymo mėnesiams. Žemiau pateiktoje lentelėje nurodyti visi šalutiniai poveikiai, nustatyti atliekant randomizuotus klinikinius tyrimus, kurie gali būti susiję su gydymu Kliogest. Šie poveikiai dažniau pasireiškė Kliogest arba panašų HPT preparatą vartojusiųjų grupėje, lyginant su placebo grupe. 

Krūties vėžys

Remiantis duomenimis, gautais atlikus nemažą skaičių epidemiologinių tyrimų bei vieną randomizuotą placebu kontroliuojamą Moterų sveikatos iniciatyvų studiją (WHI), moterims, kurioms neseniai buvo taikyta arba šiuo metu taikoma HPT, bendra krūties vėžio rizika tuo didesnė, kuo ilgesnė HPT trukmė.

Siekiant nustatyti santykinę krūties vėžio riziką, taikant vien estrogenų HPT, buvo išanalizuoti pradiniai 51 epidemiologinio tyrimo duomenys (jų metu iš visų HPT preparatų vartojusių moterų > 80 % vartojo tik estrogenų) bei atlikta epidemiologinė Milijono moterų studija (MWS); abiem atvejais nustatyta panaši rizika, atitinkamai 1,35 (95 % CI: 1,21-1,49) ir 1,30 (95 % CI: 1,21-1,40).

Atlikus keletą epidemiologinių tyrimų, pateikti duomenys apie krūties vėžio riziką, taikant kombinuotą estrogenų ir progestagenų HPT; nustatyta, kad bendra krūties vėžio rizika šiuo atveju yra didesnė nei vartojant vien estrogenų.

Atlikus MWS, nustatyta, kad moterims, kurioms taikyta įvairių tipų estrogenų ir progestagenų kombinuota HPT, krūties vėžio rizika didesnė (santykinė rizika = 2,00, 95 % CI: 1,88 - 2,12) nei vartojančiosioms vien estrogenų (santykinė rizika = 1,30, 95 % CI: 1,21 - 1,40) arba tibolono (santykinė rizika = 1,45, 95 % CI: 1,25 - 1,68). 

WHI tyrimo metu nustatyta, kad vidutinė rizika visoms moterims, kurioms 5,6 metų taikyta kombinuota estrogenų-progestagenų HPT (KKE+MPA), buvo 1,24 (95 % CI: 1,01-1,54), lyginant su placebo vartojusiomis moterimis.

Toliau pateikiama absoliuti rizika, apskaičiuota pagal MWS ir WHI tyrimų duomenis:

Įvertinus žinomą susirgimų krūties vėžiu vidurkį išsivysčiusiose šalyse, MWS tyrimo metu nustatyta, kad:

• Iš 1000 moterų nuo 50 iki 64 metų amžiaus, kurioms netaikoma HPT, 32 suserga krūties vėžiu.
• Iš 1000 moterų, kurioms šiuo metu taikoma ar anksčiau buvo taikyta HPT, papildomai suserga, priklausomai nuo vaisto vartojimo trukmės:
• moterų, kurioms taikoma tik estrogenų HPT:
• 5 metus: nuo 0 iki 3 (vidutiniškai 1,5)
• 10 metų: nuo 3 iki 7 (vidutiniškai 5)
• moterų, kurioms taikoma kombinuota estrogenų ir progestagenų HPT:
• 5 metus: nuo 5 iki 7 (vidutiniškai 6)
• 10 metų: nuo 18 iki 20 (vidutiniškai 19) 

WHI tyrimo metu nustatyta, kad 50‑79 metų moterims, vartojančioms kombinuotą estrogenų ir progestagenų HPT (KKE+MPA), stebėtoms 5,6 metų, invazinis krūties vėžys papildomai diagnozuotas 8 atvejais 10 000 moterų metų.

Apibendrinus tyrimo duomenis, nustatyta, kad:

• iš 1000 placebo grupės moterų per penkerius metus bus diagnozuota apie 16 invazinio krūties vėžio atvejų.
• Iš 1000 moterų, kurioms buvo taikyta kombinuota estrogenų ir progestagenų HPT (KKE+MPA), papildomų atvejų skaičius bus nuo 0 iki 9 (vidutiniškai 4) per penkerius vartojimo metus.

Moters amžius, pradedant taikyti HPT, neturi didelės įtakos papildomų krūties vėžio atvejų skaičiui: 45 - 65 metų moterims jis yra panašus (žr. 4.4 skyrių).

Endometriumo vėžys 

Moterims, kurioms gimda nepašalinta, endometriumo hiperplazijos ir endometriumo vėžio rizika tuo didesnė, kuo ilgesnis vienų estrogenų vartojimo laikas. Remiantis epidemiologinių tyrimų duomenimis, iš tūkstančio 50-65 metų moterų, kurioms taikyta HPT, endometriumo vėžys diagnozuojamas penkioms. Nustatyta, kad vartojant vien estrogenų, rizika didėja priklausomai nuo gydymo trukmės ir estrogenų dozės ir yra nuo 2 iki 12 kartų didesnė, lyginant su moterimis, kurioms netaikoma HPT. Gydymą estrogenais papildžius progestagenais, padidėjusi rizika gerokai sumažėja.

Patirtis, gauta įdiegus vaistą į rinką:

Be anksčiau minėtų šalutinių poveikių, toliau nurodyti kai kurie nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos pranešta spontaniškai ir kurie, manoma, susiję su gydymu Kliogest. Šių spontaninių šalutinių reiškinių pasitaiko labai retai (< 1/10 000 pacienčių metų).

Gerybiniai ir piktybiniai navikai (įskaitant cistas ir polipus): endometriumo vėžys.

Psichikos sutrikimai: nemiga, nerimas, lytinio potraukio sumažėjimas arba padidėjimas.

Nervų sistemos ligos: galvos svaigimas, insultas.

Akių ligos: regos sutrikimai.

Kraujagyslių ligos: hipertenzijos pasunkėjimas.

Širdies ligos: miokardo infarktas

Virškinimo sistemos ligos: dispepsija, vėmimas.

Kepenų ir tulžies sistemos ligos: tulžies pūslės ligos, tulžies pūslės akmenligė, jos pasunkėjimas arba atsinaujinimas.

Odos ir poodinio audinio ligos: seborėja, bėrimas, angioneurozinė edema.

Lytinės sistemos ir krūties ligos: endometriumo hiperplazija, makšties ir išorinių lytinių organų niežulys

Tiriami šalutiniai reiškiniai: kūno svorio sumažėjimas, kraujospūdžio padidėjimas.

Skiriant gydymą kitais estrogenų/progestagenų preparatais, pasitaikė šie šalutiniai reiškiniai:

Odos ir poodinio audinio sutrikimai: chloazma, daugiaformė eritema, mazginė eritema ir kraujagyslinė purpura.

Galima demencija (žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Perdozavus vaisto gali pasireikšti pykinimas ir vėmimas. Perdozavus skiriamas simptominis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Sudėtinis estrogeno ir progestageno nenutrūkstamos hormonų pakeičiamosios terapijos (HPT) vaistas, ATC kodas G03FA01.

Estradiolis: veiklioji vaisto medžiaga, sintetinis 17b-estradiolis, yra chemiškai ir biologiškai identiškas endogeniniam moters organizmo estradioliui. Jis pakeičia sumažėjusią estrogenų gamybą moters organizme pomenopauziniu laikotarpiu, taip palengvindamas menopauzės sąlygotus simptomus. Estrogenai apsaugo nuo kaulų masės mažėjimo po menopauzės arba po kiaušidžių pašalinimo. 

Noretisterono acetatas: kadangi estrogenai skatina endometriumo augimą, vartojant grynus estrogenus, padidėja endometriumo hiperplazijos ir endometriumo vėžio rizika. Papildomai skiriamas progestagenas moterims, kurioms nepašalinta gimda, žymiai sumažina estrogenų keliamą endometriumo hiperplazijos riziką.

Menopauzės simptomų palengvėjimas pastebimas pirmosiomis gydymo savaitėmis.

Kliogest yra sudėtinis nenutrūkstamos HPT vaistas, skiriamas norint išvengti reguliaraus mėnesinių kraujavimo, kuris būna taikant ciklinę arba nuoseklią HPT. Per 10-12 gydymo mėnesių amenorėja (be kraujavimo arba tepančių išskyrų) būna 94 % moterų. Kraujavimas iš lytinių organų ir/arba tepimas būna 30 % moterų per pirmuosius tris gydymo mėnesius ir 6 % per 10-12 gydymo mėnesių. 

Estrogenų trūkumas po menopauzės yra susijęs su suintensyvėjusiu kaulų retėjimu bei kaulų masės mažėjimu. Estrogenų poveikis kaulų masės tankiui yra tiesiogiai proporcingas jų dozei. Jų apsauginis poveikis išlieka tol, kol tęsiamas gydymas. Nutraukus HPT preparatų vartojimą, kaulų masė mažėja panašiai, kaip ir negydytoms moterims.

WHI tyrimo duomenys bei kitų tyrimų metaanalizė įrodė, kad HPT vartojimas – tiek estrogenų, tiek estrogenų ir progestagenų - skiriant juos sveikoms moterims, sumažina šlaunikaulio, stuburo slankstelių bei kitų osteoporozinių lūžių riziką. HPT taip pat apsaugo nuo kaulų lūžių moteris, kurioms nustatytas mažas kaulų tankis ir/arba diagnozuota osteoporozė, tačiau tai įrodančių duomenų dar nepakanka. 

Kliogest poveikis kaulų mineraliniam tankiui buvo tiriamas 2 metų trukmės randomizuoto, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu, kai vaisto buvo skiriama moterims po menopauzės (n=327, 48 iš jų vartojo Kliogest). Visoms moterims papildomai buvo skiriama kalcio preparatų – 1000 mg kalcio per dieną. Kliogest ryškiai sumažino juosmeninės stuburo dalies slankstelių, šlaunikaulio, distalinės stipinkaulio dalies bei viso skeleto kaulų retėjimą, lyginant su tomis moterimis, kurios vartojo tik placebą su kalcio preparatais. Skiriant Kliogest 2 metus ankstyvuoju pomenopauziniu laikotarpiu (per 1–5 metus po paskutinių mėnesinių) juosmeninės stuburo dalies slankstelių, šlaunikaulio kaklelio ir šlaunikaulio gumburo kaulų mineralinio tankio pokyčiai buvo atitinkamai 5,4±0,7 %, 2,9±0,8 % ir 5,0±0,9 %. 91 % moterų po 2 Kliogest vartojimo metų kaulų mineralinis tankis išliko toks pats arba padidėjo.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas mikronizuotos formos 17b-estradiols greitai rezorbuojasi iš virškinimo trakto. Jis intensyviai metabolizuojamas pirmojo pasažo metu kepenyse ir kituose virškinimo organuose. Išgėrus 1 tabletę Kliogest, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje susidaro praėjus 6 valandoms ir yra apie 44 pg/ml (161 pmol/l) (svyruoja nuo 30 pg/ml iki 53 pg/ml (svyruoja nuo 110 pmol/l iki 194 pmol/l). 17b-estradiolio pusinės eliminacijos periodas yra apie 18 valandų. Kraujyje jis cirkuliuoja susijungęs su lytinius hormonus jungiančiu globulinu (37%) bei su albuminu (61%), ir tik maždaug 1-2% jo yra laisvo. Didžioji dalis 17b-estradiolio metabolizuojama kepenyse bei žarnyne, dalis jo metabolizuojama ir organuose-taikiniuose, kur susidaro mažiau aktyvūs arba neaktyvūs metabolitai – estronas, katecholestrogenai ir keletas estrogen-sulfatų bei estrogen-gliukuronidų. Estrogenai išsiskiria su tulžimi, kur jie yra hidrolizuojami ir reabsorbuojami (enterohepatinė cirkuliacija), ir daugiausiai – su šlapimu biologiškai neaktyvia forma.

Išgertas noretisterono acetatas greitai rezorbuojamas ir transformuojamas į noretisteroną. Jis metabolizuojamas pirmojo pasažo metu kepenyse ir kituose virškinimo trakto organuose. Išgėrus 1 mg, po 1 valandos pasiekiama didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje – apie 9 ng/ml (30 nmol/l) (svyruoja nuo 6 iki 11 ng/ml (svyruoja nuo 20 iki 37 nmol/l). Galutinis noretisterono pusinės eliminacijos periodas yra apie 10 valandų. Noretisteronas susijungia su lytinius hormonus surišančiu globulinu (36%) bei su albuminu (61%). Svarbiausi jo metabolitai yra 5a-dihidro-noretisterono ir tetrahidronoretisterono izomerai, kurie išsiskiria daugiausia su šlapimu sulfatų arba gliukuronidų pavidalu.

Vaisto farmakokinetika senyvų žmonių organizme nebuvo tirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Estradiolio ir noretisterono acetato toksinės savybės gerai žinomos. Kitų ikiklinikinių saugumo tyrimo duomenų, išskyrus tuos, kurie nurodyti kituose vaisto aprašo skyriuose, reikšmingų vaistą skiriančiam gydytojui, nėra.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis:

Laktozės monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Želatina

Talkas

Magnio stearatas

Tablečių plėvelė: 

Baltos tabletės:

Hipromeliozė

Triacetinas

Talkas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Negalima laikyti aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima šaldyti. Talpyklę laikyti išorinėje dėžutėje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys 

1 x 28 arba 3 x 28 tabletės kalendorinėse disko pakuotėse.

Kalendorinė disko pakuotė su 28 tabletėmis susideda iš 3 dalių:

• Pagrindo iš spalvoto neskaidraus polipropileno
• Disko formos dangtelio iš skaidraus polistireno
• Centrinės skalės iš spalvoto neskaidraus polistireno 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Vartojimo instrukcija 

Specialių reikalavimų nėra.