Berotec N

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Berotec N 100 mikrogramų/išpurškime suslėgtas inhaliacinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekviename išpurškime yra 100 mikrogramų fenoterolio hidrobromido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje dozėje (viename išpurškime) yra 15,597 mg etanolio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Suslėgtas inhaliacinis tirpalas. 

Skaidrus, bespalvis arba beveik bespalvis skystis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Simptominis ūminio bronchinės astmos priepuolio gydymas.
• Fizinio krūvio sukeliamo bronchinės astmos priepuolio profilaktika.
• Simptominis alerginės ir nealerginės bronchinės astmos bei kitų ligų, kurių metu būna laikinas kvėpavimo takų susiaurėjimas (pvz., lėtinio obstrukcinio bronchito su plaučių emfizema arba be jos), gydymas.

Pastaba

Jeigu būtinas ilgalaikis gydymas, visada kartu turi būti taikomas priešuždegiminis gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas 

Suaugusiesiems ir vyresniems kaip 6 metų vaikams

a) Ūmus astmos priepuolis bei kitos ligos, kurių metu kartojasi kvėpavimo takų susiaurėjimas

Dažniausiai neatidėliotinam simptomų lengvinimui užtenka vieno išpurškimo. Jei po 5 minučių kvėpavimas pastebimai nepalengvėja, galima įkvėpti kartotinę dozę. Daugiau kaip 8 išpurškimus per parą įkvėpti negalima. Jeigu du išpurškimai priepuolio nepalengvina, gali prireikti preparato dar įkvėpti. Tokiu atveju pacientui būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją arba vykti į artimiausią ligoninę (žr. 4.4 skyrių).

b) Fizinio krūvio sukeliamo bronchinės astmos priepuolio profilaktika

Reikia įkvėpti po 1 - 2 išpurškimus prieš fizinį krūvį, tačiau ne daugiau kaip 8 išpurškimus per parą.

4 - 6 metų amžiaus vaikams

a) Ūmus astmos priepuolis bei kitos ligos, kurių metu kartojasi kvėpavimo takų susiaurėjimas

Dažniausiai neatidėliotinam simptomų lengvinimui užtenka vieno išpurškimo. Daugiau kaip 4 išpurškimus per parą įkvėpti negalima. Jeigu išpurškimas priepuolio nepalengvina, gali prireikti preparato dar įkvėpti. Tokiu atveju pacientui būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją arba vykti į artimiausią ligoninę (žr. 4.4 skyrių).

 b) Fizinio krūvio sukeliamo bronchinės astmos priepuolio profilaktika

Reikia įkvėpti po 1 išpurškimą, jeigu įmanoma, 10 -15 min prieš fizinį krūvį.

Jaunesniems kaip 4 metų vaikams ši vaisto forma paprastai nevartojama.

Vaikams Berotec N 100 mikrogramų/dozėje suslėgto inhaliacinio tirpalo galima vartoti tik gydytojo nurodymu ir tik suaugusiems žmonėms prižiūrint.

Vartojimo metodas

Kad gydymas būtų sėkmingas, suslėgto inhaliacinio tirpalo būtina įkvėpti tinkamai.

Vartojant medikamento pirmą kartą, reikia 1 - 2 kartus paspausti slėginės talpyklės vožtuvą.

Kiekvieną kartą preparato reikia įkvėpti taip:

1. Numauti apsauginį dangtelį.

2. Gerai iškvėpti.

3. Laikant slėginę talpyklę taip, kaip parodyta 1 paveikslėlyje, apžioti ir suspausti lūpomis kandiklį. Rodyklė ir slėginės talpyklės dugnas turi būti nukreipti į viršų. 

4. Stipriai spaudžiant slėginės talpyklės dugną (taip įpurškiama viena dozė), kiek galima giliau įkvėpti, po to kelias sekundes nekvėpuoti, ištraukti iš burnos kandiklį ir ramiai iškvėpti. 

Jeigu būtina įkvėpti kitą išpurškimą, reikia kartoti veiksmus, nurodytus 2 – 4 punktuose.

5. Užmauti apsauginį dangtelį.

6. Suslėgto inhaliacinio tirpalo nevartojus tris paras, prieš įkvėpimą reikia vieną kartą paspausti slėginės talpyklės vožtuvą.

Slėginė talpyklė nepermatoma, todėl nematyti, ar ji tuščia. Slėginėje talpyklėje yra 200 dozių. Jas išpurškus, gali atrodyti, kad preparato dar šiek tiek liko, tačiau tokiu atveju tikslios dozės išpurkšti neįmanoma, todėl reikia pradėti vartoti naują pakuotę.

Norint nustatyti, kiek medikamento slėginėje talpyklėje liko, reikia atjungti plastmasinį kandiklį, po to slėginę talpyklę įdėti į indą su vandeniu. Vaistinio preparato kiekį rodo slėginės talpyklės padėtis vandenyje (žr. 2 paveikslėlį).

Inhaliatorių reikia valyti mažiausiai kartą per savaitę. Kad būtų galima būti garantuotam, kad vaistinio preparato sankaupa neužblokavo išpurškimo, kandiklį būtina laikyti švarų.

Prieš valymą pirmiausia reikia numauti nuo dulkių saugantį dangtelį, po to atjungti slėginę talpyklę nuo inhaliatoriaus. Inhaliatorių pratekančiu šiltu vandeniu reikia plauti tol, kol matosi vaistinio preparato sankaupa arba (ir) dulkės.

Praplautą inhaliatorių reikia pakratyti ir palikti, kad ore išdžiūtų. Džiovinti šildymo sistemomis negalima. Kandikliui išdžiūvus, reikia prijungti slėginę talpyklę, po to užmauti nuo dulkių saugantį dangtelį.

ĮSPĖJIMAS

Pakuotėje esantis plastmasinis kandiklis specialiai sukurtas Berotec N 100 mikrogramų/dozėje suslėgtam tirpalui įkvėpti, todėl pro jį visuomet išpurškiama tiksli dozė. Pro šį kandiklį įkvėpti kitokį suslėgtą tirpalą ar pro kitokį kandiklį įkvėpti Berotec N 100 mikrogramų/dozėje suslėgtą tirpalą niekada negalima. 

Preparatas slėginėje talpyklėje suslėgtas, todėl jos negalima atverti arba laikyti aukštesnėje kaip 50°C temperatūroje.

4.3 Kontraindikacijos

Obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija.

Tachiaritmija.

Padidėjęs jautrumas fenoterolio hidrobromidui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei Berotec N medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Pradėję vartoti Berotec N pirmą kartą, kai kurie pacientai gali justi, kad jo skonis šiek tiek skiriasi nuo Berotec farmacinės formos, kurioje yra CFC, todėl keičiant vieną farmacinę formą kita, ligonį apie tai reikia įspėti. Be to, pacientą reikia apie tai informuoti, kad buvo įrodyta, jog vieną Berotec farmacinę formą visuomet galima keisti kita, kadangi, nepaisant skirtingo skonio, jų veiksmingumas ir saugumas nesiskiria.

Kitokių bronchus plečiančių simpatikomimetikų kartu su Berotec N galima vartoti tik gydytojui prižiūrint. Bronchus plečiančių anticholinerginių preparatų tuo pačiu metu įkvėpti galima.

Pacientus, sergančius nevisiškai reguliuojamu cukriniu diabetu, hipertireoze, feochromocitoma, sunkia organine širdies arba kraujagyslių liga, taip pat tuos, kuriuos neseniai ištiko miokardo infarktas, Berotec N, ypač didesne doze už rekomenduojamą, galima gydyti tik atidžiai nustačius rizikos ir naudos santykį.

Jeigu atsiradęs ūmus dusulys greitai didėja (kvėpuoti tampa sunku), būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Ilgalaikis vartojimas:

• gydymo pagal poreikį (atsižvelgiant į simptomus) metu vaistinio preparato geriau vartoti reguliariai;
• būtina nustatyti, ar pacientui nereikia skirti ir medikamentų nuo uždegimo (pvz., įkvepiamųjų kortikosteroidų) arba padidinti jų dozę, kad būtų galima kontroliuoti kvėpavimo takų uždegimą ir saugoti nuo ilgalaikio plaučių pažeidimo.

Jeigu didėja bronchų obstrukcija, ilgai vartoti didesnę nei rekomenduojama preparatų, kuriuose yra b₂ adrenomimetikų, pavyzdžiui, Berotec N, dozę netinka ir gali būti net pavojinga. Jeigu bronchų obstrukcijos simptomams mažinti reikia reguliariai vartoti didesnę preparatų, kuriuose yra b₂ adrenomimetikų, pavyzdžiui, Berotec N, dozę, tai gali būti požymis, kad ligos reguliavimas blogėja. Tokiu atveju reikia iš naujo nustatyti gydymo planą, ypač priešuždegiminės terapijos pakankamumą, kad ligos pasunkėjimas netaptų pavojingas gyvybei.

b₂ adrenomimetikai gali sukelti pavojingą hipokalemiją. Tai ypač svarbu sunkia bronchine astma sergantiems pacientams, kurie gydomi dar ir ksantinų dariniais, gliukokortikoidais ar diuretikais, kadangi minėti medikamentai gali didinti hipokalemiją. Be to, hipoksija gali stiprinti hipokalemijos daromą poveikį širdies ritmui. Digoksino vartojantiems pacientams hipokalemija gali lemti polinkio į aritmiją didėjimą. Minėtais atvejais rekomenduojama matuoti kalio kiekį kraujo serume.

Simpatikomimetikai, įskaitant Berotec N, gali sukelti poveikį širdžiai ir kraujagyslėms. Kai kurie duomenys, gauti vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, bei iš mokslinių publikacijų, rodo, kad retais atvejais pasireiškia su beta adrenomimetikų vartojimu susijusi miokardo išemija. Berotec N gydomus sunkia širdies liga (pvz., išemine širdies liga, aritmija ar sunkiu širdies nepakankamumu) sergančius pacientus reikia įspėti, kad atsiradus krūtinės skausmui arba kitokių širdies ligos pasunkėjimo simptomų, būtina kreiptis į gydytoją. Atidžiai reikia įvertinti tokius simptomus, kaip dusulys ar krūtinės skausmas, kadangi jų priežastis gali būti kvėpavimo sistemos ar širdies sutrikimai.

Vartojant Berotec N, dėl jo sudėtyje esančio fenoterolio, gali būti teigiamas mėginio, kurio nustatomas piktnaudžiavimas ne klinikiniu tikslu vartojama medžiaga (pvz., sportinių pasiekimų didinimui) rezultatas (teigiamas dopingo mėginio rezultatas).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Fenoterolio poveikį gali stiprinti beta adrenomimetikai, anticholinerginiai preparatai ir ksantino dariniai (pvz., teofilinas). Kartu vartojami kiti beta adrenomimetikai, ksantino dariniai (pvz., teofilinas) ar sisteminio poveikio anticholinerginiai preparatai gali stiprinti nepageidaujamą fenoterolio poveikį.

Kartu vartojami beta adrenoblokatoriai gali labai silpninti beta adrenomimetikų bronchų plečiamąjį poveikį

Ligonius, vartojančius monoaminooksidazės inhibitorių ar triciklių antidepresantų, beta adrenomimetikais reikia gydyti atsargiai, kadangi pastarųjų medikamentų poveikis gali stiprėti.

Įkvėpus narkozę sukeliančių halogenintų angliavandenilių, pvz., halotano, trichloretileno arba enflurano, gali stiprėti beta adrenomimetikų poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai.

4. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Kad nėštumo metu vartojamas preparatas sukeltų pavojingų komplikacijų ikiklinikinių tyrimų metu ir gydant žmones nepastebėta. Vis dėlto nėščioms moterims, ypač pirmaisiais trimis nėštumo mėnesiais, būtina laikytis bendrųjų vaistinių preparatų vartojimo nėštumo laikotarpiu atsargumo priemonių.

Reikia turėti omenyje fenoterolio sukeliamą gimdos susitraukimų slopinimą.

Žindymas

Ikiklinikiniais tyrimais nustatyta, kad fenoterolio patenka į motinos pieną. Ar saugu šio medikamento vartoti žindymo laikotarpiu, netirta.

Vaisingumas

Apie fenoterolio poveikį vaisingumui klinikinių duomenų nėra. Ikiklinikiniai tyrimai, atlikti su fenoterolio hidrobromidu, poveikio vaisingumui neparodė (žr. 5. 3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Pacientus reikia informuoti, kad gali pasireikšti galvos svaigimas, kuris stebėtas klinikinių tyrimų metu. Vadinasi, pacientams reikia patarti, kad vairuodami ir valdydami mechanizmus būtų atsargūs. Jeigu minėtas nepageidaujamas poveikis pasireiškia, pacientai turi vengti galimai pavojingos veiklos, tokios kaip vairavimas ar mechanizmų valdymas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Berotec N, kaip ir kiti beta adrenomimetikai, gali sukelti toliau išvardytą nepageidaujamą poveikį, įskaitant pavojingą hipokalemiją. Berotec N, kaip ir kitokie įkvepiamieji vaistiniai preparatai, gali sukelti lokalaus dirginimo simptomus.

MedDRA dažnio apibūdinamas:

- labai dažni (≥ 1/10);

- dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);

- nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100);

- reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000);

- labai reti (< 1/10 000);

- dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas:       jautrumo padidėjimas. 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni:                      hipokalemija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni:                     ažitacija.

Dažnis nežinomas:       nervingumas.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:                         tremoras.

Dažnis nežinomas:       galvos skausmas, galvos svaigimas.

Širdies sutrikimai

Nedažni:                     aritmija.

Dažnis nežinomas:       miokardo išemija, tachikardija, palpitacija.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni:                         kosulys.

Nedažni:                      paradoksinis bronchų spazmas.

Dažnis nežinomas:       ryklės dirginimas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Nedažni:                      pykinimas, vėmimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni:                      niežulys.

Dažnis nežinomas:       hiperhidrozė, odos reakcija, pvz., išbėrimas, dilgėlinė.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas:       raumenų spazmai, mialgija, raumenų silpnumas.

Tyrimai

Dažnis nežinomas: sistolinio kraujospūdžio padidėjimas, diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas.

4.9 Perdozavimas 

Simptomai

Tikėtini perdozavimo simptomai yra tie, kurių atsiranda dėl pernelyg stipraus beta adrenoreceptorių stimuliavimo, įskaitant žinomo farmakologinio poveikio sustiprėjimą, t. y. bet kuris iš skyriuje “Nepageidaujamas poveikis” išvardytų simptomų. Svarbiausi yra tachikardija, palpitacija, tremoras, hipertenzija, hipotenzija, pulsinio spaudimo padidėjimas, krūtinės anginai būdingas krūtinės skausmas, aritmija ir veido bei kaklo paraudimas su karščio pojūčiu. Vartojant fenoterolį dozėmis, kurios buvo didesnės už rekomenduojamas vartoti pagal įteisintas indikacijas Berotec dozes, taip pat pastebėta metabolinės acidozės atvejų.

Gydymas

Ligonį reikia gydyti sedatyvais, trankviliantais, sunkiu atveju - intensyviosios terapijos priemonėmis. 

Kaip specifiniai priešnuodžiai tinka beta adrenoblokatoriai, ypač selektyviai blokuojantys b₁ adrenoreceptorius, tačiau reikia nepamiršti, kad jie gali didinti bronchų obstrukciją, todėl pacientams, sergantiems bronchine astma, būtina labai tiksliai nustatyti dozę.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – selektyvūs b₂ adrenoreceptorių agonistai, ATC kodas – R03AC04.

Berotec yra veiksmingas bronchų plečiamasis preparatas ūmiam astmos priepuoliui bei kitoms ligoms, kurių metu kartojasi kvėpavimo takų susiaurėjimas, pvz., lėtiniam obstrukciniam bronchitui, tiek susijusiam, tiek nesusijusiam su plaučių emfizema, gydyti. Pro burną įkvėptas Berotec pradeda veikti per kelias minutes ir veikia net 8 val. Įkvėpus fenoterolio hidrobromido, obstrukcine plaučių liga sergantiems ligoniams bronchai išsiplečia per kelias minutes, poveikis trunka 3 – 5 val.

Ne ilgiau kaip tris mėnesius trukusiais klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo bronchine astma arba lėtine obstrukcine plaučių liga sergantys suaugę žmonės ir bronchine astma sergantys vaikai, įrodyta, jog gydomasis Berotec CFC ir Berotec HFA poveikis yra lygiavertis. 

Fenoterolio hidrobromidas yra tiesioginio poveikio simpatikomimetikas, kurio terapinės dozės selektyviai stimuliuoja b₂ adrenoreceptorius. b₁ adrenoreceptorius stimuliuoja tik didesnės dozės (pvz., tokios, kokios vartojamos gimdai atpalaiduoti). Fenoteroliui prisijungus prie b₂ adrenoreceptorių, stimuliuojami G_s baltymas, todėl aktyvinama adenilatciklazė. Padidėjus ląstelėse ciklinio AMF kiekiui, aktyvinama proteinkinazė A, kuri fosforilina lygiųjų raumenų ląstelių baltymus. Tai paeiliui lemia lengvosios miozino grandinės kinazės fosforilinimą, fosfoinozitido hidrolizės slopinimą ir didelio laidumo kalciu aktyvinamų kalio kanalų aktyvinimą. Yra domenų rodančių, kad „maxi-K“ kanalai gali būti aktyvinami ir tiesiogiai per G_s baltymą. 

Fenoterolis atpalaiduoja lygiuosius bronchų ir kraujagyslių raumenis, saugo nuo bronchų spazmo, kurį sukelia histaminas, metacholinas, šaltas oras arba alergenas (ankstyvoji reakcija). Preparato pavartojus, slopinamas bronchus sutraukiančių ir uždegimą skatinančių medžiagų išsiskyrimas iš mastocitų. Be to, pastebėta, jog didesnė fenoterolio dozė didina mukociliarinį klirensą.

Jei fenoterolio koncentracija kraujo plazmoje didesnė (dažniausiai preparato išgėrus arba injekavus), galimas gimdos motorikos slopinimas. Be to, didelės dozės daro įtaką medžiagų apykaitai: skatina lipolizę ir glikogenolizę, sukelia hiperglikemiją ir hipokalemiją. Pastarąją pokytį sukelia todėl, kad daugiau kalio patenka pirmiausiai į griaučių raumenų ląsteles. Beta adrenomimetinį poveikį širdžiai (pvz., ritmo padažnėjimą, kontraktilumo padidėjimą) fenoterolis sukelia veikdamas kraujagysles, dirgindamas širdies b₂ adrenoreceptorius, didesnėmis už terapinę dozėmis - ir b₁ adrenoreceptorius. Gydant fenoteroliu, kaip ir kitokiais beta adrenomimetikais, buvo QTc intervalo pailgėjimo atvejų. Fenoterolio vartojant MDIs toks poveikis pasireiškė tik pavieniais atvejais ir tik nuo dozių, kurios yra didesnės už rekomenduojamą. Vis dėlto vaistinio preparato vartojant purkštuvu (UDVs, inhaliacinis tirpalas), sisteminė ekspozicija gali būti didesnė negu nuo rekomenduojamų MDI dozių (žr. 4.2 skyrių). Klinikinė reikšmė netirta. Dažniausias beta adrenomimetikų sukeliamas poveikis yra tremoras. Priešingai negu poveikis bronchų lygiesiems raumenims, sisteminis beta adrenomimetikų poveikis griaučių raumenims dėl tolerancijos gali silpnėti.

Klinikinių tyrimų metu buvo įrodyta, kad akivaizdų bronchų spazmą fenoterolis veikia labai veiksmingai. Jis saugo nuo bronchų spazmo, kurį sukelia įvairūs dirgikliai, pvz., fizinis krūvis, šaltas oras, ir nuo ankstyvosios reakcijos po alergenų poveikio.

5.2 Farmakokinetika

Fenoterolio farmakokinetika tirta po jo injekcijos į veną, įkvėpimo ir pavartojimo per burną. 

Terapinį poveikį Berotec sukelia veikdamas kvėpavimo takus lokaliai, todėl koncentracija kraujo plazmoje nebūtinai koreliuoja su bronchus plečiančiu poveikiu. Nors pavartojus Berotec CFC ar Berotec HFA sisteminė fenoterolio ekspozicija skiriasi, tačiau galima laikyti, kad abiejų šių farmacinių formų terapinis poveikis yra ekvivalentiškas.

Absorbcija

Suslėgto tirpalo įkvėpus, į apatinius kvėpavimo takus patenka 10 - 30% atsipalaidavusios aktyvios medžiagos (priklauso nuo įkvėpimo metodo ir naudojamos sistemos). Likusi dalis lieka viršutiniuose kvėpavimo takuose bei burnoje ir vėliau nuryjama.

Įkvėpus Berotec suslėgto inhaliacinio tirpalo, absoliutus fenoterolio biologinis prieinamumas yra 18,7%. Absorbcija iš plaučių yra dvifazė: 30% fenoterolio hidrobromido dozės absorbuojama greitai (pusinės absorbcijos laikas - 11 min.), 70% - lėtai (pusinės absorbcijos laikas - 120 min).

Įkvėpus vieną 100 mikrogramų fenoterolio dozę pro CFC-MDI, bronchine astma sergantiems pacientams didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (C_max) atsirado po 15 min. ir buvo 45,3 pg/ml. Farmakokinetikos tyrimų sveikų savanorių organizme metu kraujo mėginius imant dažniau, nustatyta, kad didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsirado anksčiau, t. y. po 2 – 3,5 min. po dozės pavartojimo. Po vienos 200 mikrogramų fenoterolio dozės įkvėpimo pro HFA-MDI, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje buvo mažesnė ir atsirado vėliau negu po įkvėpimo pro CFC-MDI (CFC-MDI: C_max 165 pg/ml, t_max 3,5 min.; HFA-MDI: C_max 66,9 pg/ml, t_max 15 min.). 

Išgertos fenoterolio hidrobromido dozės absorbuojama maždaug 60%. Preparatas ekstensyviai metabolizuojamas pirmo prasiskverbimo per kepenis metu, todėl biologinis jo prieinamumas yra apie 1,5%. Vadinasi, to medikamento kiekio, kuris po įkvėpimo nuryjamas, įtaka koncentracijos kraujo plazmoje dydžiui yra maža.

Pasiskirstymas

Organizme fenoterolis pasiskirsto plačiai. Į veną suleisto preparato pasiskirstymo tūris tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė (V_ss), yra 1,9 – 2,7 l/kg. Į veną suleisto fenoterolio pasiskirstymas organizme atitinka trijų skyrių farmakokinetikos modelį. Pusinės eliminacijos laikas atitinkamai yra a fazės metu - 0,42 min., b fazės metu - 14,3 min., g fazės metu - 3,2 val.). Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi 40 - 55% fenoterolio.

Biotransformacija

Žmogaus organizme fenoterolis ekstensyviai metabolizuojamas konjugacijos būdu į gliukuronidus ir sulfatus. Išgertas fenoterolis metabolizuojamas beveik vien tik sulfatacijos būdu. Ši metabolinė preparato inaktyvacija prasidedama jau žarnų sienelėje.

Eliminacija

Biotransformacija, įskaitant išsiskyrimą su tulžimi, sudaro didžiąją bendro klirenso, kuris į veną suleisto preparato yra 1,1 – 1,8 l/min., dalį (maždaug 80%). Fenoterolio klirensas inkstuose (0,27 l/min.) sudaro maždaug 15% į sisteminę kraujotaką patekusios dozės vidutinio bendro klirenso. Atsižvelgiant į prie kraujo plazmos baltymų prisijungusią frakciją, inkstų klirenso reikšmė rodo, kad fenoterolis iš organizmo šalinamas ne tik glomerulų filtracijos, bet ir sekrecijos į inkstų kanalėlius būdu.

Išgėrus ar į veną suleidus radioaktyviaisiais izotopais žymėto fenoterolio, su šlapimu išsiskyrė atitinkamai maždaug 39% ir 65% radioaktyvumo dozės, per 48 val. bendro radioaktyvumo su šlapimu išsiskyrė atitinkamai 40,2% ir 14,8%. Preparato išgėrus, nepakitusio vaistinio preparato pavidalu su šlapimu išsiskyrė 0,38% dozės, suleidus į veną - 15%. Įkvėpus inhaliatoriumi suslėgto inhaliacinio tirpalo, nepakitusio vaistinio preparato pavidalu pro inkstus per 24 valandas išsiskyrė 2% dozės.

Nemetabolizuoto fenoterolio hidrobromido prasiskverbia per placentos barjerą, patenka į motinos pieną.

Apie preparato poveikį tuo atveju, kai metabolizmas yra būdingas cukriniam diabetui, duomenų nepakanka.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimais, kurių metu stebėtas toksinis kartotinių dozių poveikis, įrodyta, jog toksinis Berotec HFA ir Berotec CFS poveikis yra panašus.

Eteriniu būdu pavartoto preparato LD₅₀ subrendusioms pelėms, žiurkėms ir triušiams buvo 1600 – 7400 mg/kg kūno svorio, šunims - 150 – 433 mg/kg kūno svorio. Į veną suleisto preparato LD₅₀ pelėms, žiurkėms, triušiams ir šunims buvo 30 – 81 mg/kg kūno svorio. Įkvėpto preparato ūminis toksinis poveikis žiurkėms, šunims ir beždžionėms buvo labai silpnas. Priklausomai nuo tyrimo būdo nuo įkvėptos 0,58 – 670 mg/kg kūno svorio dozės gyvūnai nekrito.

Toksinis kartotinių dozių poveikis nustatinėtas ne ilgesniais kaip 78 savaičių tyrimais su pelėmis, žiurkėmis ir šunimis. Vaistinio preparato vartota įvairiais būdais: eteriniu, po oda, į veną, į pilvaplėvės ertmę bei įkvėpta. Bendri šių toksinio poveikio tyrimų rezultatai rodo kiekvienos rūšies gyvūnams tipinį beta adrenomimetikų poveikį (pvz., kepenyse esančio glikogeno išeikvojimą, kalio kiekio kraujo serume sumažėjimą, tachikardiją). Įvairiu būdu vartojamos > 1 mg/kg kūno svorio dozės žiurkėms, pelėms ir triušiams sukėlė miokardo hipertrofiją ir (arba) pažaidą. Beta adrenomimetikams jautriausios rūšies gyvūnams, t. y. šunims, šie pokyčiai buvo stebimi nuo įkvepiamų > 0,019 mg/kg kūno svorio dozių. Poūmio toksinio poveikio tyrimų metu beždžionėms įkvepiamos dozės toksinis poveikis, tiesiogiai priklausomas nuo vaistinio preparato, nepasireiškė.

Toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų metu įkvepiamas vaistinis preparatas žiurkėms ir triušiams teratogeninio ar embriotoksinio poveikio nedarė, vaisingumo ir poravimosi netrikdė. Žiurkių patinų ir patelių vaisingumui eteriniu būdu vartojamos ne didesnės kaip 40 mg/kg kūno svorio paros dozės žalingo poveikio nedarė. Enteriniu būdu vartojamos ne didesnės kaip 25 mg/kg kūno svorio paros dozės triušiams ir ne didesnės kaip 38,5 mg/kg kūno svorio paros dozės pelėms embriotoksinio ar teratogeninio poveikio nedarė. Žiurkėms eteriniu būdu vartojama 3,5 mg/kg kūno svorio paros dozė atpalaidavo gimdos raumenis, 25 mg/kg kūno svorio paros dozė - šie tiek dažnino vaisiaus ir jauniklių kritimą. Nuo itin didelės paros dozės, t. y. eteriniu būdu vartojamos 300 mg/kg kūno svorio ar į veną leidžiamos 20 mg/kg kūno svorio, padidėjo apsigimimų dažnis.

Tyrimų in vitro ir in vivo metu mutageninio aktyvumo fenoterolio hidrobromidas nerodė.

Kancerogeninis poveikis nustatinėtas tyrimais, kurių metu vaistinio preparato eteriniu būdu vartojo pelės (18 mėnesių) ir žiurkės (24 mėnesius) bei įkvėpimo būdu žiurkės (24 mėnesius). Nuo 25 mg/kg kūno svorio paros dozės pelėms padidėjo gimdos leijomiomos su nepastoviu mitoziniu aktyvumu, žiurkėms - kiaušidžių pasaito lejomiomos dažnis. Šie pokyčiai yra pripažintas beta adrenommetikų sukeliamas lokalus poveikis pelių ir žiurkių gimdos lygiųjų raumenų ląstelėms. Atsižvelgiant į dabartinį tyrimo lygį, žmogui šių rezultatų taikyti negalima. Pastebėti kitokie navikai buvo priskirti prie spontaniškai gyvūnų rūšiai atsirandančių navikų ir jų dažnis gydymo fenoteroliu metu biologiškai reikšmingai nepadidėjo.

Įrodyta, kad kvėpavimo takai Berotec HFA ir Berotec CFC toleruoja vienodai gerai.

Lokalaus toleravimo tyrimų metu įvairiais būdais vartojamas (į veną, į arteriją, į odą, į akis) fenoterolio hidrobromidas buvo toleruojamas gerai.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Bevandenė citrinų rūgštis

Išgrynintas vanduo

Bevandenis etanolis

Propelentas: 1,1,1,2-tetrafluoretanas (HFA 134a)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Saugoti nuo tiesioginio saulės poveikio, karščio ir šalčio.

6.5 Talpykės pobūdis ir jos turinys

Slėginė talpyklė, pagaminta iš nerūdijančio plieno, su dozavimo vožtuvu ir PP kandikliu.

Slėginėje talpyklėje yra 10 ml tirpalo (200 išpurškimų).

Kartono dėžutėje 1 slėginė talpyklė.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.