Diane

Tarptautinis pavadinimas	Ciproteronas+Etinilestradiolis
Vaisto stiprumas	2000µg+35µg
Vaisto forma	dengtos tabletės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/94/0413
Registratorius	Bayer Pharma AG, Vokietija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	1994.06.02
Vaistas perregistruotas	2014.05.07

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Diane 2000 mikrogramų / 35 mikrogramai dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 dengtoje tabletėje yra 2000 mikrogramų ciproterono acetato ir 35 mikrogramai etinilestradiolio.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: laktozė monohidratas (31 mg), sacharozė (19 mg).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Dengta tabletė.

Tabletės yra geltonos, apvalios, abipus išgaubtos, 5 mm skersmens.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Vaisingo amžiaus moterų androgenams jautrios vidutinio sunkumo arba sunkios aknės (susijusios arba nesusijusios su seborėja) ir  hirsutizmo gydymas.

Aknei gydyti Diane vartojama tik tuo atveju, jeigu lokalus gydymas arba gydymas sisteminio poveikio antibiotikais buvo nesėkmingas.  

Kadangi Diane yra ir hormoninis kontraceptikas, kartu su kitais hormoniniais kontraceptikais jo vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Šis vaistinis preparatas slopina ovuliaciją ir apsaugo nuo nėštumo. Kadangi Diane yra ir hormoninis kontraceptikas, pacientėms, vartojančioms Diane, kitų hormoninių kontraceptikų vartoti negalima, kadangi pacientė gaus didesnę nei būtiną hormonų dozę. 

Vartojimo trukmė

Vaistinio preparato vartojimo trukmė priklauso nuo androgenizacijos simptomų stiprumo ir jų atsako į gydymą. Aknė ir seborėja paprastai reaguoja greičiau nei hirsutizmas.

Simptomams palengvinti reikia mažiausiai trijų mėnesių. Gydantysis gydytojas turi periodiškai įvertinti, ar reikia tęsti gydymą.

Jei praėjus kelioms savaitėms ar mėnesiams po gydymo nutraukimo ligos reiškiniai atsinaujina, galima gydyti iš naujo. Jei Diane vartojimas atnaujinamas (po 4 savaičių arba ilgesnės pertraukos), reikia įvertinti padidėjusią venų tromboembolijos (VTE) riziką (žr. 4.4 skyrių).

Kad gydymas būtų veiksmingas ir tinkamai apsaugotų nuo nėštumo, Diane reikia vartoti reguliariai. Ankstesnės hormoninės kontracepcijos vartojimą reikia nutraukti. Diane dozavimas yra panašus į įprastinį daugumos kitų sudėtinių geriamų kontraceptikų dozavimą, taigi reikia laikytis tokių pačių vartojimo taisyklių. Sudėtinius geriamuosius kontraceptikus vartojant tinkamai, pastojimų dažnis yra maždaug 1% per metus. Vaistinį preparatą vartojant nereguliariai, tarp mėnesinių gali kraujuoti ir gydomasis bei kontraceptinis poveikis gali būti nepatikimas.

Diane vartojimas kai:

• Hormoninių kontraceptikų iki tol (pastarąjį mėnesį) nevartota

Tabletes reikia pradėti vartoti pirmąją natūralaus ciklo mėnesinių parą (t. y. pirmą kraujavimo parą). Galima pradėti ir 2 – 5 parą, bet pirmąsias septynias tablečių vartojimo paras patariama papildomai taikyti barjerines kontraceptines priemones.

• Keičiant kitą sudėtinį hormoninį kontraceptiką (sudėtinį geriamąjį kontraceptiką [SGK], makšties žiedą ar transderminį pleistrą)

Diane geriausia pradėti vartoti pirmą parą po paskutinės veikliosios iki tol vartotų SGK tabletės (paskutinės tabletės turinčios veikliųjų medžiagų) ir ne vėliau kaip kitą parą po įprastinės tablečių vartojimo pertraukos arba placebo tablečių vartojimo. Jeigu buvo naudojamas makšties žiedas ar transderminis pleistras, Diane geriausia pradėti vartoti makšties žiedo ar transderminio pleistro šalinimo parą, bet ne vėliau negu pirmą parą po įprastinės jų vartojimo pertraukos.

• Keičiant vien progestogeno kontracepcijos metodą (minitablečių, injekcijų, implantų) arba progestogeną atpalaiduojančias vartojimo į gimdos ertmę sistemas (VGES)

Diane galima pradėti vartoti bet kurią parą vietoj minitablečių arba tą parą, kai pašalinamas implantas ar VGES, arba tą parą, kai turėtų būti švirkščiama progestogeno. Tačiau visais šiais atvejais pirmąsias 7 tablečių vartojimo paras patariama papildomai taikyti barjerines kontraceptines priemones.

• Po nėštumo nutraukimo pirmąjį trimestrą

Diane galima pradėti vartoti iškart. Tokiu atveju papildomų kontracepcijos priemonių nereikia.

• Po gimdymo arba nėštumo nutraukimo antrąjį trimestrą

Rekomendacijos žindyvėms nurodytos 4.6 skyriuje.

Patariama pradėti vartoti Diane 21–28-ą parą po gimdymo arba nėštumo nutraukimo antrąjį trimestrą. Jei pradedama vartoti vėliau, pirmąsias septynias tablečių vartojimo paras reikia papildomai taikyti barjerinius kontracepcijos metodus. Jei moteris jau turėjo lytinių santykių, prieš pradėdama vartoti Diane, ji turi įsitikinti, kad nepastojo, arba palaukti pirmųjų mėnesinių.

Vartojimas, praleidus tabletę

Jei išgerti vaisto pavėluota mažiau negu 12 valandų, kontraceptinis poveikis nesusilpnėja. Reikia išgerti tabletę iškart prisiminus ir toliau vartoti vaistą įprastu laiku.

Jei pavėluota daugiau kaip 12 valandų, kontraceptinis poveikis gali susilpnėti. Tokiu atveju reikia vadovautis dviem pagrindinėmis taisyklėmis:

1) niekada nenutraukti tablečių vartojimo ilgiau kaip 7 paras;

2) kad pagumburio, pasmegeninės liaukos ir kiaušidžių sistema būtų tinkamai slopinama, reikia be pertraukos vartoti tabletes 7 paras.

Atsižvelgiant į tai pateikiami tokie patarimai:

• Pirmoji savaitė

Praleistąją tabletę reikia išgerti iškart prisiminus, net jei vienu metu tektų gerti dvi tabletes. Toliau vartoti vaistinį preparatą įprastu laiku. Be to, pirmąsias 7 paras papildomai reikia taikyti barjerinius metodus, pavyzdžiui, naudotis prezervatyvais. Jei pastarąsias 7 paras moteris turėjo lytinių santykių, ji galėjo pastoti. Kuo daugiau tablečių praleista ir kuo mažiau laiko liko iki įprastinės vaistinio preparato vartojimo pertraukos, tuo didesnė nėštumo tikimybė.

• Antroji savaitė

Praleistąją tabletę reikia išgerti iškart prisiminus, net jei vienu metu tektų gerti dvi tabletes. Toliau vartoti vaistinį preparatą įprastu laiku. Jei 7 paras iki pirmos praleistosios tabletės moteris vartojo vaistinį preparatą tinkamai, jokių papildomų apsaugos nuo nėštumo priemonių nereikia. Jei ji praleido daugiau negu vieną tabletę, patartina 7 paras imtis papildomų apsaugos nuo nėštumo priemonių.

• Trečioji savaitė

Sumažėjusio apsaugos nuo nėštumo patikimumo pavojus neišvengiamas dėl artėjančios 7 parų tablečių vartojimo pertraukos. Tačiau tinkamai parinkus tablečių vartojimo schemą sumažėjusio kontracepcinio poveikio galima išvengti. Jei 7 paras iki pirmosios praleistos tabletės moteris vaistinį preparatą vartojo tinkamai, papildomų kontracepcijos priemonių nereikia, laikantis vieno iš toliau nurodytų patarimų. Priešingu atveju reikėtų vadovautis pirmuoju patarimu ir 7 paras imtis papildomų apsaugos nuo nėštumo priemonių.

1. Paskutinę praleistąją tabletę reikia išgerti iškart prisiminus, net jei vienu metu tektų gerti dvi tabletes. Toliau vartoti vaistinį preparatą įprastu laiku. Naują pakuotę pradėti iškart baigus ankstesniąją, t. y. nereikia daryti vaistinio preparato vartojimo pertraukos. Kol bus baigta naujoji pakuotė, vartojimo nutraukimo kraujavimo greičiausiai nebus, tačiau tablečių vartojimo paromis gali atsirasti tepimas arba tarpciklinis kraujavimas.

2. Galima nebaigti pradėtosios pakuotės tablečių, o daryti septynių parų pertrauką, įskaitant ir praleistąsias paras. Paskui vartoti kitos pakuotės tabletes įprastu būdu.

Jei per pirmąją vaisto vartojimo pertrauką po praleistųjų tablečių moteris nekraujuoja, reikia įtarti galimą nėštumą.

Patarimai esant virškinimo trakto sutrikimui

Labai sutrikus virškinimui vaistinis preparatas gali nevisiškai absorbuotis; tokiu atveju reikia papildomų kontracepcijos priemonių.

Jei išgertas vaistinis preparatas per 3–4 valandas išvemiamas, patariama elgtis taip, kaip ir praleidus tabletę. Jei moteris nenori keisti įprastinės vaistinio preparato vartojimo schemos, papildomą tabletę ji turi imti iš naujos pakuotės.

Vaikų populiacija

Diane skiriama tik po menarchės.

Senyvoms pacientėms

Duomenys neaktualūs. Po menopauzės Diane neskiriama.

Pacientėms, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Sunkiomis kepenų ligomis sergančioms moterims, kol kepenų funkcijos rodikliai nesunormalėję, Diane vartoti draudžiama. Taip pat žr. 4.3 skyrių.

Pacientėms, kurių inkstų sutrikusi funkcija

Pacientėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi, Diane nėra atskirai ištirta. Turimi duomenys nerodo, kad šioje pacienčių grupėje reikėtų keisti gydymą.

Vartojimo metodas

Tabletes reikia vartoti kasdien maždaug tuo pačiu laiku ant pakuotės nurodyta tvarka. Jei reikia, vaistinį preparatą užgerti trupučiu skysčio. Vartoti po vieną tabletę kasdien 21 parą iš eilės. Nauja pakuotė pradedama po 7 parų pertraukos, per kurią paprastai kraujuojama. Kraujavimas dažniausiai prasideda antrą-trečią parą po paskutinės tabletės ir gali būti nesibaigęs, kai pradedama nauja pakuotė. 

4.3 Kontraindikacijos

Vaistinių preparatų, kuriuos sudaro estrogeno ir progestogeno derinys, negalima vartoti, kai yra toliau išvardytos būklės. Jei vartojant vaistą kurios nors ligos požymių atsiranda pirmą kartą, reikia iš karto liautis jį vartoti. 

• Kitų hormoninių kontraceptikų vartojimas tuo pačiu metu (žr. 4.1 skyrių).
• Esama ar buvusi venų trombozė (giliųjų venų trombozė, plaučių embolija).
• Esama ar buvusi arterijų trombozė (pvz., miokardo infarktas) arba prodrominės būklės (pvz., krūtinės angina ir trumpalaikis išemijos priepuolis).
• Esamas ar buvęs smegenų insultas.

Ryškūs arba dauginiai venų arba arterijų trombozės rizikos veiksniai (žr. 4.4 skyrių), pvz.:

• cukrinis diabetas su kraujagyslių pažeidimo simptomais;
• sunki arterinė hipertenzija;
• sunki dislipoproteinemija.
• Paveldimas arba įgytas polinkis į venų arba arterijų trombozę, pvz., atsparumas aktyvintam baltymui C (ABC), antitrombino III stoka, baltymo C, baltymo S stoka, hiperhomocisteinemija ir antifosfolipidiniai antikūnai (antikardiolipino antikūnai, vilkligės antikoaguliantas).
• Buvusi migrena su židininiais neurologiniais simptomais.
• Esama ar buvusi sunki kepenų liga, kol kepenų veiklos rodikliai nesunormalėję.
• Esamas ar buvęs kepenų navikas (tiek gerybinis, tiek piktybinis).
• Nustatytas arba įtariamas lytiniams steroidams jautrus lyties organų arba krūtų piktybinis navikas.
• Nenustatytos priežasties kraujavimas iš makšties.
• Nustatytas arba įtariamas nėštumas. 
• Kūdikio žindymas.
• Padidėjęs jautrumas veikliosioms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Diane netinka vartoti vyrams.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Diane sudaro progestogenas ciproterono acetatas ir estrogenas etinilestradiolis. Šis vaistinis preparatas skiriamas kiekvieną mėnesio ciklą, 21 parą. Jo sudėtis yra panaši į sudėtinių geriamųjų kontraceptikų (SGK) sudėtį.

Vartojimo trukmė

Simptomams palengvinti reikia mažiausiai trijų mėnesių. Gydantysis gydytojas turi periodiškai įvertinti, ar reikia tęsti gydymą (žr. 4.2 skyrių).

Įspėjimai

Jei yra kuri nors toliau aprašyta būklė arba rizikos veiksnys, prieš moteriai apsisprendžiant vartoti Diane, reikia kiekvienai moteriai individualiai įvertinti ir su ja aptarti Diane vartojimo naudą bei galimą riziką. Jei pasunkėja, paūmėja arba pirmą kartą atsiranda kuri nors iš nurodytų būklių arba rizikos veiksnių, moteris turi kreiptis į gydytoją. Gydytojas turi nuspręsti, ar nutraukti Diane vartojimą.

Kraujotakos sutrikimai

• Diane vartojančioms moterims venų tromboembolijos (VTE) rizika yra didesnė negu nevartojančioms. Didžiausia papildoma VTE rizika yra pirmaisiais metais, kai moteris pradeda vartoti Diane arba kai atnaujina šio vaistinio preparato vartojimą ar juo pakeičia kontraceptines tabletes bent po mėnesio pertraukos, kai tablečių nevartojama. 12 % venų tromboembolijos atvejų būna mirtini.

• Epidemiologiniai tyrimai parodė, kad VTE dažnis, vartojant Diane, yra 1,52 kartus didesnis nei vartojant levonorgestrelio turinčius sudėtinius geriamuosius kontraceptikus (SGK), ir galbūt panašus kaip ir vartojant dezogestrelio, gestodeno ar drospirenono turinčius SGK.

• Diane vartotojų grupei, tikėtina, priklauso pacientės, kurioms gali būti paveldima padidėjusi širdies ir kraujagyslių ligų rizika, pvz., susijusi su policistinių kiaušidžių sindromu.

• Epidemiologinių tyrimų duomenimis, hormoninių kontraceptikų vartojimas yra susijęs su padidėjusia arterijų tromboembolijos (miokardo infarkto, trumpalaikio išemijos priepuolio) rizika.

• Kitų kraujagyslių, pvz., kepenų, pasaito, inkstų, smegenų arba tinklainės venų ir arterijų, trombozė hormoninius kontraceptikus vartojančioms moterims įvyksta labai retai. 

• Venų ir arterijų trombozės arba smegenų insulto simptomai gali būti šie:neįprastas vienos kojos skausmas ir (arba) patinimas; staigus stiprus krūtinės skausmas, plintantis arba neplintantis į kairiąją ranką; staigus dusulys; staigus kosulio priepuolis; bet koks neįprastas stiprus, ilgai trunkantis galvos skausmas; staigus dalinis arba visiškas apakimas; dvejinimasis akyse; neaiški kalba arba afazija; svaigulys; alpimas su židininiais traukuliais ar be jų; staigus vienos kūno pusės ar kūno dalies silpnumas arba ryškus aptirpimas; judesių sutrikimas; „ūmus“ pilvas.

Venų tromboembolijos riziką didina:

- vyresnis amžius;

- rūkymas (kuo intensyvesnis rūkymas ir kuo vyresnė moteris, tuo šis pavojus didesnis, ypač vyresnėms kaip 35 metų moterims). Vyresnėms kaip 35 metų moterims reikia primygtinai patarti nerūkyti, jeigu jos nori vartoti Diane;

- šeiminis polinkis (t. y. buvusi venų tromboembolija palyginti jauniems tėvams, broliams arba seserims). Jei įtariamas paveldimas polinkis, prieš moteriai nusprendžiant vartoti bet kurį hormoninį kontraceptiką, ją reikia nusiųsti pasitarti su specialistu;

- ilgalaikė imobilizacija, didelė operacija, bet kokia kojų operacija arba sunki trauma. Tokiais atvejais patartina nutraukti SGK vartojimą (planinės operacijos atveju – bent prieš keturias savaites) ir vėl pradėti juos vartoti praėjus dviem savaitėms po visiškos remobilizacijos. Jeigu Diane vartojimas nebuvo nutrauktas iš anksto, reikia apsvarstyti antitrombozinį gydymą; 

- nutukimas (kūno masės indeksas didesnis kaip 30 kg/m²).

Arterijų tromboembolinių komplikacijų arba smegenų insulto riziką didina:

- vyresnis amžius;

- rūkymas (kuo intensyvesnis rūkymas ir kuo vyresnė moteris, tuo šis pavojus didesnis, ypač vyresnėms kaip 35 metų moterims. Vyresnėms kaip 35 metų moterims reikia primygtinai patarti nerūkyti, jeigu jos nori vartoti Diane);

- dislipoproteinemija;

- nutukimas (kūno masės indeksas didesnis kaip 30 kg/m²);

- arterinė hipertenzija;

- migrena;

- širdies vožtuvų liga;

- prieširdžių virpėjimas;

- šeiminis polinkis (buvusi arterijų tromboembolija palyginti jauniems tėvams, broliams arba seserims). Jei įtariamas paveldimas polinkis, prieš moteriai nusprendžiant vartoti bet kurį hormoninį kontraceptiką, ją reikia nusiųsti pasitarti su specialistu.

• Kitos būklės, susijusios su nepageidaujamais kraujotakos sutrikimais, yra cukrinis diabetas, sisteminė raudonoji vilkligė, hemolizinis ureminis sindromas, lėtinė uždegiminė žarnų liga (pvz., Krono liga arba opinis kolitas) ir pjautuvinė anemija.

• Reikia atsižvelgti į galimą tromboembolijos riziką po gimdymo (žr. 4.6 skyrių „Nėštumo ir žindymo laikotarpis“).

• Migrenos padažnėjimas ir pasunkėjimas vartojant Diane (migrena gali būti smegenų insulto prodrominis reiškinys) gali būti priežastis nedelsiant nutraukti Diane vartojimą.

Moteris, vartojančias Diane, reikia atskirai perspėti, kad atsiradus galimos trombozės simptomams, kreiptųsi į gydytoją. Įtarus ar diagnozavus trombozę, Diane vartojimą reikia nutraukti. Reikia taikyti tinkamą kontracepciją, nes gydymas antikoaguliantais (kumarinais) veikia teratogeniškai.

• Navikai

Svarbiausias gimdos kaklelio vėžio rizikos veiksnys yra persistentinė žmogaus papilomos viruso ŽPV infekcija. Kai kurie epidemiologiniai tyrimai parodė, kad ilgas SGK vartojimas prisideda prie padidėjusios rizikos, tačiau neaišku, kiek tai priklauso nuo kito poveikio, pvz. gimdos kaklelio rentgenoskopijos ir lytinio gyvenimo būdo, įskaitant ir barjerinių kontraceptikų vartojimą.

Penkiasdešimt keturių epidemiologinių tyrimų metaanalizės duomenimis, moterims, vartojančioms SGK, yra šiek tiek didesnė krūties vėžio diagnozės reliatyvi rizika (RR=1,24). Nustojus vartoti SGK šis rizikos padidėjimas per 10 metų palaipsniui išnyksta. Kadangi moterys iki 40 metų krūties vėžiu serga retai, SGK vartojančioms arba neseniai vartojusioms moterims papildomai nustatomo šio vėžio atvejų skaičius yra nedidelis, palyginti su bendra krūties vėžio rizika. Minėti tyrimai nerodo priežastinio ryšio. Didesnė rizika gali būti dėl to, kad ši liga SGK vartojančioms moterims anksčiau diagnozuojama, arba dėl SGK biologinio poveikio, arba ir dėl abiejų priežasčių. Pastebėta, kad krūties vėžys, diagnozuojamas kada nors SGK vartojusioms moterims, būna mažiau kliniškai pažengęs negu niekada šių kontraceptikų nevartojusioms moterims.

SGK vartojančioms moterims retai pasitaiko gerybinių, o dar rečiau – piktybinių kepenų navikų. Pavieniais atvejais šie navikai sukelia gyvybei pavojingą kraujavimą į pilvaplėvės ertmę. Jei moteriai, vartojančiai SGK, labai skauda viršutinėje pilvo dalyje, padidėja kepenys arba įtariamas kraujavimas į pilvaplėvės ertmę, diferencijuojant reikia įtarti ir kepenų naviką.

Piktybiniai navikai gali kelti grėsmę gyvybei arba būti mirtini.

• Kitos būklės

SGK vartojančioms moterims, kurioms yra hipertrigliceridemija arba kurių giminėms yra buvęs šis sutrikimas, yra padidėjusi ūminio pankreatito rizika.

Nors daugeliui moterų, vartojančių SGK, šiek tiek padidėja kraujospūdis, retai šis padidėjimas būna kliniškai svarbus. Jei vis dėlto pasireiškia kliniškai svarbi nuolatinė hipertenzija, tikslinga SGK vartojimą nutraukti ir gydyti šią ligą. Jei nuo antihipertenzinių vaistų kraujospūdis sunormalėja, vėl galima pradėti vartoti sudėtinius geriamuosius kontraceptikus.

Tiek nėščioms, tiek SGK vartojančioms moterims gali pasireikšti arba pasunkėti šios ligos ar būklės: gelta ir (arba) niežulys nuo cholestazės, tulžies pūslės akmenligė, porfirija, sisteminė raudonoji vilkligė, hemolizinis-ureminis sindromas, Sydenhamo chorėja, herpes gestationis, klausos sutrikimas dėl otosklerozės. Tačiau jų ryšys su SGK vartojimu nėra galutinai įrodytas. 

Moterims, sergančioms paveldima angioneurozine edema, egzogeniniai estrogenai gali sukelti arba paaštrinti angioneurozinės edemos simptomus.

Pasireiškus ūmiam ar lėtiniam kepenų veiklos sutrikimui, SGK vartojimą gali tekti nutraukti, kol kepenų veikla sunormalės. Pasikartojus cholestazinei geltai arba su cholestaze susijusiam niežuliui, kurie anksčiau buvo pasireiškę nėštumo ar ankstesnio lytinių steroidų vartojimo metu, būtina liautis vartoti sudėtinius geriamuosius kontraceptikus.

Nors SGK gali veikti periferinį atsparumą insulinui ir gliukozės toleravimą, diabetu sergančioms moterims, vartojančioms mažų dozių (mažiau kaip 0,05 mg etinilestradiolio) SGK, gydymo schemos keisti nereikia. Vis dėlto šias moteris reikia atidžiai stebėti SGK vartojimo metu.

Vartojant SGK kartais pasunkėja Krono liga ir opinis kolitas.

Retkarčiais gali pasireikšti rudmė (chloasma), ypač moterims, kurioms yra buvusi nėščiųjų rudmė (chloasma gravidarum). SGK vartojančioms moterims, linkusioms į rudmę, reikia vengti saulės ir ultravioletinių spindulių.

Jei moteriai pirmą kartą atsiranda arba labai sustiprėja anksčiau buvęs hirsutizmas, ją reikia tirti, nes priežastis gali būti androgenus gaminantis auglys, antinksčių fermentų pokyčiai.

Medicininiai tyrimai ir konsultacijos

Prieš pradedant vartoti Diane ar atnaujinant šio vaisto vartojimą turi būti surinkta išsami medicininė anamnezė ir moteris objektyviai ištirta; atsižvelgiant į kontraindikacijas ( žr. 4.3 skyrius) ir įspėjimus (žr. 4.4 skyrius). Tyrimą reikia reguliariai kartoti . Periodiškai tirti svarbu ir dėl to, kad kontraindikacijų (pvz., trumpalaikis išemijos priepuolis) arba rizikos veiksnių (pvz., venų arba arterijų trombozė šeimos nariams) gali pirmą kartą atsirasti jau vartojant Diane. Tyrimo dažnumas ir apimtis priklauso nuo įprastos tokio tyrimo praktikos ir kiekvienos moters sveikatos būklės, tačiau visada reikėtų matuoti kraujospūdį, tirti krūtis, pilvą ir dubens organus (atlikti ir gimdos kaklelio citologinį tyrimą). 

Moterį reikia įspėti, kad Diane neapsaugo nuo ŽIV infekcijos (AIDS) ir kitų lytiniu keliu plintančių ligų.

Sumažėjęs veiksmingumas

Diane kontraceptinis poveikis gali sumažėti užmiršus išgerti tablečių (žr. 4.2 skyrių), sutrikus virškinimo traktui  (žr. 4.2 skyrių) arba kartu vartojant kitų vaistinių preparatų (žr. 4.5 skyrių).

Pablogėjusi mėnesinių ciklo kontrolė

Vartojant estrogenų ir progestogenų derinius, gali nereguliariai kraujuoti (gali būti tepimas arba tarpciklinis kraujavimas), ypač pirmaisiais vartojimo mėnesiais, todėl nereguliaraus kraujavimo priežastį tikslinga tirti tik maždaug po trijų ciklų adaptacijos laikotarpio.

Jei nereguliarus kraujavimas tęsiasi arba prasideda po buvusių reguliarių ciklų, reikia įtarti nehormoninę kraujavimo priežastį ir tinkamai ištirti, ar nėra piktybinės ligos arba nėštumo. Dėl to gali tekti atlikti kiuretažą. 

Kai kurioms moterims vartojimo nutraukimo kraujavimo nebūna, kai daroma tablečių vartojimo pertrauka. Jei iki tol SGK buvo vartojami tinkamai, kaip nurodyta 4.2 skyriuje, mažai tikėtina, kad moteris pastojo. Tačiau jei SGK buvo vartojami nesilaikant nurodymų arba kraujavimo nebuvo dukart iš eilės, prieš tęsiant SGK vartojimą reikia įsitikinti, ar nėra nėštumo.

Pagalbinės medžiagos

Vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės ir sacharozės. Jo negalima skirti pacientėms, kurioms nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius, fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės stygius. 

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

• Kitų vaistinių preparatų poveikis Diane

Dėl sąveikos su kitais vaistiniais preparatais,skatinančiais mikrosomų fermentus, gali sustiprėti lytinių hormonų klirensas irkontraceptinis poveikis gali būti nepakankamas ir (arba) prasidėti tarpciklinis kraujavimas.

Moterys, gydomos šiais vaistiniais preparatais, kartu su Diane turi taikyti barjerinius kontracepcijos metodus arba pasirinkti kitokį būdą nėštumui išvengti. Barjerines kontracepcijos priemones reikia taikyti visą gydymo laiką ir 28 paras po gydymo.Jei per tą laiką, kai vartojamos barjerinės priemonės, baigiasi Diane pakuotė, reikia pradėti naują nedarant įprastinės pertraukos.

Medžiagos, skatinančios Diane klirensą (skatinančios fermentus ir todėl mažinančios Diane veiksmingumą): 

fenitoinas, barbitūratai, primidonas, karbamazepinas, rifampicinas, galbūt ir okskarbazepinas, topiramatas, felbamatas, grizeofulvinas ir jonažolės preparatai. 

Medžiagos, įvairiai veikiančios Diane klirensą

Kartu su Diane skiriami ŽIV/HCV proteazių inhibitoriai ir nenukleozidiniai atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai gali padidinti arba sumažinti estrogeno ar progestino koncentraciją plazmoje. Kai kuriais atvejais šie pokyčiais gali būti kliniškai reikšmingi. 

• Estrogenų ir progestogenų derinių poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Diane tipo estrogenų ir progestogenų deriniai gali paveikti kitų vaistinių preparatų metabolizmą. Atitinkamai tokių vaistinių preparatų koncentracija kraujo plazmoje ir audiniuose gali padidėti (pvz., ciklosporino) arba sumažėti (pvz., lamotrigino).

Pastaba. Norint nustatyti galimą sąveiką reikia perskaityti kartu vartojamo vaistinio preparato pakuotės lapelį.

• Kitos sąveikos formos 

Laboratoriniai tyrimai 

Vartojami Diane tipo vaistiniai preparatai gali veikti kai kurių laboratorinių tyrimų rezultatus, įskaitant biocheminius kepenų, skydliaukės, antinksčių ir inkstų funkcijos rodiklius, kai kurias medžiagas jungiančių baltymų, pvz., kortikosteroidus jungiančio globulino ir lipidų/lipoproteinų frakcijų koncentraciją plazmoje, angliavandenių apykaitos, krešėjimo ir fibrinolizės rodiklius. Šie pokyčiai dažniausiai būna normos ribose.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Diane negalima vartoti nėštumo laikotarpiu. Jei moteris pastoja, vartodoma Diane jo vartojimą nedelsiant reikia nutraukti (žr. 5.3 „Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys“). 

Žindymas

Diane negalima vartoti ir žindymo laikotarpiu. Ciproterono acetatas prasiskverbia į žindyvių pieną; į žindomo naujagimio organizmą su pienu patektų apie 0,2 % šio vaisto; tai sudarytų apie 1 µg/kg naujagimio kūno svorio. Su motinos pienu į naujagimio organizmą taip pat patektų 0,02 % etinilestradiolio dozės. 

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Diane poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vartojant Diane, poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nepastebėta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Sunkiausias nepageidaujamas poveikis, susijęs su SGK vartojimu, nurodytas 4.4 skyriuje.

Visoms moterims, kurios vartoja Diane, yra padidėjusi tromboembolijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Kitas Diane vartojančioms moterims pastebėtas šalutinis poveikis, kurio ryšys su šio preparato vartojimu nei patvirtintas, nei paneigtas, buvo toks:

Organų sistemų klasė	Dažni (≥1/100)	Nedažni (≥1/1000 ir <1/100)	Reti (nuo ≥ 1/10 000 iki<1/1000)
Akių sutrikimai			Kontaktinių lęšių netoleravimas
Virškinimo trakto sutrikimai	Pykinimas, pilvo skausmas	Vėmimas, viduriavimas
Imuninės sistemos sutrikimai			Padidėjęs jautrumas
Tyrimai	Padidėjęs svoris		Sumažėjęs svoris
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai		Skysčių susilaikymas
Nervų sistemos sutrikimai	Galvos skausmas	Migrena
Psichikos sutrikimai	Prislėgta nuotaika, nuotaikos pokyčiai	Sumažėjęs lytinis potraukis	Padidėjęs lytinis potraukis
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai	Krūtų skausmas, krūtų jautrumas	Krūtinės hipertrofija	Makšties išskyros, krūties išskyros
Odos ir poodinio audinio sutrikimai		Bėrimas, dilgėlinė	Mazginė raudonė, daugiaformė raudonė
Kraujagyslių sutrikimai			Tromboembolija

Yra pateikiami patys tinkamiausi MedDRA terminai (7.0 versija) apibūdinti tam tikrą šalutinį reiškinį. Sinonimai ar susijusios būklės nėra pateikiamos, bet į tai irgi turėtų būti atsižvelgiama.

Buvo pranešta apie toliau išvardytus sunkius nepageidaujamus reiškinius, nustatytus Diane vartojusioms moterims. Jie aptariami 4.4 skyriuje „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“:

• venų tromboemboliniai sutrikimai;
• arterijų tromboemboliniai sutrikimai;
• galvos smegenų insultas;
• arterinė hipertenzija;
• hipertrigliceridemija;
• gliukozės tolerancijos pokytis ar poveikis periferiniam insulino rezistentiškumui;
• kepenų navikai (gerybiniai ir piktybiniai);
• kepenų funkcijos sutrikimai;
• rudmė;
• egzogeniniai estrogenai moterims, sergančioms paveldima angioneurozine edema, gali sukelti arba pasunkinti angioneurozinės edemos simptomus;
• naujai atsiradusios ar pasunkėjusios esančios būklės, kurių ryšys su SGK vartojimu neaiškus: gelta ir (arba) su cholestaze susijęs niežulys; tulžies pūslės akmenys; porfirija; sisteminė raudonoji vilkligė; hemolizinis ureminis sindromas; Saidenhemo (Sydenham) chorėja; nėščiųjų pūslelinė; su otoskleroze susijęs klausos netekimas; Krono (Crohn) liga; opinis kolitas; gimdos kaklelio vėžys.

Geriamuosius kontraceptikus vartojančioms moterims šiek tiek dažniau diagnozuojamas krūties vėžys. Kadangi moterys iki 40 metų krūties vėžiu serga retai, šis padažnėjimas labai mažas, palyginti su bendra krūties vėžio rizika. Šio reiškinio ryšys su SGK vartojimu neaiškus. Daugiau informacijos pateikiama 4.3 ir 4.4 skyriuose.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį.Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie ryškų neigiamą perdozavimo poveikį nėra. Perdozavimas gali sukelti šleikštulį, vėmimą, o jaunoms merginoms – nestiprų kraujavimą iš makšties. Jokio priešnuodžio nėra, gydyti reikėtų atsižvelgiant į simptomus.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – geriamieji kontraceptikai, ATC kodas – G03H B01.

Pilosebacinis vienetas – susidedantis iš riebalinės liaukos ir plaukų folikulo – yra androgenams jautri odos sudedamoji dalis. Spuogai, seborėja, hirsutizmas ir androgenetinė alopecija yra klinikinės būklės, pasireiškiančios dėl šio organo-taikinio pažeidimų, kuriuos gali sukelti padidėjęs jautrumas androgenams arba padidėjusi jų koncentracija plazmoje. Abi Diane sudėtyje esančios medžiagos naudingai veikia hiperandrogeninę būklę: ciproterono acetatas yra konkuruojantis androgenų receptoriaus antagonistas: ląstelėse-taikiniuose jis slopinamai veikia androgenų sintezę ir dėka antigonadotropinio poveikio sukelia androgenų koncentracijos sumažėjimą kraujyje. Šis antigonadotropinis poveikis sustiprinamas etinilestradiolio, kuris skatina lytinius hormonus jungiančio globulino (SHBG) sintezę plazmoje. Tuo būdu jis sumažina laisvų, biologiškai aktyvių androgenų kiekį kraujo apytakoje.

Po 3–4 mėnesių gydymo Diane išvešėję spuogai dažniausiai išnyksta. Padidėjęs plaukų ir odos riebumas paprastai sumažėja anksčiau. Taip pat sumažėja plaukų slinkimas, dažnai susijęs su seborėja.  Moterims, kurioms yra lengvo laipsnio hirsutizmas, ypač šiek tiek padidėjęs veido plaukuotumas, gydymo rezultatai darosi pastebimi tik po kelių vaisto vartojimo mėnesių.

Kontraceptinis Diane poveikis pagrįstas įvairių veiksnių sąveika. Svarbiausi iš jų yra ovuliacijos slopinimas ir gimdos kaklelio gleivių sekrecijos pokyčiai. Be apsaugos nuo nėštumo, estrogeno ir progestogeno derinys – kartu su neigiamomis savybėmis (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės” ir 4.8 skyrių „Nepageidaujamas poveikis”) turi ir teigiamų savybių: mėnesinių ciklas darosi reguliaresnis, mėnesinės ne tokios skausmingos, o kraujavimas mažesnis. Dėl pastarojo poveikio rečiau pasireiškia geležies stoka. 

5.2 Farmakokinetinės savybės

• Ciproterono acetatas

Absorbcija

Išgertas ciproterono acetatas greitai ir visiškai absorbuojasi. Po vienkartinės dozės didžiausia koncentracija serume (15 ng/ml) susidaro maždaug po 1,6 valandos. Vaistinio preparato biologinis pasisavinimas yra apie 88 % .

Pasiskirstymas

Beveik visas ciproterono acetatas susijungia su serumo albuminu. Serume būna tik 3,5–4,0 % laisvo steroido. Dėl etinilestradiolio padidėjęs lytinius hormonus jungiančio globulino (LHJG) kiekis neveikia ciproterono acetato jungimosi su serumo baltymais. Jo tariamasis pasiskirstymo tūris yra apie 986±437 litrai.

Biotransformacija

Ciproterono acetatas beveik visiškai metabolizuojamas. Pagrindinis metabolitas plazmoje yra 15β-OH-CPA, kuris susidaro dalyvaujant citochromo P450 fermentui CYP3A4. Klirenso iš serumo greitis yra apie 3,6 ml/min./kg.

Eliminacija

Ciproterono acetato koncentracija serume mažėja dviem fazėmis, todėl yra dvi pusinės eliminacijos periodo reikšmės – apie 0,8 valandos ir apie 2,3–3,3 paros. Ciproterono acetatas pasišalina iš dalies nepakitęs. Jo metabolitai išsiskiria su šlapimu ir tulžimi apytikriu santykiu 1 : 2. Metabolitų pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 1,8 paros. 

Pastoviosios koncentracijos sąlygos

Ciproterono acetato farmakokinetikos neveikia LHJG koncentracija. Kasdien vartojamo vaistinio preparato koncentracija serume padidėja maždaug 2,5 karto ir jo pastovioji koncentracija susidaro antrojoje gydymo ciklo pusėje.

• Etinilestradiolis

Absorbcija

Išgertas etinilestradiolis greitai ir visiškai absorbuojasi. Didžiausia jo koncentracija plazmoje (apie 71 pg/ml) susidaro maždaug po 1,6 valandos. Absorbcijos ir pirmojo pasažo per kepenis metu, etinilestradiolis ekstensyviai metabolizuojamas. Išgerto vaistinio preparato biologinis prieinamumas labai svyruoja - maždaug nuo 20 % iki 65 %, o vidutiniškai sudaro apie 45 %.

Pasiskirstymas

Etinilestradiolis gerai, tačiau nespecifiškai, jungiasi su serumo albuminu (apie 98 %) ir sužadina lytinius hormonus jungiančio globulino (LHJG) koncentracijos didėjimą serume. Nustatytas tariamasis pasiskirstymo tūris yra apie 2,8–8,6 l/kg.

Biotransformacija

Prieš patekdamas į sisteminę kraujotaką etinilestradiolis konjuguojamas plonosios žarnos gleivinėje ir kepenyse. Daugiausia etinilestradiolio metabolizuojama aromatinio hidroksilinimo būdu, tačiau susidaro daug įvairių hidroksilintų ir metilintų metabolitų; kurie būna laisvi arba susijungę su gliukuronidais ir sulfatu. Paskelbtais duomenimis, etinilestradiolio klirenso greitis yra apie 2,3–7 ml/min./kg. 

Eliminacija

Etinilestradiolio koncentracija serume mažėja dviem fazėmis. Pirmosios pasišalinimo fazės pusinės eliminacijos periodas yra maždaug viena valanda, o antrosios – 10–20 valandų. Etinilestradiolis pasišalina tik metabolitų pavidalu; jų ekskrecijos su šlapimu ir tulžimi santykis – 4 : 6. Metabolitų pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 1 para. 

Pastoviosios koncentracijos sąlygos

Etinilestradiolio pastovioji koncentracija serume susidaro antrojoje gydymo ciklo pusėje; tada ji būna 60 % didesnė negu po vienkartinės dozės. 

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

• Etinilestradiolis

Etinilestradiolio toksiškumo profilis yra gerai žinomas. Nėra tinkamų ikiklinikinių tyrimų duomenų, kurie vaistinį preparatą skiriančiam gydytojui pateiktų daugiau saugumo informacijos negu nurodyta kituose produkto informacijos skyriuose.

• Ciproterono aceponatas

Sisteminis toksiškumas

Remiantis bendrai priimtomis kartotinių dozių toksiškumo studijomis, ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinės rizikos žmonėms nerodo. 

Embriotoksiškumas ir teratogeniškumas

Dviejų veikliųjų medžiagų derinio embriotoksiškumo tyrimais organogenezės laikotarpiu iki išorinių lyties organų raidos nenustatyta jokio teratogeninio poveikio. Vartojant ciproterono acetatą hormonams jautriu lyties organų diferenciacijos laikotarpiu, nuo didesnių dozių gali pasireikšti vyriškosios lyties vaisių feminizacija. Naujagimių berniukų, kurių motinos nėštumo metu vartojo ciproterono acetatą, feminizacijos nepastebėta. Tačiau nėštumas yra kontraindikacija vartoti Diane.

Genotoksiškumas ir kancerogeniškumas 

Tiriant ciproterono acetatą, paskelbtų pagrindinių genotoksiškumo mėginių rezultatai buvo neigiami. Tačiau tolesniais tyrimais nustatyta, kad ciproterono acetatas gali sužadinti DNR aduktų susidarymą (ir padidinti DNR reparacinį aktyvumą) žiurkių ir beždžionių kepenų ląstelėse, taip pat ką tik išskirtuose žmogaus hepatocituose, DNR aduktų lygis šuns kepenų ląstelėse buvo ypatingai žemas.

Šie DNR aduktai susidarė sistemiškai veikiant tokiems ciproterono acetato kiekiams, kurie gali susidaryti ir vartojant šį vaistinį preparatą rekomenduojamomis dozėmis. Gydymo ciproterono acetatu padariniai in vivo buvo žiurkių patelių kepenų židininiai, galbūt ikinavikiniai, pokyčiai (pakitę ląstelių fermentai), taip pat transgeninių žiurkių, turinčių bakterijų genų kaip mutacijos taikinių, padažnėjusios mutacijos. 

Klinikinės praktikos ir gerai atliktų epidemiologinių tyrimų duomenimis, žmogaus kepenų navikų padažnėjimo iki šiol nepastebėta. Tiriant ciproterono acetato tumorogeninį poveikį graužikų organizmui, tokio poveikio taip pat nenustatyta. Vis dėlto reikia atsižvelgti į tai, kad lytiniai steroidai gali skatinti kai kurių nuo hormonų priklausomų audinių ir navikų augimą. 

Remiantis atliktais tyrimais, galima teigti, jog duomenų, dėl kurių rekomenduojamos Diane dozės negalima būtų vartoti nurodytų indikacijų atveju, nėra.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas 

Povidonas 25  

Talkas

Magnio stearatas 

Tabletės dangalas

Sacharozė 

Povidonas 700 000

Makrogolis 6000 

Kalcio karbonatas

Talkas

Glicerolis (85 %)

Titano dioksidas (E 171) 

Geltonasis geležies oksidas (E172) 

Montanglikolio vaškas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Lizdinės plokštelės, pagamintos iš skaidraus polivinilchlorido ir blizgančios aliuminio folijos (karščiu užlydyta matinė pusė).

Dėžutėje yra 21 tabletė. 

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.