Asacol [ASACOL]

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Asacol  800 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje modifikuoto atpalaidavimo tabletėje yra 800 mg mesalazino.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 152,8 mg laktozės (žr. 4.4 skyrių).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Modifikuoto atpalaidavimo tabletė.

Rausvai rusvos pailgos tabletės, 17 mm ilgio, 8 mm pločio ir aukščio.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Asacol skirtas suaugusiesiems, vaikams nuo 6 metų ir paaugliams.

Opinis kolitas:

• remisijos sukėlimas esant lengvo ar vidutinio sunkumo ligai;
• remisijos palaikymas.

Krono liga:

• remisijos palaikymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Suaugę žmonės

Opinis kolitas:

• remisijos sukėlimas — 2,4 ‑ 4,8 g per parą, išdalyti į kelias dozes;
• remisijos palaikymas — 1,6 ‑ 2,4 g vieną kartą per parą arba išdalyti į kelias dozes.

Krono liga:

• remisijos palaikymas — 2,4 g per parą, išdalyti į kelias dozes.

Senyviems pacientams

Galima vartoti įprastinę suaugusiesiems skiriamą dozę, nebent yra sunkus kepenų ar inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 ir 4.4 skyrių). Tyrimų su senyvais žmonėmis neatlikta.

Vaikų populiacija

Apie poveikį vaikams (6–18 metų amžiaus) yra tik ribotas patvirtinimas dokumentais.

6 metų amžiaus ir vyresni vaikai

• Aktyvi liga: sprendžiama individualiai, pradedant nuo 30–50 mg/kg kūno svorio paros dozės, suvartojamos išdalytos į kelias dozes. Didžiausia leistina paros dozė: 75 mg/ kg kūno svorio, suvartojama išdalyta į kelias dozes. Bendra per parą suvartojama dozė turi neviršyti 4 g.

• Palaikomasis gydymas: sprendžiama individualiai, pradedant nuo 15–30 mg/kg kūno svorio paros dozės, suvartojamos išdalytos į kelias dozes. Bendra per parą suvartojama dozė turi neviršyti 2 g.

Bendrai rekomenduojama, kad pusė suaugusiojo dozės gali būti duodama vaikams iki 40 kg kūno svorio, o normali suaugusiojo dozė – sveriantiems virš 40 kg.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Tabletę reikia nuryti sveiką, ją rekomenduojama užgerti skysčiu ir vartoti prieš valgį. Tablečių prieš nurijimą negalima kramtyti, traiškyti ar laužyti.

Jei praleidžiama viena ar daugiau dozių, kitą dozę reikia gerti įprastu metu.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei 6.1 skyriuje nurodytai medžiagai.

Padidėjęs jautrumas salicilatams.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (GFG <30 ml/min./1,73 m²).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Inkstų funkcijos sutrikimas

Šlapimo tyrimą (naudojant diagnostines juosteles) gydančio gydytojo sprendimu reikia atlikti prieš gydymą bei jo metu. Jei ligonio serume padaugėję šlapalo ar yra proteinurija, reikalingos atsargumo priemonės. Jei gydymo metu pacientams sutrinka inkstų funkcija, reikia įtarti nefrotoksinį mesalazino poveikį.

Prieš pradedant gydymą Asacol bei kartotinai jo metu rekomenduojama tirti visų pacientų inkstų funkciją. Kontrolinius testus rekomenduojama atlikti po gydymo pradžios praėjus 14 dienų bei kas 4 savaites kitas 12 savaičių. Po gydymo Asacol pradžios dažnai atliekant stebėjimo tyrimus, bus pastebėta, jei atsiras retų ūminių inkstų reakcijų. Jei ūminės inkstų reakcijos neatsiranda, tyrimus galima atlikinėti rečiau: kas 3 mėnesius ir po 5 metų kasmet. Jei atsiranda papildomų laboratorinių ar klinikinių inkstų funkcijos sutrikimo požymių, minėtus testus būtina atlikti nedelsiant. Jei pasireiškia inkstų funkcijos sutrikimas, Asacol vartojimą reikia nutraukti nedelsiant, o pacientas nedelsiant privalo kreiptis į gydymo įstaigą.

Kraujo diskrazija

Gauta labai retų pranešimų apie sunkios kraujo diskrazijos atvejus. Jei įtariama ar patvirtinama, kad pasireiškė kraujo diskrazija (jos požymiai yra neaiškių priežasčių sukeltas kraujavimas, kraujosruvos, purpura, anemija, nuolatinis karščiavimas ar gerklės skausmas), Asacol vartojimą reikia nutraukti nedelsiant ir pacientas nedelsdamas privalo kreiptis į medikus. Kraujo tyrimus (visų kraujo ląstelių kiekio nustatymą) gydančio gydytojo sprendimu rekomenduojama atlikti prieš gydymo Asacol pradžią ir jo metu. Kontrolinius testus rekomenduojama atlikti po gydymo pradžios praėjus 14 dienų bei atlikti dar du ar tris tyrimus kas 4 savaites. Jei rodmenys yra normalūs, kontrolinius tyrimus reikia atlikinėti kas 3 mėnesius. Jei atsiranda papildomų simptomų, minėtus testus būtina atlikti nedelsiant.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Gauta pranešimų apie kepenų fermentų aktyvumo padidėjimą vaistinių preparatų, kuriuose yra mesalazino, vartojantiems pacientams. Jei yra kepenų funkcijos sutrikimas, Asacol skirti vartoti reikia atsargiai. Kraujo tyrimus (kepenų funkcijos rodmenis, pvz., ALT ar AST) gydančio gydymo sprendimu reikia atlikti prieš gydymo Asacol pradžią ir jo metu. Kontrolinius testus rekomenduojama atlikti po gydymo pradžios praėjus 14 dienų bei atlikti dar du ar tris tyrimus kas 4 savaites. Jei rodmenys yra normalūs, kontrolinius tyrimus reikia atlikinėti kas 3 mėnesius. Jei atsiranda papildomų simptomų, minėtus testus būtina atlikti nedelsiant.

Širdies padidėjusio jautrumo reakcijos

Gauta retų pranešimų apie Asacol vartojantiems pacientams pasireiškusias mesalazino sukeltas širdies padidėjusio jautrumo reakcijas (miokarditą ir perikarditą). Jei įtariama, kad atsirado mesalazino sukelta širdies padidėjusio jautrumo reakcija, gydymo Asacol atnaujinti negalima. Pacientus, kuriems jau buvo pasireiškęs alerginis bet kokios priežasties sukeltas miokarditas ar perikarditas, Asacol reikia gydyti atsargiai.

Plaučių liga

Plaučių ligomis (ypač astma) sergančius pacientus gydymo Asacol metu reikia labai atidžiai stebėti.

Padidėjusio jautrumo reakcijos į sulfasalaziną

Jei pacientui buvo nepageidaujamų reakcijų, vartojant sulfasalaziną, gydyti galima tik esant rūpestingai medicininei priežiūrai. Jeigu vaistinis preparatas netoleruojamas (atsiranda pilvo diegliai, ūmus pilvo skausmas, karščiavimas, stiprus galvos skausmas ar išbėrimas), gydymą reikia nutraukti nedelsiant.

Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos

Jei yra skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opų, gydymą būtina pradėti atsargiai (remiantis teorinėmis žiniomis).

Angliavandenių netoleravimas

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Tabletės išmatose

Gauta nedaug pranešimų apie atvejus, kai išmatose rasta nepakitusių tablečių. Kai kuriais atvejais nepakitusiomis tabletėmis gali būti palaikyti beveik tušti dengtų tablečių karkasai. Jei išmatose kartotinai randama nepakitusių tablečių, pacientas privalo pasitarti su savo gydytoju.

Senyvi žmonės

Senyviems žmonėms šio vaistinio preparato reikia skirti vartoti atsargiai ir tik tuo atveju, jei inkstų ir kepenų funkcija yra normali arba jos sutrikimas yra nesunkus, žr. 4.3 skyrių.

Vaikų populiacija

Dokumentuotų duomenų apie poveikį vaikams (6–18 metų) yra nedaug, žr. 4.2 skyrių.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Specifinių sąveikos tyrimų neatlikta.

Yra duomenų, kad mesalazinas galėtų silpninti varfarino antikoaguliacinį poveikį.

Pacientams, kartu gydomiems azotiaprinu, 6-merkaptopurinu ar tioguaninu, reikėtų atkreipti dėmesį į galimą jų mielosupresinio poveikio padidėjimą. Dėl minėto poveikio gali pasireikšti gyvybei pavojinga infekcija. Pacientus būtina atidžiai stebėti, ar neatsiranda infekcijos ar kaulų čiulpų slopinimo požymių. Būtina reguliariai (kas savaitę) tirti kraujo parametrus, ypač leukocitų, trombocitų ir limfocitų kiekį, ypač tokio kombinuotojo gydymo pradžioje (žr. 4.4 skyrių). Jei po 1 mėnesio leukocitų kiekis išlieka stabilus, manoma, kad tikslinga tyrimą kartoti kas 4 savaites kitas 12 savaičių ir po to kas 3 mėnesius.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Pakankamų duomenų apie Asacol vartojimą nėščiosioms nėra. Tačiau nedaugelio (627) atvejų, kada nėščiosios vartojo Asacol, duomenys nerodo nepageidaujamo mesalazino poveikio nėštumui bei vaisiaus ar naujagimio sveikatai.

Daugiau jokių kitokių tinkamų epidemiologinių duomenų nėra.

Yra pranešta apie vienintelį atvejį, kada naujagimį ištiko inkstų funkcijos nepakankamumas po to, kai neštumo metu buvo ilgai vartota didelė mesalazino dozė (2-4 g per burną). 

Atliekant tyrimus su gyvūnais nenustatyta per burną vartojamo mesalazino nei tiesioginio, nei netiesioginio žalingo poveikio nėštumui, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi.

Asacol nėštumo metu galima vartoti tik tuo atveju, jei galima nauda viršija galimą žalą.

Žindymas

Į moters pieną patenka N-acetil-5-aminosalicilo rūgšties bei šiek tiek mesalazino. Nežinoma, ar tai kliniškai reikšminga. Vartojimo žindymo laikotarpiu patirties yra nedaug. Galimos padidėjusios jautrumo reakcijos naujagimiams, pvz., viduriavimas. Dėl šios priežasties Asacol vartoti žindymo metu galima tik tuo atveju, jei galima nauda viršija galimą žalą. Jei naujagimis pradeda viduriuoti, žindymą reikia nutraukti arba kūdikį atpratinti nuo žindymo.

Vaisingumas

Poveikio vaisingumui nenustatyta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Asacol gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

a) Saugumo duomenų santrauka

Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tablečių poveikis vertintas vieno kontroliuoto 10 savaičių trukusio saugumo ir veiksmingumo (palyginti su placebo poveikiu) tyrimo metu. Tyrime dalyvavo 140 lengvu ar vidutinio sunkumo opiniu kolitu sergančių pacientų. Asacol vartojusių pacientų grupėje su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos pranešta dažniausiai, buvo opinio kolito pasunkėjimas (3,6%), hematurija (2,9%) ir ketonurija (2,1%). 1 lentelėje išvardytas su gydymu susijęs nepageidaujamas poveikis, pasireiškęs ≥1% Asacol ir placebo grupės pacientų. Visas su Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletėmis susijęs nepageidaujamas poveikis buvo lengvas arba vidutinio sunkumo. Dėl nepageidaujamų reakcijų gydymą nutraukė 8,6% Asacol ir 21,3% placebo grupės pacientų. Dauguma su vaistiniu preparatu susijusių reakcijų, dėl kurių reikėjo nutraukti tiriamojo vaistinio preparato vartojimą, buvo susijusios su opinio kolito pasunkėjimu.

1 lentelė. Su tiriamuoju vaistiniu preparatu susijęs nepageidaujamas poveikis, kurio dažnis Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tablečių vartojusių lengvu ar vidutinio sunkumo opiniu kolitu sirgusių pacientų grupėje buvo ≥1% (palyginimas su placebo poveikiu)

Gauta pranešimų apie organams specifines nepageidaujamas reakcijas, kai pasireiškė širdies, plaučių, kepenų, inkstų, kasos, odos ir poodinio audinio pažeidimas.

Jei atsiranda ūminių netoleravimo simptomų, tokių kaip pilvo diegliai, ūminis pilvo skausmas, karščiavimas, stiprus galvos skausmas ir išbėrimas, gydymą būtina nutraukti nedelsiant.

b) Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Be aukščiau išvardyto nepageidaujamo poveikio, duomenų apie kurį gauta Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tablečių tyrimo metu, vaistinio preparato informacijai svarbių toliau pateikiamų duomenų apie nepageidaujamą poveikį gauta aštuonių (8) dvigubai koduotų ir penkių (5) atvirų klinikinių tyrimų metu (Asacol 400 mg modifikuoto atpalaidavimo tablečių vartojo 739 pacientai), išanalizavus spontaninių pranešimų bei mokslinės literatūros duomenis bei panaudojus ES mesalazino saugumo duomenų santraukos (2011 m. balandžio7 d.) duomenis. Kai kurių reakcijų dažnio patikimai nustatyti negalima dėl apribojimų, susijusių su pranešimo šaltiniais. 

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažni: eozinofilija (kaip alerginės reakcijos dalis).

Labai reti: kraujo pokyčiai (aplazinė anemija, agranulocitozė, pancitopenija, neutropenija,  leukocitopenija, trombocitopenija).

Imuninės sistemos sutrikimai

Labai reti: padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., alerginė egzantema, vaistų sukeliamas karščiavimas, sisteminės raudonosios vilkligės sindromas, pankolitas.

Nervų sistemos sutrikimai

Nedažni: parestezija.

Reti: galvos skausmas, svaigulys.

Labai reti: periferinė neuropatija.

Širdies sutrikimai

Reti: miokarditas, perikarditas. 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai

Laba reti: alerginės ir fibrozinės plaučių reakcijos (pvz., dispnėja, kosulys, bronchų spazmas, alveolitas, plaučių eozinofilija, plaučių infiltratas, pneumonitas), intersticinė pneumonija, eozinofilinė pneumonija, plaučių sutrikimas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: dispepsija.

Reti: pilvo skausmas, viduriavimas, meteorizmas, pykinimas, vėmimas.

Laba reti: ūminis pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai reti: kepenų funkcinių rodiklių pokyčiai (transaminazių ir cholestazės rodiklių padidėjimas), hepatitas, cholestazinis hepatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: išbėrimas.

Nedažni: dilgėlinė, niežulys.

Labai reti: alopecija.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai reti: mialgija, artralgija.

Dažnis nežinomas: į sisteminę raudonąją vilkligę panašus sindromas su perikardito ir pleuroperikardito simptomais, taip pat išbėrimu bei sąnarių skausmu.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai reti: inkstų funkcijos sutrikimas, pasireiškiantis ūminiu arba lėtiniu intersticiniu nefritu bei inkstų funkcijos nepakankamumu, nefrozinis sindromas, inkstų nepakankamumas (jis gali išnykti, jei vaistinio preparato vartojimas anksti nutraukiamas)..

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti: oligospermija (laikina).

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: karščiavimas, krūtinės skausmas.

Tyrimai

Dažnis nežinomas: kreatinino kiekio kraujyje padidėjimas, kūno svorio sumažėjimas, kreatinino klirenso sumažėjimas, amilazės aktyvumo padidėjimas, eritrocitų nusėdimo greičio padidėjimas, lipazės aktyvumo padidėjimas, šlapalo kiekio padidėjimas.

c) Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Nežinomas skaičius aukščiau išvardyto nepageidaujamo poveikio (ypač virškinimo trakto sutrikimai, artralgija ir alopecija) tikriausiai yra labiau susijęs su uždegimu pasireiškiančia žarnyno liga, o ne su gydymu Asacol ar vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra mesalazino.

Tam, kad neatsirastų kaulų čiulpų slopinimo sukeltos kraujo diskrazijos, būtina atidžiai stebėti paciento būklę (žr. 4.4 skyrių). 

Jei mesalazino vartojama kartu su imuninę sistemą slopinančiais vaistiniais preparatais, pvz., azatioprinu, 6-MP ar tioguaninu, gali pasireikšti gyvybei pavojinga infekcija (žr. 4.5 skyrių).

d) Vaikų populiacija

Saugumo duomenų  apie pediatrinių pacientų gydymo Asacol tabletėmis saugumą yra nedaug. Manoma, kad organai taikiniai, su kuriais gali būti susijusios pediatriniams pacientams atsirandančios nepageidaujamos reakcijos, yra tokie patys, kaip ir gydant suaugusius žmones (širdis, plaučiai, kepenys, inkstai, kasa, oda ir poodinis audinys).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie perdozavimą (pvz., savižudybės tikslu, išgeriant didelę mesalazino dozę) yra nedaug ir jie nerodo nefrotoksiškumo ar hepatotoksiškumo. Specifinio priešnuodžio nėra, gydymas yra simptominis ir palaikomasis.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė — vaistai nuo uždegimo, veikiantys žarnyne, ATC kodas – A07EC02.

Veikimo mechanizmas

Asacol sudėtyje yra mesalazino (5-aminosalicilo rūgšties), kuris slopina uždegimą; poveikio būdas nėra visiškai aiškus. Nustatyta, kad mesalazinas slopina LTB4 stimuliuojamą žarnyno makrofagų judėjimą ir taip gali mažinti žarnyno uždegimą, nes riboja makrofagų judėjimą į uždegimo apimtas sritis. Uždegime dalyvaujančių leukotrienų (LTB₄  ir 5-HETE) sintezė žarnų sienelių makrofaguose slopinama. Nustatyta, kad mesalazinas aktyvina PPAR-γ receptorius, kurie neutralizuoja žarnyno uždegimu pasireiškiančios reakcijos sukeliamą branduolių aktyvinimą.

Farmakodinaminis poveikis

Nors tyrimų metu mesalazinas slopina ciklooksigenazę, taigi ir tromboksano B₂ bei prostaglandino E₂ išsiskyrimą, bet klinikinė šio poveikio reikšmė kol kas neaiški. Mesalazinas slopina trombocitus aktyvinančio faktoriaus (TAF) susidarymą. Mesalazinas yra antioksidantas; pastebėta, kad jis slopina reaktyviųjų deguonies produktų susidarymą bei jungia laisvuosius radikalus.

Epidemiologiniai duomenys rodo, kad sergančiųjų opiniu kolitu ir Krono liga tęstinis ilgalaikis palaikomasis gydymas mesalazinu gali mažinti gaubtinės žarnos vėžio riziką.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Lengvas ar vidutinio sunkumo ūminis opinis kolitas

Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės

Lengvo ūminio opinio kolito gydymas

Į vieną placebu kontroliuotą, dvigubai koduotą Asacol 800 mg skrandyje neirių tablečių (4,8 g paros dozė buvo suvartojama per du kartus) tyrimą buvo įtrauktas 281 pacientas. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo klinikinė remisija (UCDAI, tuštinimosi dažnumo ir kraujavimo įvertinimas – 0 ir staiga atsirandančio poreikio tuštintis nebuvimas) po 6 savaičių. Klinikinę remisiją pasiekė 35,1% (40 iš 114) grupės pacientų ir 20,9% (23 iš 110) placebo grupės pacientų.

Asacol 400 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės

Opinio kolito remisijos palaikymas

Asacol 400 veiksmingumas buvo analizuojamas placebu kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo 264 pacientai, metu. Iš viso, 68 pacientai, kurių būklę buvo galima įvertinti, buvo gydomi Asacol 400 (0,8 g per parą), 58 ‑ Asacol 400 (1,6 g per parą) ir 63 vartojo placebo. Gydomasis poveikis buvo vertintas po 6 mėnesių atlikus endoskopinį tyrimą. Norimas gydomasis poveikis pasireiškė 40 (58,8%) Asacol 400 (0,8 g per parą) vartojusių pacientų, 38 (65,5%) Asacol 400 (1,6 g per parą) vartojusiems pacientams ir 25 (39,7%) placebo vartojusiems pacientams.

Asacol 400 poveikio nenusileidimas (non-inferiority) buvo analizuotas trijų lyginamaisiais vaistiniais preparatais kontroliuotų klinikinių tyrimų metu.

Į pirmąjį tyrimą buvo įtraukta 100 pacientų, iš jų 48 pacientai, kurių būklę buvo galima įvertinti, vartojo Asacol 400 (0,8‑1,2 g per parą), 44 pacientai vartojo sulfasalazino (1,0‑4,0 g per parą). Po 8 gydymo savaičių atkrytis pasireiškė 18 (34%) Asacol 400 grupės pacientų ir 17 (34%) sulfasalazino grupės pacientų.

Į antrąjį tyrimą buvo įtrauktas 131 pacientas, iš jų 65 pacientai, kurių būklę buvo galima įvertinti, vartojo Asacol 400 (2,4 g per parą), 65 pacientai vartojo per tam tikrą laiką išsiskiriančio mesalazino (2,25 g per parą). Po 48 gydymo savaičių išmatose kraujo nebebuvo 50 pacientų (76,9%) Asacol 400 grupėje ir 45 pacientams (69,2%) lyginamojoje grupėje.

Į trečiąjį tyrimą buvo įtraukta 240 pacientų, iš jų 106 pacientai, kurių būklę buvo galima įvertinti, vartojo Asacol 400 (2,4 g per parą), 108 pacientai vartojo patentuoto mesalazino (2,4 g per parą). Po 48 gydymo savaičių išmatose kraujo nebebuvo 82 pacientams (77,51%) Asacol 400 grupėje ir 77 pacientams (71,17%) lyginamojoje grupėje.

Chirurginiu būdu sukeltos Krono ligos remisijos palaikymas

Į atvirą tyrimą, vykusį 15 bendradarbiaujančių centrų Italijoje, buvo įtraukta 110 Krono liga sergančių pacientų, kuriems dėl Krono ligos buvo atlikta pirmoji žarnų rezekcija, iš jų 47 pacientai, kurių būklę buvo galima įvertinti, vartojo Asacol 400 (2,4 g per parą), 48 gydomi nebuvo. Vidutinis stebėjimo po operacijos laikotarpis buvo 12 mėnesių. Vertinimo metu pooperacinio Krono ligos atkryčio prevencija buvo sėkminga 33 pacientams (70,21%) Asacol 400 grupėje ir 29 pacientams (39,58%) referentinėje grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Asacol tabletės yra dengtos į pH reaguojančiu polimeru, todėl mesalazinas išsiskiria tik tada, kai pH yra didesnis kaip 7, t. y. terminalinėje klubinės žarnos dalyje ir gaubtinėje žarnoje, kurios yra pagrindinės uždegimo vietos sergant uždegimu pasireiškiančia žarnyno liga. Po pradinio plėvelės suirimo mesalazinas toliau išsiskiria nepriklausomai nuo pH. Asacol tabletės buvo sukurtos taip, kad absorbcija virškinimo trakte būtų minimali.

Sveikiems savanoriams nevalgius pavartojus vienkartinę 2,4 g mesalazino dozę (3 Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletes), nustatomas (> 2,00 ng/ml) mesalazino kiekis plazmoje rastas po 4,5 val. (t_lag mediana). Geometrinis mesalazino C_max vidurkis buvo 387,86 ng/ml, t_max mediana buvo 14,0 val. Atitinkami N-acetilmesalazino rodmenys buvo 971,09 ng/ml ir 14,0 val. (taigi, t_max mediana buvo tokia pati). 

Remiantis su šlapimu išsiskiriančio nepakitusio mesalazino ir pagrindinio metabolito N-acetilmesalazino kiekiu po geriamojo vaistinio preparato pavartojimo nevalgius, nustatyta, kad maždaug 23% dozės (daugiau kaip 95% metabolito forma) išsiskyrė pro inkstus per 60 val.

To paties tyrimo metu vienkartinę 2,4 g mesalazino dozę pavartojus su maistu, nustatomas mesalazino kiekis plazmoje rastas po 14,5 val. (t_lag mediana). Geometrinis mesalazino C_max vidurkis buvo 653,56 ng/ml, t_max mediana buvo maždaug 30,0 val. Atitinkami N-acetilmesalazino rodmenys buvo 1245,46 ng/ml ir 30,0 val. 

Remiantis su šlapimu išsiskiriančio nepakitusio mesalazino ir pagrindinio metabolito N-acetilmesalazino kiekiu po geriamojo vaistinio preparato pavartojimo pavalgius, nustatyta, kad maždaug 23% dozės (daugiau kaip 95% metabolito forma) išsiskyrė pro inkstus per 60 val.

Vaistinio preparato pavartojus kartu su maistu, mesalazino C_max padidėjo 1,69 karto, ekspozicija (AUC_0-tlast) padidėjo 1,23 karto. Vaistinio preparato pavartojus kartu su maistu, N-acetilmesalazino C_max padidėjo 1,28 karto, ekspozicija praktiškai nepakito.

Pasiskirstymas

Maždaug 43% mesalazino ir maždaug 78% N-acetilmesalazino prisijungia prie plazmos baltymų.

Maždaug 77% pavartotos dozės išlieka žarnos spindyje ir gleivinės audinyje.

Sveikiems savanoriams nevalgius pavartojus vienkartinę 2,40 g mesalazino dozę (3 Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletes), vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris kilogramui kūno svorio (Vd_w) buvo 147,73 l/kg kūno svorio (geometrinis vidurkis - 76,06 l/kg kūno svorio). Atsižvelgiant į tai, kad absorbuojama 23,2% pavartotos dozės, šis rodmuo yra 34,27 l/kg kūno svorio (geometrinis vidurkis – 17,65 l/kg kūno svorio). 

Moters piene nustatyta maža mesalazino ir N-acetilmesalazino koncentracija, klinikinė to reikšmė neištirta.

Biotransformacija

Mesalazinas metabolizuojamas ir žarnyno gleivinėje, ir kepenyse, susidaro neveiklus metabolitas N-acetilmesalazinas. Po geriamojo vaistinio preparato pavartojimo maždaug 96% dozės išsiskiria su šlapimu pagrindinio metabolito N-acetilmesalazino forma.

Eliminacija

Daugiausia mesalazino pašalinama su šlapimu ir išmatomis mesalazino ir jo N-acetilo metabolito forma. Sveikiems savanoriams nevalgius pavartojus vienkartinę 2,40 g mesalazino dozę (3 Asacol 800 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletes), vidutinis geometrinis bendrojo tariamojo mesalazino klirenso vidurkis buvo maždaug 318 l/val. (geometrinis vidurkis, svyravimo koeficientas (CV%) skirtingų pacientų organizme = 137,67%). Pusinės eliminacijos laiko mediana buvo 17 val. (10‑50val.).

Maždaug 23% bendros nevalgius pavartoto vaistinio preparato dozės išsiskyrė su šlapimu per 60 val. daugiausia N-acetilmesalazino ir pirminės medžiagos (maždaug 1%) forma.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Buvo atliktas kryžminės struktūros 3 testų laikotarpių 3 didėjančių geriamojo Asacol 400 mg modifikuoto atpalaidavimo tablečių preparato dozių (4 dozes išgeriant kas 6 valandas) tyrimas (bendroji mesalazino paros dozė buvo 3200 mg, 4800 mg ir 6400 mg). Nustatyta, kad 3 tirtų mesalazino dozių absorbcijos ir eliminacijos kinetika nuo dozės nepriklausė. Maždaug ¾ kiekvienos dozės rasta gaubtinėje žarnoje, kur sukeliamas terapinis poveikis. Tik maždaug ¼ kiekvienos dozės buvo absorbuojama ir išskiriama su šlapimu, daugiausia metabolito forma. Remiantis vaistinio preparato išsiskyrimu su šlapimu, C_max plazmoje ir kombinuotu AUC plazmoje, reakcija į 3 Asacol tablečių dozių pavartojimą buvo tiesinė. Vartojant šio tyrimo metu tirtas dozes, klinikinis Asacol 400 poveikis turėtų būti panašus.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Specifinių tyrimų neatlikta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis buvo pastebėtas tik tada, kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Magnio stearatas

Talkas

Povidonas

Tabletės dangalas

Metakrilo rūgšties ir metilmetakrilato kopolimeras (1:2)

Trietilo citratas

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Makrogolis 6000

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini

6.3 Tinkamumo laikas 

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje PVC ir aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse yra 10 arba 50 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.