DEPAKINE Chronosphere

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

DEPAKINE Chronosphere 250 mg modifikuoto atpalaidavimo granulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

DEPAKINE Chronosphere 250 mg modifikuoto atpalaidavimo granulės

Kiekviename paketėlyje yra 758 mg modifikuoto atpalaidavimo granulių, kurių sudėtyje yra 166,76 mg natrio valproato bei 72,61 mg valpro rūgšties, atitinkančių 250 mg natrio valproato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Modifikuoto atpalaidavimo granulės

Granulės yra baltos arba šiek tiek gelsvos, ir vaškuotos.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Suaugusiems ir vaikams

• Epilepsijos, pasireiškiančios generalizuotais (toniniais ir kloniniais (grand mal), absanso tipo (petit mal), miokloniniais bei atoniniais bei daliniais (židininiais) priepuoliais, gydymas.

Suaugusiems

• Manijos epizodų, sergant bipoliniu afektiniu sutrikimu, gydymas kai ličio preparatai yra netoleruojami arba yra jų vartojimo kontraindikacijų. Pasibaigus manijos epizodui, galima apsvarstyti, ar gydymą tęsti pacientams, kurie reagavo į natrio valproatą ir valpro rūgštį ūminių manijos epizodų metu.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

DEPAKINE Chronosphere modifikuoto atpalaidavimo granulės – vaistinio preparato forma, tinkama visiems pacientams, o ypač vaikams (jeigu jie gali nuryti lengvą maistą), suaugusiesiems, kuriems yra rijimo sutrikimas, bei senyviems žmonėms.

DEPAKINE Chronosphere yra tokia Depakine forma, kai kontroliuojamas vaistinio preparato atpalaidavimas, taip sumažėja didžiausia koncentracija ir garantuojama pastovesnė koncentracija paros laikotarpiu.

DEPAKINE Chronosphere galima skirti vartoti vieną arba du kartus per parą.

Paros dozė nustatoma atsižvelgiant į amžių bei kūno masę, tačiau reikia atsižvelgti į tai, kad individualus jautrumas valproato poveikiui labai įvairus. Stipraus ryšio tarp paros dozės, koncentracijos plazmoje bei gydomojo poveikio nėra, todėl dozė paprastai nustatoma remiantis klinikine atsakomąją reakcija. Valpro rūgšties koncentracijos plazmoje tyrimas – tai tik pagalbinė priemonė greta paciento būklės stebėjimo, kai nepasiekiama reikiama traukulių priepuolių kontrolė ar įtariamas nepageidaujamas poveikis. Dažniausiai gydomoji koncentracija būna 40-100 mg/l (300-700 mikromolių/l).

Moteriškos lyties vaikai, paauglės, vaisingo amžiaus ir nėščios moterys

Gydymas DEPAKINE Chronosphere turi būti pradėtas ir stebimas gydytojo, turinčio patirties epilepsija arba bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams gydyti. Gydymą galima pradėti tik tada, jei kiti gydymo būdai yra neveiksmingi arba netoleruojami (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius), o gydymo nauda bei rizika turi būti atidžiai iš naujo apsvarstyti reguliarių gydymo peržiūrų metu. Pageidautina DEPAKINE Chronosphere, jei įmanoma, skirti monoterapijai ir mažiausią veiksmingą dozę bei pailginto atpalaidavimo formą, kad būtų išvengta didžiausios koncentracijos plazmoje pikų. Paros dozė turi būti padalinta į bent dvi atskiras dozes.

Epilepsija

Gydymo geriamuoju DEPAKINE Chronosphere bendrosios rekomendacijos

Jeigu pacientas nevartoja kitų vaistinių preparatų nuo epilepsijos, dozę geriausia didinti kas 2-3 dienas ir tinkamą dozę pasiekti maždaug per vieną savaitę.

Jeigu pacientas vartoja kitų vaistinių preparatų nuo epilepsijos, jie DEPAKINE Chronosphere keičiami palaipsniui, stengiantis pasiekti optimalią dozę per 2 savaites, kartu palengva mažinamas ir vėliau nutraukiamas kitų vaistinių preparatų vartojimas.

Jei reikia, galima palaipsniui pradėti gydyti ir kitais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos (žr. 4.5. skyrių).

Geriamojo DEPAKINE Chronosphere vartojimo dozavimas

Suaugusiesiems ir vaikams, sveriantiems ne mažiau nei 17 kg

Įprastinė pradinė paros dozė – 10-15 mg/kg kūno svorio, vėliau ji keičiama iki optimalios (žr. 4.2 skyriaus poskyrį „Gydymo geriamuoju DEPAKINE Chronosphere bendrosios rekomendacijos“).

Paprastai gydomoji dozė būna 20-30 mg/kg kūno svorio. Vis dėlto, jei nepavyksta kontroliuoti priepuolių vartojant tokią dozę, ją galima dar didinti. Ligonius, vartojančius daugiau kaip 50 mg/kg kūno svorio vaistinio preparato per parą, reikia akylai stebėti (žr. 4.4. skyrių).

Vaikams įprastinė palaikomoji paros dozė yra maždaug 30 mg/kg kūno svorio.

Iš geriamųjų formų jaunesniems kaip 11 metų vaikams geriausiai tinka šios vaistinio preparato formos: sirupas ir granulės.

Suaugusiesiems įprastinė palaikomoji dozė yra maždaug 20-30 mg/kg kūno svorio.

Senyviems pacientams

Nors senyvų pacientų organizme DEPAKINE Chronosphere farmakokinetika būna pakitusi, tai neturi didelės klinikinės reikšmės ir dozė nustatoma atsižvelgiant į traukulių priepuolių kontrolę.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, gali prireikti mažinti dozę. Dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į klinikinę būklę, kadangi vaistinio preparato koncentracija plazmoje gali klaidinti (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Žr. 4.3 ir 4.4 sk.

Manijos epizodai, sergant bipoliniu afektiniu sutrikimu

Suaugusiesiems

Paros dozę kiekvienam pacientui individualiai turi nustatyti ir kontroliuoti gydantis gydytojas.

Rekomenduojama pradinė paros dozė yra 750 mg. Be to, klinikiniais tyrimais taip pat nustatyta, kad 20 mg/kg kūno svorio pradinė natrio valproato ir valpro rūgšties dozė yra pakankamai saugi. Pailginto atpalaidavimo farmacines formas galima vartoti vieną arba du kartus per parą. Dozę reikia didinti kaip įmanoma greičiau, kol bus pasiekta mažiausia terapinė dozė, sukelianti pageidaujamą klinikinį poveikį. Paros dozė kiekvienam pacientui individualiai nustatoma atsižvelgiant į klinikinį poveikį taip, kad būtų parinkta mažiausia veiksminga dozė.

Vidutinė natrio valproato ir valpro rūgšties paros dozė paprastai yra nuo 1 000 iki 2 000 mg. Pacientus, kurie vartoja didesnę kaip 45 mg/kg kūno svorio paros dozę, reikia atidžiai stebėti.

Manijos epizodų, sergant bipoliniu afektiniu sutrikimu, gydymą galima tęsti vartojant individualiai nustatytą mažiausią veiksmingą dozę.

Vaikų populiacija

DEPAKINE Chronosphere saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų pacientams gydant manijos epizodus, sergant bipolinu afektiniu sutrikimu, nenustatytas.

Dozavimo nurodymai specialiųjų grupių pacientams yra tokie patys, kaip nurodyta epilepsijos atveju.

Vartojimo metodas

DEPAKINE Chronosphere sferinės granulės yra beskonės. Jas geriausia suvartoti išbarstytas ant šalto ar kambario temperatūros lengvo maisto (jogurto, kompoto ar atskiestos varškės) ar subertas į gėrimą (pvz., apelsinų sultis). DEPAKINE Chronosphere negalima vartoti su karštu ir šiltu gėrimu ar maistu (pavyzdžiui, sriuba, kava, arbata).

DEPAKINE Chronosphere negalima vartoti iš vaikiškų buteliukų, nes granulės gali užkimšti žinduką.

Jeigu vaistinis preparatas vartojamas su skysčiu, rekomenduojama į stiklinę skysčio įpilti nedaug ir pateliūskuoti, nes kai kurios granulės gali būti prilipusios prie stiklo.

Gautą mišinį reikia nuryti nedelsiant ir nekramtant, jo negalima palikti suvartoti vėliau.

4.3. Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Ūminis ar lėtinis hepatitas.
• Anksčiau persirgtas sunkus hepatitas (ligonio arba jo giminaičių), ypač susijęs su vaistinių preparatų vartojimu.
• Kepenų porfirija.
• Valproato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatyti mitochondrijų fermentą γ polimerazę (POLG) koduojančio branduolio geno mutacijų sukeliami mitochondrijų sutrikimai, pvz., Alpers-Huttenlocher sindromas, taip pat vaikams iki dvejų metų, kuriems įtariamas su POLG susijęs sutrikimas (žr. 4.4 skyrių).

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Specialūs įspėjimai

Kepenų veiklos sutrikimas

Sąlygos

Buvo išskirtinių pranešimų apie sunkų, kartais mirtiną, kepenų pažeidimą.

Epilepsijos gydymo patirtis rodo, kad didžiausias pavojus gresia kūdikiams bei jaunesniems kaip 3 metų vaikams, kurie yra gydomi keliais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos ir kuriems pasireiškia sunkūs traukulių priepuoliai (ypač tiems, kurių pažeistos smegenys, protiškai atsilikusiems ir (arba) sergantiems įgimta medžiagų apykaitos ar degeneracine liga).

Vyresniems kaip 3 metų vaikams kepenų pažeidimo atvejų gerokai sumažėja ir toliau augant jų pasitaiko vis rečiau.

Dažniausiai kepenų pažeidimas pasireiškia per pirmuosius 6 gydymo mėnesius.

Įspėjamieji požymiai

Klinikiniai simptomai yra svarbiausi ankstyvosios diagnozės nustatymui. Ypač svarbu atkreipti dėmesį į toliau išvardintas būkles, kurios gali pasireikšti prieš geltą, ypač ligoniams, kuriems yra rizikos veiksnių (žr. poskyrį „Sąlygos“):

• nespecifiniai simptomai (ypač pasireiškę staiga): astenija, anoreksija, apatija, mieguistumas, kai kuriais atvejais su pasikartojančiu vėmimu ir pilvo skausmu;
• epilepsija sergantiems ligoniams atsinaujinę epilepsijos priepuoliai.

Ligoniai ar sergančių vaikų šeimos nariai turi žinoti, kad, atsiradus bet kuriam iš minėtų simptomų, reikia tuoj pat apie tai pranešti gydytojui. Tokiu atveju pacientui reikia nedelsiant atlikti klinikinį bei biocheminius kepenų funkcijos tyrimus.

Nustatymas

Kepenų funkciją reikia įvertinti prieš gydymą, vėliau tyrimus reguliariai kartoti per pirmuosius 6 gydymo mėnesius.

Be įprastinių tyrimų, svarbiausi yra tyrimai, atspindintys baltymų sintezę, ypač protrombino laikas. Jei jis nenormaliai mažas, ypač tada, jei kartu yra ir kitokių nukrypimų (labai sumažėjusi fibrinogeno ir krešėjimo faktorių bei padidėjusi bilirubino ir transaminazių koncentracija), DEPAKINE Chronosphere vartojimą reikia nutraukti. Jei kartu vartojama salicilatų, jų vartojimą būtina nutraukti, nes jie metabolizuojami tokiu pačiu būdu.

Pankreatitas

Labai retai buvo pranešimų apie sunkaus pankreatito, net mirtino, atvejus. Šio sutrikimo pavojus itin didelis mažiems vaikams. Jis mažėja didėjant paciento amžiui. Kasos uždegimo pavojus didesnis, jei traukulių priepuoliai sunkūs, yra neurologinių sutrikimų ar kartu vartojama kitų vaistinių preparatų nuo epilepsijos. Jeigu kepenų funkcijos nepakankamumas bei pankreatitas pasireiškia kartu, didėja mirties pavojus.

Ligonius, kuriems staiga pradeda skaudėti pilvą, reikia nedelsiant ištirti. Diagnozavus pankreatitą, valproato vartojimą būtina nutraukti.

Minčių apie savižudybę ir savižudiško elgesio rizika

Minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti buvo užregistruota pacientams, kurie buvo gydomi vaistiniais preparatais nuo epilepsijos esant įvairioms indikacijoms. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus, ir turimi duomenys neatmeta padidėjusios rizikos galimybės natrio valproatui ir valpro rūgščiai.

Taigi, pacientai turi būti stebimi dėl minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių, ir atitinkamas gydymas turi būti apsvarstytas. Pacientus (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių.

Karbapenemai

Valproato ir valpro rūgšties nerekomenduojama vartoti kartu su karbapenemais (žr. 4.5 skyrių).

Pacientai, kuriems nustatyta arba įtariama mitochondrijų liga

Valproatas gali paskatinti arba pasunkinti mitochondrijų DNR ir branduolyje užkoduoto POLG geno mutacijų sukeliamų mitochondrijų ligų klinikinius požymius. Visų pirma tarp pacientų, kuriems nustatyti paveldimi, mitochondrijų fermento γ polimerazės (POLG) geno mutacijų sukeliami neurometaboliniai sindromai, pvz., Alpers-Huttenlocher sindromas, nustatyta daug valproato sukelto ūminio kepenų nepakankamumo ir su kepenų sutrikimu susijusios mirties atvejų.

Su POLG susijusius sutrikimus reikėtų įtarti pacientams, kurių šeimos nariams nustatytas su POLG susijęs sutrikimas arba kuriems pasireiškia simptomai, galintys būti tokio sutrikimo požymiais, įskaitant, pvz., nepaaiškinamą encefalopatiją, gydymui atsparią epilepsiją (židininę, miokloninę), esamą epilepsinę būklę (status epilepticus), sulėtėjusią raidą, psichomotorinę regresiją, aksoninę sensomotorinę neuropatiją, miopatiją, smegenėlių ataksiją, oftalmoplegiją arba komplikuotą migreną su okcipitaline aura. Tyrimai dėl POLG mutacijos turi būti atliekami vadovaujantis dabartine klinikine diagnostinio tokių sutrikimų vertinimo praktika (žr. 4.3 skyrių).

Atsargumo priemonės

Kepenų funkciją reikia ištirti prieš pradedant gydymą, o vėliau per pirmuosius 6 gydymo mėnesius tirti reguliariai, ypač ligoniams, kuriems nustatyta rizikos veiksnių (žr. 4.4 skyrių).

Kaip ir vartojant daugumą vaistinių preparatų nuo epilepsijos, gali laikinai padidėti kepenų fermentų koncentracija, ypač gydymo pradžioje, tačiau šie pokyčiai būna pavieniai ir klinikinių simptomų paprastai neatsiranda.

Tokiems pacientams rekomenduojama atlikti išsamesnius biocheminius tyrimus (įskaitant protrombino laiką), jei reikia, keisti dozę ar kartoti tyrimus.

Prieš gydymą, kokią nors operaciją ar tuo atveju, jei atsiranda savaiminių mėlynių ar kraujavimas, rekomenduojama atlikti kraujo tyrimus: nustatyti kraujo ląstelių, įskaitant trombocitus, kiekį, kraujavimo laiką, atlikti krešėjimo mėginius.

Nors imuninių sutrikimų, vartojant DEPAKINE Chronosphere buvo tik išimtiniais atvejais (žr. 4.8 skyrių), vis dėlto ligoniams, sergantiems sistemine raudonąja vilklige, jo vartojimo nauda turi viršyti galimą pavojų.

Jei įtariama, kad stinga karbamido apykaitos ciklo fermentų, prieš gydymą reikia atlikti medžiagų apykaitos tyrimus, kadangi vartojant valproatą galima hiperamonemija.

Pacientą reikia perspėti, kad gydymo pradžioje gali padidėti svoris (žr. 4.8 skyrių), bei pasiūlyti tinkamų priemonių, kaip tokį poveikį sumažinti.

Pacientai, kuriems yra II tipo karnitino palmitoiltransferazės (KPT) stoka, turi būti perspėti, kad jiems gydymo valproatu metu yra didesnė rabdomiolizės pasireiškimo rizika.

Gydymo valproatu metu nerekomenduojama gerti alkoholio.

Vaikų populiacija

Jaunesniems kaip 3 metų vaikams rekomenduojama monoterapija DEPAKINE Chronosphere, bet prieš gydymą reikia įvertinti gydymo naudos ir kepenų pažeidimo bei pankreatito pavojaus santykį (žr. 4.4 skyrių).

Jaunesnių kaip 3 metų vaikų nederėtų kartu gydyti salicilatais, nes galimas toksinis poveikis kepenims.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Gali tekti mažinti dozę. Vaistinio preparato koncentracija plazmoje gali klaidinti, todėl dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į klinikinę būklę (žr. 4.2 skyrių).

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Valproato įtaka kitiems vaistiniams preparatams

Neuroleptikai, MAO inhibitoriai, antidepresantai ir benzodiazepinai

DEPAKINE Chronosphere gali stiprinti kitų psichotropinių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, neuroleptikų, MAO inhibitorių, antidepresantų, benzodiazepinų, poveikį, todėl reikia stebėti klinikinę paciento būklę, ir, jei reikia, keisti dozę.

Litis

DEPAKINE Chronosphere neveikia ličio koncentracijos serume.

Fenobarbitalis

DEPAKINE Chronosphere, slopindamas katabolizmą kepenyse, didina fenobarbitalio koncentraciją plazmoje, dėl to gali pasireikšti slopinamasis poveikis, ypač vaikams. Jei šie vaistiniai preparatai vartojami kartu, pirmąsias15 dienų būtina stebėti paciento klinikinę būklę ir išryškėjus slopinamajam poveikiui, nedelsiant mažinti fenobarbitalio dozę, o jei reikia, ištirti jo koncentraciją plazmoje.

Primidonas

DEPAKINE Chronosphere didina primidono koncentraciją plazmoje, todėl sustiprėja jo nepageidaujamas poveikis, pavyzdžiui, slopinamasis. Ilgiau gydant toks poveikis praeina. Rekomenduojama stebėti paciento klinikinę būklę, ypač gydymo abiem vaistiniais preparatais pradžioje, ir, jei reikia, keisti dozes.

Fenitoinas

DEPAKINE Chronosphere mažina bendrąją fenitoino koncentraciją plazmoje. Be to, vaistinis preparatas didina laisvojo fenitoino koncentraciją, dėl to gali atsirasti perdozavimo simptomų (valpro rūgštis pakeičia fenitoiną junginiuose su plazmos baltymais bei pablogina jo katabolizmą kepenyse). Reikia stebėti klinikinę paciento būklę ir, tiriant fenitoino koncentraciją plazmoje, nustatyti jo laisvosios frakcijos koncentraciją.

Karbamazepinas

Valproatas gali sustiprinti nepageidaujamą karbamazepino poveikį (pasitaikė atvejų, kai juos vartojant kartu pasireiškė toksinis karbamazepino poveikis). Rekomenduojama stebėti ligonio klinikinę būklę, ypač gydymo pradžioje, ir, jei reikia, keisti dozes.

Lamotriginas

DEPAKINE Chronosphere slopina lamotrigino metabolizmą ir beveik du kartus padidina vidutinį lamotrigino pusinės eliminacijos laiką. Dėl tokios sąveikos gali padidėti lamotrigino toksinis poveikis, pasireiškiantis ypač sunkiu odos išbėrimu. Todėl rekomenduojama stebėti paciento klinikinę būklę ir prireikus koreguoti dozavimą, t. y. mažinti lamotrigino dozę.

Zidovudinas

Valproatas gali didinti zidovudino koncentraciją plazmoje, taigi ir jo toksinį poveikį.

Felbamatas

Valpro rūgštis gali sumažinti vidutinį felbamato klirensą iki 16 %.

Kitų vaistinių preparatų įtaka valproatui

Fermentus sužadinantys vaistiniai preparatai nuo epilepsijos, įskaitant fenitoiną, fenobarbitalį, karbamazepiną, mažina valpro rūgšties koncentraciją serume. Jeigu vartojami keli vaistiniai preparatai, dozes, atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir vaistinio preparato koncentraciją kraujyje, reikia keisti.

Priešingai,vartojant felbamatą su valproatu, valpro rūgšties klirensas sumažėja 22‑50 % ir dėl to padidėja valpro rūgšties koncentracija plazmoje. Valproato dozavimą reikia koreguoti.

Meflokvinas pagreitina valpro rūgšties metabolizmą ir skatina traukulių atsiradimą, todėl vartojant šiuos vaistinius preparatus kartu, gali prasidėti epilepsijos priepuoliai.

Kartu vartojant valproatą ir vaistinius preparatus, kurie stipriai jungiasi su baltymais (acetilsalicilo rūgštį), laisvos valpro rūgšties koncentracija serume gali padidėti.

Jeigu kartu vartojama K vitamino apykaitą veikiančių antikoaguliantų, reikia atidžiai stebėti protrombino laiką.

Kartu su cimetidinu ar eritromicinu vartojamos valpro rūgšties koncentracija serume gali padidėti dėl pablogėjusio metabolizmo kepenyse.

Karbapenemai (panipenemas, meropenemas, imipenemas). Nustatytas valpro rūgšties koncentracijos kraujyje sumažėjimas, kai valpro rūgštis buvo paskirta vartoti kartu su karbapenemais.Valpro rūgšties koncentracijos sumažėjimas 60‑100 % per dvi paras kartais buvo susijęs su traukuliais. Dėl šio greito ir reikšmingo sumažėjimo reikia vengti karbapenemus skirti tiems pacientams, kurių būklė jau stabilizuota valpro rūgštimi (žr. 4.4 skyrių). Jeigu gydymo šiais antibiotikais išvengti neįmanoma, reikia dažnai atidžiai stebėti DEPAKINE Chronosphere koncentraciją kraujyje.

Rifampicinas gali sumažinti valpro rūgšties koncentraciją kraujyje, sukeldamas gydomojo poveikio sumažėjimą. Todėl gali reikėti koreguoti valproato dozavimą, jeigu jo vartojama kartu su rifampicinu.

Kitokia sąveika

Valproato vartojimas kartu su topiramatu yra susijęs su encefalopatija ir (ar) hiperamonemija. Šiuos dviem vaistais gydomus pacientus reikia atidžiai stebėti dėl hiperamoneminės encefalopatijos simptomų ir požymių.

Kvetiapinas

Jei kartu vartojama valproato ir kvetiapino, gali padidėti neutropenijos ir leukopenijos atsiradimo rizika.

Valproatas paprastai fermentų nesužadina, todėl nesusilpnina estrogenų ir gestagenų poveikio moterims, vartojančioms hormoninius kontraceptikus.

Jeigu natrio valproato skiriama Chronosphere pavidalu, maistas ryškesnės įtakos vaistinio preparato biologiniam prieinamumui nedaro.

Kadangi valproatas daugiausia išskiriamas per inkstus dalinai ketoninų pavidalu, tai ketonų tyrimo šlapime rezultatai gali būti tariamai teigiami diabetu sergantiems pacientams.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

DEPAKINE Chronosphere neturėtų vartoti moteriškos lyties vaikai, paauglės, vaisingo amžiaus ir nėščios moterys, nebent kiti gydymo būdai yra neveiksmingi arba netoleruojami. Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu. Moterims, ketinančioms pastoti, reikia dėti visas pastangas paskirti alternatyvų tinkamą gydymą prieš pastojimą, jei įmanoma.

Nėštumas

Ekspozicijos nėštumo metu rizika, susijusi su valproato vartojimu

Valproato skyrimas tiek monoterapijai, tiek politerapijai yra susijęs su apsigimimais. Turimi duomenys rodo, kad politerapija vaistais nuo epilepsijos, kartu skiriant ir valproatą, yra susijusi su didesne įgimtų anomalijų rizika nei skiriant vien valproato.

Apsigimimai

Duomenys, gauti iš metaanalizės (įskaitant registrų ir kohortinių tyrimų duomenis), rodo, kad 10,73 % epilepsija sergančių moterų, kurios nėštumo metu buvo gydomos vien valproatu, vaikų turi apsigimimų (95 % PI: 8,16-13,29). Šie skaičiai rodo didesnę didelių apsigimimų riziką nei bendrojoje populiacijoje, kurioje rizika yra lygi maždaug 2-3 %. Ši rizika priklauso nuo dozės dydžio, tačiau dozės riba, kurios neviršijus nėra jokios rizikos, negali būti nustatyta.

Turimi duomenys rodo, kad yra padidėjęs mažų ir didelių anomalijų dažnis. Dažniausiai pasitaikančios apsigimimų rūšys apima nervinio vamzdelio defektus, veido dismorfizmą, lūpos ir gomurio nesuaugimą, kraniostenozę, širdies, inkstų ir šlapimo bei lyties organų defektus, galūnių defektus (įskaitant abiejų rankų stipinkaulių aplaziją) ir daugybines anomalijas, kurios paveikia įvairias kūno sistemas.

Raidos sutrikimai

Tyrimų duomenys rodo, kad valproato ekspozicija nėštumo metu gali turėti nepageidaujamą poveikį psichinei ir fizinei paveiktų kūdikių raidai. Atrodo, kad rizika priklauso nuo dozės dydžio, bet, remiantis turimais duomenimis, dozės riba, kurios neviršijus nėra jokios rizikos, negali būti nustatyta. Kuriuo konkrečiu gestacijos laikotarpiu yra šių poveikių rizika, nėra žinoma, todėl negali būti atmesta rizika per visą nėštumo laikotarpį.

Ikimokyklinio amžiaus vaikų, kuriuos valproatas paveikė nėštumo metu, tyrimai rodo, kad iki 30-40 % jų pasireiškia ankstyvosios raidos gebėjimų vėlavimas, tai yra, jie pradeda vėliau kalbėti ir vaikščioti, jų intelektiniai gebėjimai yra žemesni, yra menki kalbos įgūdžiais (kalbėjimas ir supratimas), prastesnė atmintis.

Tyrimo metu tiriant 6 metų vaikus, kuriuos valproatas veikė nėštumo metu, jų intelekto koeficientas (IQ) buvo vidutiniškai 7-10 punktais žemesnis nei vaikų, kuriuos nėštumo metu paveikė kiti vaistiniai preparatai nuo epilepsijos. Nors negalima paneigti kitų veiksnių vaidmens, yra įrodymų, kad valproato paveiktų vaikų intelekto sutrikimų rizika nepriklauso nuo motinos IQ.

Duomenys apie ilgalaikes baigtis riboti.

Turimi duomenys rodo, kad vaikai, kuriuos valproatas paveikė nėštumo metu, turi didesnę autizmo spektro sutrikimų (maždaug tris kartus) ir vaikystės autizmo (maždaug penkis kartus) riziką, lyginant su bendrąja populiacija.

Turimi riboti duomenys rodo, kad vaikams, kuriuos valproatas paveikia nėštumo metu, gali dažniau atsirasti padidėjusio aktyvumo ir dėmesio sutrikimo (ADS) simptomų.

Moteriškos lyties vaikai, paauglės ir vaisingo amžiaus moterys (žr. anksčiau ir 4.4 skyrių)

Jei moteris nori planuoti nėštumą

• Nėštumo metu motinos patiriami toniniai kloniniai traukuliai ir epilepsinė būklė su hipoksija gali kelti tam tikrą mirtingumo riziką motinai ir vaisiui.
• Ketinančioms pastoti arba nėščioms moterims gydymas valproatu turi būti iš naujo įvertintas.
• Moterims, ketinančioms pastoti, reikia dėti visas pastangas paskirti alternatyvų tinkamą gydymą prieš pastojimą, jei įmanoma.

Gydymo valproatu nereikėtų nutraukti be pakartotinio šio gydymo naudos ir rizikos įvertinimo pacientėms, kurį turi atlikti gydytojas, turintis patirties gydant epilepsiją arba bipolinį sutrikimą. Jeigu atlikus atidų rizikos ir naudos įvertinimą nusprendžiama gydymą valproatu tęsti nėštumo metu, tuomet rekomenduojama, kad:

• Turėtų būti vartojama mažiausia veiksminga dozė ir valproato paros dozė turi būti padalinta į keletą mažų dozių, kurios suvartojamos per parą. Pailginto atpalaidavimo formų vartojimas gali būti priimtinesnis už kitas farmacines formas, norint išvengti didžiausios koncentracijos plazmoje pikų.
• Iki nėštumo vartojant folatų papildų gali sumažėti nervinio vamzdelio defektų rizika, būdinga visiems nėštumo atvejams. Tačiau turimi duomenys nerodo, kad tai apsaugo nuo įgimtų ydų ar anomalijų dėl valproato poveikio.
• Pradėkite specialų prenatalinį stebėjimą, siekiant nustatyti galimus nervinio vamzdelio defektus ar kitus apsigimimus.

Rizika naujagimiams

• Labai retai naujagimiams, kurių motinos vartojo valproatą nėštumo metu, buvo aprašyti hemoraginio sindromo atvejai. Šis hemoraginis sindromas yra susijęs su trombocitopenija, hipofibrinogenemija ir (arba) kitų krešėjimo faktorių sumažėjimu. Taip pat buvo aprašyta afibrinogenemija, kuri gali lemti mirtį. Tačiau šį sindromą reikia atskirti nuo vitamino K faktorių sumažėjimo, kurį sukelia fenobarbitalis ir fermentų induktoriai. Todėl naujagimiams būtina ištirti trombocitų skaičių, fibrinogeno koncentraciją kraujo plazmoje, atlikti krešėjimo tyrimus ir nustatyti krešėjimo faktorius.
• Buvo pranešta apie hipoglikemijos atvejus naujagimiams, kurių motinos vartojo valproatą trečiojo nėštumo trimestro metu.
• Buvo pranešta apie hipotirozės atvejus naujagimiams, kurių motinos vartojo valproatą nėštumo metu.
• Naujagimiams, kurių motinos vartojo valproatą paskutinio nėštumo trimestro metu, gali pasireikšti nutraukimo sindromas (ypač sujaudinimas, dirglumas, padidėjęs jautrumas, drebėjimas, hiperkinezija, tonuso sutrikimai, tremoras, traukuliai ir maitinimosi sutrikimai).

Žindymas

Valproatas išsiskiria į motinos pieną. Jo koncentracija sudaro nuo 1 % iki 10 % motinos kraujo serume esančio valproato kiekio. Gydytų moterų žindomiems naujagimiams / kūdikiams pasireiškė kraujo sutrikimai (žr. 4.8 skyrių).

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti / susilaikyti nuo gydymo DEPAKINE Chronosphere.

Vaisingumas

Buvo pranešta apie amenorėją, kiaušidžių policistozę ir padidėjusį testosterono kiekį moterims, vartojančioms valproatą (žr. 4.8 skyrių). Valproato vartojimas taip pat gali pakenkti vyrų vaisingumui (žr. 4.8 skyrių). Pranešimai apie atvejus rodo, kad nutraukus gydymą vaisingumo sutrikimai išnyksta.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ligonius reikia perspėti apie mieguistumo pavojų, ypač tuos, kurie vartoja kelis vaistinius preparatus nuo traukulių arba benzodiazepinų (žr. 4.5 skyrių).

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Įgimti apsigimimai ir raidos sutrikimai (žr. 4.4 skyrių ir 4.6 skyrių).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni: anemija, trombocitopenija (žr. 4.4 skyrių)

Nedažni: leukopenija ar pancitopenija.

Reti: kaulų čiulpų veiklos nepakankamumas, įskaitant visišką raudonųjų ląstelių aplaziją, agranulocitozė, makrocitinė anemija, makrocitozė.

Tyrimai

Dažni: kūno svorio padidėjimas*.

Reti: krešėjimo faktorių (mažiausiai vieno) kiekio sumažėjimas, nenormalūs krešėjimo tyrimų rodmenys (pvz., protrombino laiko pailgėjimas, aktyvintojo dalinio tromboplastino laiko pailgėjimas, trombino laiko pailgėjimas, tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) padidėjimas) (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius), biotino stoka ar biotinidazės stoka.

*Reikia atidžiai stebėti, ar nepadidėja paciento kūno svoris, kadangi tai yra policistinių kiaušidžių sindromo rizikos veiksnys (žr. 4.4 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni: pykinimas*.

Dažni: vėmimas, dantenų sutrikimai (dažniausiai dantenų hiperplazija), stomatitas, skausmas viršutinėje pilvo dalyje, viduriavimas, atsirandantys kai kuriems pacientams dažniausiai gydymo pradžioje. Šie nepageidaujami poveikiai paprastai išnyksta per kelias dienas net nenutraukus gydymo.

*Taip pat pastebėtas praėjus kelioms minutėms po injekcijos į veną. Šis reiškinys išnyko savaime per kelias minutes.

Nedažni: pankreatitas, kuris kartais baigiasi mirtimi (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni: kepenų pažeidimas (žr. 4.4 skyrių).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: hiponatremija.

Reti: hiperamonemija* (žr. 4.4 skyrių).

*Gali atsirasti vidutinio sunkumo hiperamonemija be kepenų funkcijos rodmenų pokyčių. Tokiu atveju gydymo nutraukti nereikia. Be to, gauta pranešimų apie hiperamonemijos, susijusios su neurologiniais simptomais, atvejus. Jeigu jų atsiranda, būtina apsvarstyti, ar nereikia išsamesnių tyrimų (žr. 4.4 skyrių).

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Reti: mielodisplazijos sindromas.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni: tremoras.

Dažni: praėjus kelioms minutėms po injekcijos į veną, gali atsirasti ekstrapiramidinis sutrikimas, stuporas*, somnolencija, traukuliai*, atminties sutrikimas, galvos skausmas, nistagmas ir svaigulys; toks poveikis išnyksta savaime per kelias minutes.

Nedažni: koma*, encefalopatija*, letargija* (žr. žemiau), laikinas parkinsonizmas, ataksija, parestezija.

Reti: laikina demencija, susijusi su laikina smegenų atrofija, kognityvinės funkcijos sutrikimas.

*Natrio valproatu gydomiems ligoniams pastebėti stuporo ar letargijos atvejai, kartais progresuojantys į laikiną komą (encefalopatiją). Šie pokyčiai buvo nepriklausomi ar susiję su priepuolių padažnėjimu nepaisant gydymo, ir praeidavo nutraukus vaistinių preparatų vartojimą ar sumažinus dozę. Tokių atvejų daugiausia pastebėta ligoniams, gydomiems keliais vaistiniais preparatais (ypač kartu su fenobarbitaliu ar topiramatu) ar staiga padidinus valproato dozę.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: padidėjęs jautrumas, laikina ir (arba) nuo dozės priklausoma alopecija.

Nedažni: angioneurozinė edema, išbėrimas, plaukų sutrikimai (pvz., nenormali plaukų struktūra, plaukų spalvos pokytis, nenormalus plaukų augimas).

Reti: toksinė epidermio nekrolizė, Stivenso ir Džonsono sindromas, daugiaformė eritema, vaistinių preparatų sukelto išbėrimo kartu su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (angl. DRESS) sindromas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Dažni: dismenorėja.

Nedažni: amenorėja.

Reti: vyrų nevaisingumas, kiaušidžių policistozė.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni: kraujavimas (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Nedažni: kraujagyslių uždegimas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažni: kurtumas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni: skystis pleuros ertmėje.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni: inkstų nepakankamumas.

Reti: šlapimo nelaikymas, tubulointersticinis nefritas, laikinas Fankoni sindromas, tačiau kaip šis sutrikimas atsiranda, iki šiol nežinoma.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: hipotermija, nesunki periferinė edema.

Psichikos sutrikimai

Dažni: konfūzija pasireiškianti būklė, haliucinacijos, agresija*, ažitacija*, dėmesio sukaupimo sutrikimas*.

Reti: nenormalus elgesys*, psichomotorinis hiperaktyvumas*, mokymosi sutrikimas*.

*Šios neapgeidaujamos reakcijos daugiausia pastebėtos vaikų populiacijoje.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni: kaulų mineralinio tankio sumažėjimas, osteopenija, osteoporozė bei kaulų lūžiai ilgai natrio valproatą vartojusiems pacientams. Kaip natrio valproatas veikia kaulų metabolizmą, nenustatyta.

Reti: sisteminė raudonoji vilkligė (žr.4.4 skyrių), rabdomiolizė (žr.4.4 skyrių).

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni: sutrikusios antidiurezinio hormono sekrecijos (SADHS) sindromas, hiperandrogenizmas (hirsutizmas, virilizmas, aknė, vyriškojo pobūdžio plikimas ir (arba) androgeno kiekio padidėjimas).

Reti: hipotiroidizmas (žr.4.6 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Simptomai ir požymiai

Įprastiniai ūminio stipraus perdozavimo klinikiniai požymiai: koma su raumenų hipotonija, susilpnėję refleksai, miozė, pablogėjusi kvėpavimo funkcija, metabolinė acidozė, hipotenzija ir kraujotakos kolapsas ar šokas.

Jeigu perdozavimas labai sunkus, ligonis gali net mirti, tačiau paprastai jį pavyksta išgelbėti.

Gali pasireikšti įvairių simptomų; buvo atvejų, kai, susidarius labai didelei koncentracijai plazmoje, prasidėjo traukuliai. Taip pat buvo su smegenų edema susijusių vidinio kaukolės spaudimo padidėjimo atvejų.

Valproato sudėtyje yra natrio, todėl perdozavus gali pasireikšti hipernatremija.

Gydymas

Vaistinio preparato perdozavusiesiems ligoninėje reikia taikyti simptominį gydymą: išplauti skrandį (naudinga, jei nuo vaistinio preparato išgėrimo praėjo mažiau kaip 10-12 valandų), stebėti širdies ir kraujagyslių bei kvėpavimo sistemų būklę.

Keliais pavieniais atvejais padėjo naloksonas. Sunkaus perdozavimo atveju sėkmingai naudojama kraujo dializė ir kraujo perpylimas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai nuo epilepsijos, ATC kodas – N03AG01.

Natrio valproatas yra vaistinis preparatas nuo epilepsijos.

Valpro rūgštis didina GASR (γ-aminosviesto rūgšties) koncentraciją GASRA ir GASRB receptoriuose, aktyvuodamas GASR sintezę, slopindamas jos katabolizmą ir didindamas jo posinapsinį efektą. Valproatas mažina dirginančių aminorūgščių sukeltą neurotransmisiją.

Kai kurių in vitro tyrimų duomenimis, natrio valproatas skatina ŽIV-1 viruso replikaciją, tačiau toks poveikis nestiprus, nepastovus, nepriklauso nuo dozės bei nepasireiškia gydant žmones.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Natrio valproatas

• Kaip ir suleisto į veną, išgerto natrio valproato biologinis prieinamumas – beveik 100%.
• Pasiskirstymo tūris daugiausia priklauso nuo kraujo bei greitai kintančio neląstelinio skysčio kiekio. Natrio valproatas pereina per placentos barjerą. Jeigu vaistinį preparatą vartoja žindyvė, labai nedidelis natrio valproato kiekis patenka į motinos pieną (susidaro maždaug 1-10 % koncentracija nuo bendrosios vaistinio preparato koncentracijos serume).
• Vartojant vaistinį preparatą per burną, pusiausvyrinė apykaita nusistovi greitai (per 3-4 dienas), o jei vaistinio preparato suleidžiama į veną, – po kelių minučių (vėliau ji gali būti palaikoma nuolatine infuzija į veną).
• Didelė dalis valproato jungiasi su plazmos baltymais (šis procesas priklauso nuo dozės ir yra įsotinamas).
• Taikant dializę, išsiskiria tik laisvoji valproato molekulės forma (maždaug 10% dozės).
• Kitaip nei kiti vaistiniai preparatai nuo epilepsijos, natrio valproatas neskatina nei savo, nei kitų vaistinių preparatų, pavyzdžiui, estrogenų bei gestagenų, irimo, kadangi jam nebūdingas citochromo P450 fermentus sužadinantis poveikis.
• Pusinis eliminacijos laikas – maždaug 8-20 valandų. Vaikams jis paprastai yra trumpesnis.
• Natrio valproatas po metabolizavimo, t.y. prijungimo prie gliukurono rūgšties ir beta oksidavimo, šalinamas iš organizmo daugiausiai su šlapimu.
• Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu, gali prireikti keisti dozę, atsižvelgiant į laisvos valpro rūgšties koncentraciją plazmoje (žr. 4.2 skyrių).

DEPAKINE Chronosphere

• DEPAKINE Chronosphere yra modifikuoto atpalaidavimo Depakine forma. Palyginti su iš karto veikliąją medžiagą atpalaiduojančia forma, suvartojus ekvivalentinę dozę:
• biologinis prieinamumas panašus;
• maždaug 25 % mažesnė C_max, esant santykinai stabilesnei plato fazei 4-14 valandą po suvartojimo.
• Dėl mažesnių svyravimų valpro rūgšties koncentracija būna stabilesnė bei tolygiau pasiskirsto per parą: vartojant tą pačią dozę du kartus per parą, koncentracija plazmoje svyruoja maždaug du kartus mažiau.
• Didžiausia koncentracija plazmoje susidaro praėjus maždaug 7 valandoms po suvartojimo, o pusinės eliminacijos laikas yra 13-16 valandų.
• Jeigu vaistinis preparatas vartojamas su maistu, šios jo farmakokinetinės savybės nepakinta.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Duomenų nėra.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kietasis parafinas

Glicerolio dibehenatas

Koloidinis hidratuotas silicio dioksidas

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima šaldyti ar užšaldyti.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

DEPAKINE Chronosphere 250 mg modifikuoto atpalaidavimo granulės tiekiamos popieriaus, aliuminio ir jonomero dervos komplekso paketėliuose. Viename paketėlyje yra 758 mg granulių.

Kartono dėžutėje yra 30 arba 50 paketėlių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

DEPAKINE Chronosphere sferinės granulės yra beskonės. Jas geriausia suvartoti išbarstytas ant šalto ar kambario temperatūros lengvo maisto (jogurto, kompoto ar atskiestos varškės) ar subertas į gėrimą (pvz., apelsinų sultis). DEPAKINE Chronosphere draudžiama vartoti su karštu ir šaltu gėrimu ar maistu (pavyzdžiui, sriuba, kava, arbata).

DEPAKINE Chronosphere draudžiama vartoti iš vaikiškų buteliukų, nes granulės gali užkimšti žinduką.

Jeigu vaistinis preparatas vartojamas su skysčiu, rekomenduojama į stiklinę skysčio įpilti nedaug ir pateliūskuoti, nes kai kurios granulės gali būti prilipusios prie stiklo.

Gautą mišinį reikia nuryti nedelsiant ir nekramtant, jo negalima palikti suvartoti vėliau.

Kadangi vaistinio preparato pagalbinės medžiagos yra specifinės kilmės, kad būtų kontroliuojamas veikliosios medžiagos atpalaidavimo procesas, inertiška granulių matrica virškinimo trakte neabsorbuojama, o, išsiskyrus visai veikliajai medžiagai, pasišalina su išmatomis.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.