Noliprel forte

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Noliprel forte 5 mg/1,25 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 3,395 mg perindoprilio, atitinkančio 5 mg perindoprilio arginino, ir 1,25 mg indapamido. 

Pagalbinė medžiaga yra 71,33 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Balta, pailga, lazdelės formos plėvele dengta tabletė. 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Noliprel forte 5 mg/1,25 mg plėvele dengtos tabletės skiriamos pirminės arterinės hipertenzijos gydymui pacientams, kuriems nepavyksta sureguliuoti kraujospūdį vienu perindopriliu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Įprastinė dozė yra viena Noliprel forte 5 mg/1,25 mg plėvele dengta tabletė vieną kartą per parą, ją geriau išgerti ryte prieš valgį.

Jei galima, rekomenduojama individualią dozę nustatyti titruojant atskirus komponentus. Noliprel forte 5 mg/1,25 mg plėvele dengtos tabletės turi būti vartojamos tada, kai kraujospūdžio nepavyksta sureguliuoti su Noliprel 2,5 mg/0,625 mg dengtomis tabletėmis (jei tiekiamas). Jeigu kliniškai tikslinga, galima apsvarstyti galimybę nuo monoterapijos pereiti tiesiai prie gydymo Noliprel forte 5 mg/1,25 mg plėvele dengtomis tabletėmis.

Senyvo amžiaus pacientai (žr. 4.4 skyrių)

Pradėti gydyti senyvus pacientus galima tik įvertinus kraujospūdžio atsaką į gydymą ir inkstų funkciją.

Pacientai, kurių sutrikusi inkstų funkcija (žr. 4.4 skyrių)

Esant sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.), gydyti šiuo vaistiniu preparatu negalima.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi vidutiniškai (kreatinino klirensas 30–60 ml/min.), rekomenduojama pradėti gydymą atitinkamomis atskirų komponentų dozėmis.

Pacientams, kurių kreatinino klirensas didesnis ar lygus 60 ml/min., dozės koreguoti nereikia.

Gydymo šiuo medikamentu metu reikia dažnai tirti kreatinino ir kalio kiekį kraujyje.

Pacientai, kurių sutrikusi kepenų funkcija (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius)

Esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui, vartoti šio vaisto negalima.

Esant vidutiniam kepenų funkcijos sutrikimui, dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Perindoprilio arginino / indapamido saugumas ir veiksmingumas vaikų populiacijoje dar neištirti.

Vaikams ir paaugliams Noliprel forte 5 mg/1,25 mg skirti negalima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos 

Su perindopriliu susijusios kontraindikacijos:

• Padidėjęs jautrumas perindopriliui ar bet kokiam kitam AKF inhibitoriui.
• Praeityje buvusi angioneurozinė edema (Kvinkės edema) gydant AKF inhibitoriais.
• Įgimta / idiopatinė angioneurozinė edema.
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m2), Noliprel forte 5 mg/1,25 mg negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Su indapamidu susijusios kontraindikacijos:

• Padidėjęs jautrumas indapamidui ar bet kokiam kitam sulfonamidui.
• Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.).
• Hepatinė encefalopatija.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
• Hipokalemija.
• Paprastai šio vaisto nepatartina vartoti su kitais ne antiaritminiais vaistais, galinčiais sukelti polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją (žr. 4.5 skyrių).
• Žindymas (žr. 4.6 skyrių).

Su Noliprel forte 5 mg/1,25 mg susijusios kontraindikacijos:

• Padidėjęs jautrumas bet kokiai pagalbinei šio preparato medžiagai.

Kadangi nėra pakankamai gydymo patirties, Noliprel forte 5 mg/1,25 mg neturi būti skiriamas:

• dializuojamiems pacientams;
• pacientams, sergantiems negydytu dekompensuotu širdies nepakankamumu.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Specialūs įspėjimai 

Bendri įspėjimai, susiję su perindopriliu ir indapamidu 

Litis

Paprastai nerekomenduojama skirti ličio su perindoprilio ir indapamido deriniu (žr. 4.5 skyrių).

Susiję su perindopriliu

Neutropenija, agranulocitozė

Yra duomenų, kad pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, pasireiškė neutropenijos, agranulocitozės, trombocitopenijos ir anemijos atvejų. Neutropenija retai pasitaiko pacientams, kurių inkstų funkcija normali ir nėra kitų sunkinančių veiksnių. Ypač atsargiai perindoprilį reikia skirti vartoti pacientams, sergantiems kolagenozėmis, gydomiems imunosupresantais, alopurinoliu ar prokainamidu, arba jei yra keli iš šių paminėtų komplikuojančių veiksnių, ypač jei yra sutrikusi inkstų funkcija. Kai kuriems iš šių pacientų išsivystė sunkios infekcijos, kurios keletu atvejų nepasidavė intensyviam gydymui antibiotikais. Tokiems pacientams paskyrus vartoti perindoprilį, reikia periodiškai tikrinti baltųjų kraujo ląstelių (leukocitų) skaičių, o pacientams paaiškinti, kad praneštų apie bet kokį infekcijos požymį (pvz., gerklės skausmą, karščiavimą).

Padidėjęs jautrumas, angioneurozinė edema

Pranešama apie retus veido, galūnių, lūpų, liežuvio, balso aparato ir (ar) gerklų angioneurozinės edemos atvejus pacientams, gydomiems angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais, įskaitant perindoprilį. Tai gali įvykti bet kuriuo metu gydant šiais preparatais. Jei tai įvyksta, reikia tuoj pat nutraukti gydymą perindopriliu ir taikyti atitinkamas stebėjimo bei gydymo priemones, kad angioneurozinės edemos simptomai visiškai išnyktų prieš pacientui išvykstant iš gydymo įstaigos. Aprašytais atvejais veido ir lūpų patinimas dažniausiai praeidavo negydomas, nors antihistamininiai preparatai padėjo palengvinti simptomus.

Angioneurozinė edema, apėmusi gerklas, gali būti mirtina. Liežuvio, balso aparato ar gerklų edema gali sukelti kvėpavimo takų obstrukciją. Tokiu atveju reikia skubiai suleisti po oda 1:1000 (0,3–0,5 ml) epinefrino tirpalo ir imtis kitų tinkamų priemonių, kad kvėpavimo takai būtų atlaisvinti.

Pranešama, kad juodaodžiams pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, angioneurozinė edema išsivysto dažniau negu kitų rasių ligoniams.

Pacientams, kuriems anksčiau yra buvusi su AKF inhibitorių vartojimu nesusijusi angioneurozinė edema, yra didesnis pavojus, kad angioneurozinė edema gali išsivystyti gydant AKF inhibitoriais (žr. 4.3 skyrių).

Gydant AKF inhibitoriais retais atvejais išsivystydavo žarnų angioneurozinė edema. Tokiems pacientams skaudėdavo pilvą (su pykinimu ar vėmimu arba be jų); kai kuriais atvejais prieš tai nebuvo veido angioneurozinės edemos, o C-1 esterazės aktyvumas buvo normalus. Angioneurozinė edema buvo diagnozuojama atliekant pilvo srities KT (kompiuterinę tomografiją), ultragarsinį tyrimą arba chirurginės operacijos metu, o simptomai praeidavo, nutraukus AKF inhibitorių vartojimą. Diferencijuojant pilvo skausmų priežastį pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, reikia turėti omenyje žarnų angioneurozinę edemą.

Anafilaktoidinė reakcija desensibilizuojamojo gydymo metu

Pranešama apie atskirus atvejus, kai pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, desensibilizuojamojo gydymo bičių ar vapsvų nuodais metu pasireiškė ilgai trunkanti gyvybei pavojinga anafilaktoidinė reakcija. AKF inhibitorius turi atsargiai vartoti alergiški pacientai, gydomi desensibilizacija, ir nevartoti tie, kuriems taikoma nuodų imunoterapija. Šių reakcijų galima išvengti, jeigu pacientai, kuriuos reikia gydyti AKF inhibitoriais ir desensibilizuoti, prieš pradėdami desensibilizaciją nevartos AKF inhibitorių mažiausiai 24 val.

Anafilaktoidinė reakcija MTL (mažo tankio lipoproteinų) aferezės metu

Retais atvejais pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, atliekant mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezę su dekstrano sulfatu atsirado gyvybei pavojingų anafilaktoidinių reakcijų. Šių reakcijų galima išvengti laikinai nutraukus gydymą AKF inhibitoriais prieš atliekant kiekvieną aferezės procedūrą.

Pacientai, kuriems atliekama hemodializė

Gauta pranešimų apie anafilaktoidines reakcijas, kurios AKF inhibitoriais gydomiems pacientams pasireiškė atliekant dializę su aukšto pralaidumo membranomis (pvz., AN 69®). Gydant tokius pacientus reikia apsvarstyti galimybę naudoti kitokias dializės membranas arba kitus vaistus nuo arterinės hipertenzijos.

Kalį tausojantys diuretikai, kalio druskos

Paprastai nerekomenduojama kartu skirti perindoprilio ir kalį tausojančių diuretikų bei kalio druskų (žr. 4.5 skyrių).

Dviguba renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) blokada

Dvigubos renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių. 

Nėštumas

Nėščių moterų pradėti gydyti AKF inhibitoriumi negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, perindoprilio vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Susiję su indapamidu

Esant sutrikusiai kepenų funkcijai, tiazidiniai bei panašiu poveikiu pasižymintys diuretikai gali sukelti hepatinę encefalopatiją. Tokiu atveju reikia tuoj pat nutraukti diuretikų vartojimą.

Padidėjęs jautrumas šviesai

Pranešama, kad vartojant tiazidus ir tiazidinius diuretikus yra buvę padidėjusio jautrumo šviesai reakcijų (žr. 4.8 skyrių). Jei gydymo metu pasireiškia padidėjusio jautrumo šviesai reakcija, gydymą rekomenduojama nutraukti. Jei būtinai reikia vėl vartoti diuretikus, rekomenduojama apsaugoti atviras kūno vietas nuo saulės ar dirbtinių ultravioletinių spindulių.

Atsargumo priemonės

Susije su perindopriliu ir indapamidu

Inkstų funkcijos sutrikimas

Gydymas kontraindikuotinas esant sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui (kreatinino klirensas <30 ml/min.).

Tam tikrų arterine hipertenzija sergančių pacientų, kuriems prieš pradedant gydyti aiškios inkstų pažaidos nebuvo, tačiau kraujo tyrimai rodo funkcinį inkstų nepakankamumą, gydymą reikia nutraukti. Jį galbūt galima bus atnaujinti vėliau mažesnėmis dozėmis arba tik vienu iš derinio komponentų.

Reikia dažniau tirti tokių pacientų kalio ir kreatinino kiekius – po dviejų savaičių gydymo ir vėliau kas du mėnesius, tęsiant gydymą pastoviomis vaistų dozėmis. Inkstų nepakankamumas dažniausiai išsivystė ligoniams, sergantiems sunkiu širdies nepakankamumu, ar jau esant inkstų nepakankamumui, įskaitant inkstų arterijos stenozę.

Vaistas paprastai nerekomenduojamas esant abipusei inkstų arterijos stenozei ar tik vienam funkcionuojančiam inkstui.

Hipotenzija ir skysčių bei elektrolitų trūkumas

Staigios hipotenzijos pavojus atsiranda, jei ligoniui jau yra natrio trūkumas (ypač sergantiems inkstų arterijų stenoze). Todėl reikia atlikti sisteminius tyrimus ir stebėti, ar neatsiranda skysčių ir elektrolitų trūkumo simptomų, ypač jei atsiranda vėmimas ar viduriavimas.

Tokiems pacientams reikia reguliariai tirti plazmos elektrolitų kiekį.

Esant didelei hipotenzijai gali prireikti į veną infuzijos būdu leisti fiziologinį tirpalą.

Laikina hipotenzija nėra kontraindikacija tęsti gydymą. Atstačius pakankamą kraujo kiekį ir kraujospūdį, vėl galima pradėti gydymą mažesne doze arba vienu komponentu.

Kalio kiekis

Perindoprilio derinys su indapamidu neapsaugo nuo hipokalemijos atsiradimo, ypač pacientų, sergančių diabetu ar inkstų nepakankamumu. Gydant šiuo medikamentu, kaip ir kitais antihipertenzinių preparatais turinčiais diuretiko, reikia reguliariai tikrinti kalio kiekį kraujyje.

Pagalbinės medžiagos

Noliprel forte 5 mg/1,25 mg negalima skirti pacientams, kuriems yra retas įgimtas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Atsargumo priemonės, skirtos perindopriliui

Kosulys

Vartojant angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius gali atsirasti sausas kosulys. Būdinga, kad kosulys būna nuolatinis, bet praeina, nutraukus gydymą. Reikia pagalvoti ir apie jatrogeninę šio simptomo etiologiją. Manant, kad angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių skyrimui vis dar reikia teikti pirmenybę, tolesnis gydymas svarstytinas.

Vaikų populiacija

Nėra nustatyta, ar perindoprilis arba jo derinys su kitais preparatais yra toleruojamas ir efektyvus vaikams bei paaugliams.

Arterinės hipotenzijos ir/ar inkstų nepakankamumo rizika (esant širdies nepakankamumui, elektrolitų ir skysčių trūkumui ir pan.)

Buvo pastebėtas didelis renino-angiotenzino-aldosterono sistemos stimuliavimas, ypač labai sumažėjus skysčių ir elektrolitų (griežta bedruskė dieta ar ilgas gydymas diuretikais) pacientams, kurių kraujospūdis iš pradžių buvo žemas, inkstų arterijų stenozės atvejais, esant staziniam širdies nepakankamumui ar kepenų cirozei su patinimais ir ascitu.

Todėl šios sistemos užblokavimas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais gali, ypač pirmą kartą juos vartojant ar per pirmąsias dvi gydymo savaites, staigiai sumažinti kraujospūdį ir/ar padidinti plazmoje kreatinino kiekį, rodantį funkcinį inkstų nepakankamumą.

Kartais tai gali įvykti staiga, nors tai būna retai, ir pasireikšti įvairiu laiku.

Tokiais atvejais gydymą reikia pradėti mažesne doze ir laipsniškai ją didinti.

Senyvo amžiaus pacientai

Prieš pradedant gydymą reikia ištirti inkstų funkciją ir kalio kiekį serume. Pradinė dozė vėliau koreguojama pagal kraujospūdžio pokyčius, ypač tais atvejais, kai yra skysčių ir elektrolitų trūkumas, norint išvengti staigios hipotenzijos.

Sergantieji ateroskleroze

Visiems pacientams yra hipotenzijos pavojus, bet reikia būti ypač atsargiems skiriant gydymą sergantiems išemine širdies liga ar galvos smegenų kraujotakos nepakankamumu. Jų gydymą reikia pradėti maža doze.

Renovaskulinė hipertenzija

Renovaskulinės hipertenzijos gydymas yra revaskuliarizacija. Tačiau angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai gali būti naudingi sergantiems renovaskuline hipertenzija ir laukiantiems chirurginio gydymo bei tiems, kuriems chirurginis gydymas nėra galimas.

Jei Noliprel forte 5 mg/1,25 mg paskirtas pacientams, kuriems yra ar įtariama inkstų arterijų stenozė, gydymą reikia pradėti ligoninėje maža doze, sekant inkstų funkciją ir kalio kiekį, nes kai kuriems pacientams pasireiškė funkcinis inkstų nepakankamumas, kuris praėjo, nutraukus gydymą.

Kitos rizikingos pacientų grupės

Pacientus, sergančius sunkiu širdies nepakankamumu (IV laipsnio) ar nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu (spontaninis polinkis į kalio kiekio padidėjimą), reikia pradėti gydyti prižiūrint gydytojui ir mažesne pradine doze. Pacientams, sergantiems širdies vainikinės kraujotakos nepakankamumu ir gydomiems beta adrenoreceptorių blokatoriais, jų nereikia nutraukti – AKF inhibitorius paskirti vartoti kartu su beta blokatoriais.

Pacientai, sergantys cukriniu diabetu

Diabetu sergantiems pacientams, anksčiau gydytiems geriamaisiais vaistais nuo diabeto ar insulinu, reikia atidžiai stebėti cukraus kiekį kraujyje, ypač pirmąjį mėnesį pradėjus gydyti AKF inhibitoriumi.

Rasiniai skirtumai

Kaip ir gydant kitais angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais, juodaodžiams pacientams perindoprilis kraujospūdį mažina silpniau negu kitų rasių ligoniams, galbūt todėl, kad juodaodžių arterine hipertenzija sergančių pacientų organizme dažniau būna mažiau renino.

Operacijos, anestezija

Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai gali sukelti hipotenziją anestezijos metu, ypač jei vartojamas anestetikas, kuris mažina kraujospūdį.

Todėl rekomenduojama gydymą ilgai veikiančiais angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais, tokiais kaip perindoprilis, jei galima, nutraukti likus parai iki operacijos.

Aortos ar mitralinė stenozė / hipertrofinė kardiomiopatija

AKF inhibitorius turi atsargiai vartoti pacientai, kuriems yra kraujo ištekėjimo iš kairiojo širdies skilvelio obstrukcija.

Kepenų nepakankamumas

Retai AKF inhibitoriai siejami su sindromu, kuris prasideda cholestazine gelta ir progresuoja iki žaibiškos kepenų nekrozės ir (kartais) mirties. Šio sindromo mechanizmas nežinomas. Jei pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, atsiranda gelta ar labai padidėja kepenų fermentų kiekis, reikia nutraukti AKF inhibitorių vartojimą ir imtis tinkamų gydymo priemonių (žr. 4.8 skyrių).

Hiperkalemija

Kai kuriems pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, įskaitant ir perindoprilį, pastebėtas kalio kiekio padidėjimas serume. Hiperkalemijos rizikos veiksniai yra inkstų nepakankamumas, inkstų funkcijos pablogėjimas, amžius (>70 metų), cukrinis diabetas, lydinčios būklės, pvz., dehidratacija, ūminis širdies nepakankamumas, metabolinė acidozė ir kartu vartojami kalį tausojantys diuretikai (pvz., spironolaktonas, eplerenonas, triamterenas ar amiloridas), kalio papildai ar druskos pakaitalai, kuriuose yra kalio, bei kiti vaistai, galintys padidinti kalio kiekį kraujyje (pvz., heparinas). Kalio papildų, kalį tausojančių diuretikų ar druskos pakaitalų su kaliu vartojimas gali sukelti pastebimą kalio kiekio serume padidėjimą, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Hiperkalemija gali sukelti sunkias, kartais mirtinas aritmijas. Jei manoma, kad anksčiau paminėtus preparatus būtina vartoti kartu, juos reikia vartoti atsargiai ir dažnai tikrinti kalio kiekį serume (žr. 4.5 skyrių).

Atsargumo priemonės, skirtos indapamidui

Skysčių ir elektrolitų pusiausvyra

Natrio kiekis

Natrio kiekis turi būti ištirtas prieš pradedant gydymą, po to tikrinamas reguliariai. Gydymas diuretikais gali sumažinti natrio kiekį, kas gali sukelti sunkių pasekmių. Natrio kiekio sumažėjimas iš pradžių gali nesukelti jokių simptomų, todėl būtinai reikia reguliariai sekti jo kiekį. Dažniau jį reikia matuoti vyresniems ir sergantiems kepenų ciroze pacientams (žr. 4.8 ir 4.9 skyrius).

Kalio kiekis

Kalio stokos ir kartu hipokalemijos rizika, vartojant tiazidinius ir į juos panašius diuretikus, yra didelė. Hipokalemijos (<3,4 mmol/l) pasireiškimo riziką reikia užkirsti kai kurių didelės rizikos grupių pacientams: vyresniems ir/ar blogai besimaitinantiems, nesvarbu, ar jie yra gydomi keliais vaistais ar ne, ligoniams, sergantiems kepenų ciroze su ascitu ir patinimais, koronarine širdies liga ar širdies nepakankamumu. Šiais atvejais hipokalemija sustiprina širdies glikozidų toksinį poveikį ir atsiranda širdies ritmo sutrikimų pavojus.

Didesnis pavojus yra ir pacientams, kurių yra ilgas QT intervalas – įgimtas ar jatrogeninis.

Hipokalemija, kaip ir bradikardija, gali sukelti sunkius ritmo sutrikimus, ypač polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją, kuri gali baigtis mirtimi.

Visais šiais atvejais reikia dažniau tirti kalio kiekį kraujyje. Pradėjus gydymą, pirmą kartą kalio kiekį plazmoje reikia nustatytį per pirmąją savaitę. Jei kalio kiekis mažas, reikia jį koreguoti.

Kalcio kiekis

Tiazidiniai ir į juos panašūs diuretikai gali sumažinti kalcio išskyrimą su šlapimu, dėl to gali nedaug ir laikinai padidėti kalcio kiekis. Gerokai padidėjęs kalcio kiekis gali būti susijęs su nediagnozuotu hiperparatiroidizmu. Tokiais atvejais prieš priešskydinės liaukos veiklos tyrimą gydymą reikia nutraukti.

Gliukozė kraujyje

Gliukozės kiekį kraujyje svarbu stebėti, jeigu sergama cukriniu diabetu, ypač jei nustatytas mažas kalio kiekis.

Šlapimo rūgštis

Pacientams, kurių kraujyje šlapimo rūgšties kiekis padidėjęs, gali padažnėti podagros priepuolių.

Inkstų funkcija ir diuretikai

Tiazidiniai ir į juos panašūs diuretikai yra visiškai veiksmingi tik tada, kai inkstų funkcija yra normali ar tik šiek tiek sutrikusi (kreatinino kiekis mažesnis negu 25 mg/l, t.y. 220 µmol/l suaugusiems žmonėms). Senyvų pacientų kreatinino kiekis plazmoje turi būti patikslintas atsižvelgiant į amžių, svorį ir lytį pagal Cockroft formulę:

Kreatinino klirensas (Clcr) = (140 - amžius) x kūno svoris/0,814 x kreatinino kiekis plazmoje.

Amžius, išreikštas metais, kūno svoris – kilogramais, kreatinino kiekis plazmoje – mikromoliais/l.

Ši formulė pritaikyta senyvo amžiaus vyrams, moterims reikia gautą rezultatą padauginti iš 0,85.

Gydymo pradžioje dėl skysčių ir natrio netekimo atsiradus hipovolemijai, sumažėja glomerulų filtracija. Tai gali lemti šlapalo ir kreatinino kiekio padidėjimą kraujyje. Pacientams, kurių inkstų funkcija normali, laikinas inkstų funkcijos nepakankamumas nepageidaujamų pasekmių nelemia, tačiau prieš pradedant gydyti buvęs inkstų funkcijos sutrikimas gali pablogėti.

Sportininkai

Sportininkai turi žinoti, kad šio preparato veiklioji medžiaga gali sukelti teigiamą dopingo testo reakciją.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Bendra perindoprilio ir indapamido 

Nerekomenduojama kartu vartoti

Ličio: kartu vartojant litį ir AKF inhibitorius, pastebėtas laikinas ličio koncentracijos serume padidėjimas ir toksinio poveikio sustiprėjimas. Kartu vartojant diuretikus, ličio kiekis gali dar labiau padidėti ir padidėja ličio toksiškumas jį vartojant kartu su AKF inhibitoriais. Nerekomenduojama vartoti perindoprilio ir indapamido derinį kartu su ličiu, bet jei toks gydymas yra būtinas, reikia rūpestingai sekti ličio kiekį serume (žr. 4.4 skyrių).

Reikia specialių atsargumo priemonių kartu vartojant:

• baklofeną: sustiprėja antihipertenzinis poveikis. Būtina stebėti kraujospūdį bei inkstų funkciją ir prireikus koreguoti antihipertenzinių vaistų dozę;
• nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (NVNU) (įskaitant dideles dozes acetilsalicilo rūgšties): AKF inhibitorius vartojant kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (acetilsalicilo rūgšties dozėmis nuo uždegimo, COX-2 inhibitoriais ir neselektyviais NVNU), gali sumažėti jų kraujospūdį mažinantis poveikis. Kartu vartojant AKF inhibitorius ir NVNU gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo pavojus, įskaitant ūminio inkstų nepakankamumo galimybę, ir padidėti kalio kiekis serume, ypač tiems pacientams, kurių inkstų funkcija ir anksčiau buvo bloga. Skirti vartoti šį derinį reikia atsargiai, ypač senyviems pacientams. Pacientai turi gerti pakankamai skysčių, o inkstų funkciją reikia patikrinti gydymo pradžioje ir reguliariai stebėti gydymo metu.

Atsargiai vartoti kartu su:

• tricikliais, t. y. panašiais į imipraminą antidepresantais, neuroleptikais: sustiprėja antihipertenzinis poveikis, padidėja ortostatinės hipotenzijos rizika (suminis poveikis);
• kortikosteroidais, tetrakozaktidu: susilpnėja antihipertenzinis poveikis (druskų ir skysčių susilaikymas dėl kortikosteroidų poveikio);
• kitais antihipertenziniais vaistais: vartojant kitus vaistus nuo arterinės hipertenzijos kartu su perindopriliu / indapamidu gali dar labiau sumažėti kraujospūdis.

Būdinga perindopriliui

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Nerekomenduojama kartu vartoti:

• kalį tausojančius diuretikus (spironolaktoną, triamtereną ar jų derinius), kalio druskas: AKF inhibitoriai sumažina diuretikų sukeltą kalio išskyrimą. Kalį tausojantys diuretikai, pvz., spironolaktonas, triamterenas ar amiloridas, kalio papildai ar druskos pakaitalai, kuriuose yra kalio, gali gerokai padidinti kalio kiekį serume (padidėjimas gali būti mirtinas). Jei kalio preparatai būtini dėl dokumentuotos hipokalemijos, jais reikia gydyti atsargiai ir dažnai tikrinti kalio kiekį kraujyje ir EKG.

Reikia specialių atsargumo priemonių kartu vartojant

• vaistus nuo diabeto (insuliną, gliukozės kiekį mažinančius sulfonamidus): yra duomenų apie jų vartojimą kartu su kaptopriliu ir enalapriliu. Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių vartojimas gali sustiprinti insulino ir hipoglikeminį poveikį sukeliančių sulfonamidų hipoglikeminį poveikį. Hipoglikemijos epizodų būna labai retai (pagerėjęs gliukozės toleravimas ir dėl to sumažėjęs insulino poreikis).

Atsargiai vartoti kartu su:

• alopurinoliu, citostatikais, imunosupresantais, sisteminio poveikio kortikosteroidais ar prokainamidu: kartu skiriant AKF inhibitorius gali padidėti leukopenijos rizika;
• vaistais, skirtais anestezijai: AKF inhibitoriai gali sustiprinti kai kurių anestetikų hipotenzinį poveikį;
• diuretikais (tiazidais ar kilpiniais diuretikais): ankstesnis gydymas didelėmis diuretikų dozėmis gali sumažinti skysčių tūrį ir kelti hipotenzijos riziką, pradėjus gydyti perindopriliu.
• aukso preparatais – pacientams, gydomiems injekciniais aukso preparatais (natrio aurotiomalatu) ir AKF inhibitoriais, įskaitant perindoprilį, retais atvejais atsirado ūminių nitritoidinių reakcijų, pasireiškiančių veido paraudimu, pykinimu, vėmimu ir hipotenzija.

Būdinga indapamidui 

Reikia specialių atsargumo priemonių kartu vartojant:

• vaistus, kurie gali sukelti polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją: kadangi yra hipokalemijos rizika, indapamidas turi būti atsargiai skiriamas su vaistais, kurie gali sukelti polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją. Tai IA klasės antiaritminiai vaistai (chinidinas, hidrochinidinas, dizopiramidas); III klasės antiaritminiai vaistai (amiodaronas, dofetilidas, ibutilidas, bretilis, sotalolis), kai kurie neuroleptikai (chlorpromazinas, ciamemazinas, levomepromazinas, tioridazinas, trifluoperazinas), benzamidai (amisulpridas, sulpiridas, sultopridas, tiapridas), butirofenonai (droperidolis, haloperidolis), kiti neuroleptikai (pimozidas); kiti vaistai, tokie kaip bepridilis, cisapridas, difemanilis, į veną leidžiami eritromicino preparatai, halofantrinas, mizolastinas, moksifloksacinas, pentamidinas, sparfloksacinas, į veną leidžiami vinkamino preparatai, metadonas, astemizolas, terfenadinas. Būtina koreguoti sumažėjusį kalio kiekį, sekti QT intervalą;
• vaistus, mažinančius kalio kiekį: amfotericiną B (į veną leidžiamus preparatus), gliukokortikoidus ir mineralkortikoidus (sisteminio poveikio), tetrakozaktidą, stimuliuojančius vidurių laisvinamuosius preparatus: didesnė kalio kiekio sumažėjimo rizika (suminis poveikis). Būtina tikrinti kalio kiekį ir jį koreguoti, jei reikia. Ypač atsargiai reikia gydyti kartu su širdies glikozidais. Reikia skirti nestimuliuojančių vidurių laisvinamųjų preparatų;
• širdies glikozidus: mažas kalio kiekis sustiprina toksinį širdies glikozidų poveikį. Reikia stebėti kalio kiekį bei EKG ir prireikus koreguoti gydymą.

Atsargiai vartoti kartu su:

• metforminu: metformino sukelta pieno rūgšties acidozė dėl galimo funkcinio inkstų nepakankamumo, atsiradusio dėl diuretikų ir ypač kilpinių diuretikų vartojimo. Nevartoti metformino, kai kreatinino kiekis plazmoje viršija 15 mg/l (135 mikromoliai/l) vyrams ir 12 mg/l (110 mikromolių/l) moterims;
• jodo turinčiais kontrastiniais preparatais: diuretikų sukeltos dehidracijos atvejais padidėja ūmaus inkstų nepakankamumo rizika, ypač tada, kai vartojamos didelės dozės jodo turinčių kontrastinių preparatų. Prieš skiriant tokius preparatus, reikia atkurti skysčių kiekį;
• kalcio druskomis: gali padidėti kalcio kiekis, nes sumažėja jo išskyrimas su šlapimu;
• ciklosporinu: kreatinino kiekio padidėjimo rizika, nekintant cirkuliuojančio ciklosporino kiekiui, net jei nėra druskų ir skysčio trūkumo.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Atsižvelgiant į atskirų šio sudėtinio preparato ingredientų poveikį nėštumui ir žindymui, Noliprel forte 5 mg/1,25 mg nerekomenduojama vartoti pirmame nėštumo trečdalyje. Noliprel forte 5 mg/1,25 mg vartoti antro ir trečio nėštumo trečdalio metu negalima.

Noliprel forte 5mg/1.25mg vartoti žindymo metu negalima. Reikia nuspręsti, ar nustoti žindyti, ar nustoti vartoti Noliprel forte 5 mg/1.25 mg, atsižvelgiant į tai, kiek svarbus yra šis gydymas motinai.

Nėštumas 

Perindoprilis

Pirmuoju nėštumo trimestru AKF inhibitorių vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AKF inhibitoriai sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AKF inhibitorių, reikia ultragarsu sekti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AKF inhibitorių, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Indapamidas 

Ilgalaikis tiazidų poveikis trečiajame nėštumo trimestre gali sumažinti motinos plazmos tūrį ir kraujo tėkmę iš gimdos per placentą, o tai gali sukelti vaisiaus ir placentos išemiją ir augimo atsilikimą. Be to, yra duomenų apie naujagimių hipoglikemiją ir trombocitopeniją, kai tiazidai buvo vartojami nedaug laiko likus iki gimdymo.

Žindymas

Noliprel forte 5 mg/1,25 mg kontraindikuotinas žindymo laikotarpiu.

Perindoprilis 

Kadangi nėra informacijos apie perindoprilio vartojimą žindymo metu, jo vartoti nerekomenduojama ir reikia jį pakeisti alternatyviu gydymu saugesniais vaistais žindymo metu, ypač maitinant naujagimius ar neišnešiotus kūdikius.

Indapamidas

Indapamidas išsiskiria į motinos pieną. Indapamidas yra labai panašus į tiazidinius diuretikus, kurie žindymo metu sumažina ar net nuslopina pieno gamybą. Gali pasireikšti padidėjusio jautrumo reakcijų sulfonamidiniams vaistams, hipokalemija ir branduolių gelta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Perindoprilis, indapamidas ir Noliprel forte 5 mg/1,25 mg 

Abi veikliosios medžiagos, atskirai ar Noliprel forte 5 mg/1,25 mg derinys, neveikia pastabumo, bet kai kuriems pacientams gali atsirasti individualių reakcijų į sumažėjusį kraujospūdį, ypač pradedant gydymą ar derinant su kitu antihipertenziniu vaistu.

Dėl to gali pablogėti gebėjimas vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Perindoprilis slopina renino-angiotenzino-aldosterono sistemą ir kiek sumažina indapamido sukeltą kalio išsiskyrimą. Keturiems procentams pacientų, gydomų Noliprel forte 5 mg/1,25 mg, pasireiškia hipokalemija (kalio kiekis <3,4 mmol/l).

Gydymo metu gali atsirasti toliau nurodytų šalutinių reiškinių, kurie pagal dažnį suskirstyti taip:

labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1000); labai reti (<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai reti

• Trombocitopenija, leukopenija/neutropenija, agranulocitozė, aplazinė anemija, hemolizinė anemija.
• Anemija (žr. 4.4 skyrių) vartojant angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius atsiranda esant tam tikroms aplinkybėms (pacientams po inksto persodinimo, pacientams, gydomiems dialize).

Psichikos sutrikimai

Nedažni: nuotaikos ar miego sutrikimai.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: parestezija, galvos skausmas, astenija, svaigulys, galvos sukimasis.

Labai reti: konfūzija.

Dažnis nežinomas: sinkopė.

Akių sutrikimai

Dažni: regos sutrikimai.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažni: spengimas ausyse.

Širdies sutrikimai

Labai reti: aritmijos, įskaitant bradikardiją, skilvelių tachikardiją, prieširdžių virpėjimą, krūtinės angina ir miokardo infarktas, galbūt antriniai dėl didelio laipsnio hipotenzijos didelės rizikos pacientams (žr. 4.4 skyrių).

Dažnis nežinomas: polimorfinė skilvelių paroksizminė tachikardija (torsades de pointes), kuri gali būti mirtina (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni: hipotenzija (įskaitant ortostatinę) (žr. 4.4 skyrių).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: vartojant angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius gali atsirasti sausas kosulys. Būdinga, kad kosulys būna nuolatinis, bet praeina, nutraukus gydymą. Reikia pagalvoti ir apie jatrogeninę šio simptomo etiologiją. Dusulys.

Nedažni: bronchų spazmas.

Labai reti: eozinofilinė pneumonija, rinitas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, pykinimas, vėmimas, anoreksija, pilvo skausmas, skonio sutrikimas, dispepsija, viduriavimas.

Labai reti: pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai reti: citolizinis ar cholestazinis hepatitas (žr. 4.4 skyrių).

Dažnis nežinomas: kepenų nepakankamumo atveju yra galimybė, kad atsiras hepatinė encefalopatija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: bėrimas, niežulys, makulopapuliniai bėrimai.

Nedažni:

• veido, galūnių, lūpų, gleivinių, liežuvio, balso aparato ir (arba) gerklų angioneurozinė edema, dilgėlinė (žr. 4.4 skyrių);
• padidėjusio jautrumo reakcijos, daugiausia odos reakcijos, asmenims, turintiems polinkį į alergines ir astmines reakcijas;
• purpura.

Galimas prieš tai buvusios sisteminės raudonosios vilkligės paūmėjimas.

Labai reti: daugiaformė eritema, toksinė epidermio nekrolizė, Stevens-Johnson sindromas.

Pranešama apie padidėjusio jautrumo šviesai reakcijas (žr. 4.4 skyrių).

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: raumenų mėšlungis.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni: inkstų nepakankamumas.

Labai reti: ūminis inkstų nepakankamumas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: impotencija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: astenija.

Nedažni: prakaitavimas.

Tyrimai

Dažnis nežinomas:

• QT intervalo pailgėjimas elektrokardiogramoje (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).
• Gliukozės kiekio kraujyje ir šlapimo rūgšties kiekio kraujyje padidėjimas gydymo metu.
• Nedidelis šlapalo ir kreatinino kiekio padidėjimas serume, praeinantis nutraukus gydymą. Šis padidėjimas dažniau pasireiškia esant inkstų arterijos stenozei, arterinei hipertenzijai, gydytai diuretikais, ir esant inkstų nepakankamumui.
• Padidėję kepenų fermentų kiekiai.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimas

Reti: padidėjęs kalcio kiekis plazmoje.

Dažnis nežinomas:

• Kalio kiekio sumažėjimas, kuris rizikos grupių ligoniams gali būti didelis (žr. 4.4 skyrių).
• Kalio kiekio padidėjimas, kuris paprastai būna trumpalaikis.
• Natrio kiekio sumažėjimas ir hipovolemija, dėl kurios galima dehidracija ir ortostatinė hipotenzija.

4.9 Perdozavimas 

Labiausiai tikėtina nepageidaujama reakcija perdozavus vaistą yra hipotenzija, kartais kartu su pykinimu, vėmimu, traukuliais, svaiguliu, mieguistumu, sąmonės sutrikimu, oligurija, kuri gali progresuoti iki anurijos (dėl hipovolemijos). Gali atsirasti druskų ir skysčių sutrikimų (sumažėti natrio ir kalio kiekiai).

Pirmosios pagalbos priemonės yra skubus preparato pašalinimas plaunant skrandį ir/ar skiriant aktyvintąją anglį, po to reikia atstatyti skysčių ir elektrolitų pusiausvyrą specializuotuose centruose.

Jei atsiranda didelė hipotenzija, ligonį reikia paguldyti ant nugaros taip, kad galva būtų žemiau. Jei reikia, galima į veną infuzuoti fiziologinio tirpalo ar kitokiu būdu padidinti skysčių kiekį organizme.

Aktyvi perindoprilio forma perindoprilatas gali būti pašalintas dializės būdu (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – perindoprilis ir diuretikai, ATC kodas – C09BA04.

Noliprel forte 5 mg/1,25 mg yra perindoprilio arginino druska, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriaus derinys su indapamidu, chlorosulfamoilo diuretiku. Preparato farmakologinės savybės priklauso nuo kiekvieno atskiro komponento ir nuo jų derinio suminio sinergetinio poveikio.

Veikimo mechanizmas

Noliprel forte 5 mg/1,25 mg poveikis yra suminis abiejų komponentų antihipertenzinio poveikio sinergizmas.

Perindoprilis 

Perindoprilis yra angiotenziną konvertuojančio fermento, kuris konvertuoja angiotenziną I į angiotenziną II, medžiagą, sukeliančią kraujagyslių susitraukimą, inhibitorius (AKF inhibitorius); be to, šis fermentas skatina aldosterono išskyrimą iš antinksčių žievės ir skatina bradikinino, t. y. kraujagysles plečiančios medžiagos, virtimą neaktyviais heptapeptidais.

Dėl perindoprilio poveikio:

• sumažėja aldosterono sekrecija;
• padidėja plazmos renino aktyvumas, nes nebelieka aldosterono neigiamos grįžtamosios reakcijos;
• preparato vartojant nuolat, sumažėja bendras periferinis pasipriešinimas, pirmiausia raumenų ir inkstų kraujagyslių, bet druskų ir skysčių susikaupimo bei refleksinės tachikardijos neatsiranda. 

Perindoprilio antihipertenzinis poveikis pasireiškia taip pat ir pacientams, kurių organizme yra maža ar normali renino koncentracija. 

Perindoprilis veikia per savo aktyvų metabolitą perindoprilatą. Kiti jo metabolitai neaktyvūs.

Perindoprilis sumažina širdies darbą:

• išplėsdamas venas, tikriausiai dėl prostaglandinų metabolizmo pokyčių, sumažina prieškrūvį;
• sumažindamas bendrą periferinį pasipriešinimą, sumažina pokrūvį.

Tyrimai su pacientais, sergančiais širdies nepakankamumu, parodė, kad:

• sumažėja kairiojo ir dešiniojo širdies skilvelių prisipildymo spaudimas;
• sumažėja bendras kraujagyslių pasipriešinimas;
• padidėja širdies išstumiamo kraujo tūris ir pagerėja širdies indeksas;
• padidėja vietinė kraujotaka raumenyse.

Fizinio krūvio testo rezultatai taip pat pagerėja.

Indapamidas

Indapamidas yra sulfonamidas su indolo žiedu, farmakologiškai sietinas su tiazidų grupės diuretikais. Indapamidas sulaiko natrio reabsorbciją inkstuose, padidina natrio ir chloridų išskyrimą su šlapimu ir kiek mažiau didina kalio ir magnio išskyrimą, tuo pačiu padidėja šlapimo išskyrimas ir pasireiškia antihipertenzinis poveikis.

Farmakodinaminis poveikis

Ligoniams, sergantiems arterine hipertenzija, Noliprel forte 5 mg/1,25 mg nepriklausomai nuo amžiaus sukelia nuo dozės priklausomą antihipertenzinį poveikį, mažindamas sistolinį ir diastolinį kraujospūdį ir gulint, ir stovint. Šis antihipertenzinis poveikis trunka 24 valandas. Kraujospūdžio sumažėjimas pasireiškia greičiau negu per vieną mėnesį ir nėra susijęs su tachifilaksija; nutraukus gydymą nebūna atoveiksmio reakcijos. Klinikinių tyrimų metu kartu vartojant perindoprilį ir indapamidą pasireiškė sinergetinio pobūdžio antihipertenzinis poveikis, palyginti su atskirai vartojamu kiekvienu preparatu.

Mažos dozės derinio Noliprel forte 5 mg/1,25 mg poveikis kardiovaskuliniam sergamumui ir mirštamumui nebuvo tirtas.

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu aktyviai kontroliuojamo tyrimo PICXEL metu echokardiografiškai buvo įvertintas perindoprilio ir indapamido derinio poveikis kairiojo skilvelio hipertrofijai (KSH), palyginti su monoterapija enalapriliu.

PICXEL tyrimo metu arterine hipertenzija sergantys pacientai su KSH (apibūdinta kaip kairiojo skilvelio masės indeksas (KSMI) vyrams >120 g/m2 ir >100 g/m2 moterims) buvo atsitiktinai suskirstyti į grupes, iš kurių vienai buvo skiriama vartoti 2 mg perindoprilio tert-butilamino (tai atitinka 2,5 mg perindoprilio arginino) ir 0,625 mg indapamido, o kita grupė buvo gydoma enalapriliu po 10 mg vieną kartą per parą. Gydymas tęsėsi vienus metus. Atsižvelgiant į kraujospūdį dozė buvo didinama iki 8 mg perindoprilio tert-butilamino (tai atitinka 10 mg perindoprilio arginino) ir 2,5 mg indapamido arba iki 40 mg enalaprilio vieną kartą per parą. Tiktai 34 % pacientų tęsė gydymą 2 mg perindoprilio tert-butilamino (tai atitinka 2,5 mg perindoprilio arginino) kartu su 0,625 mg indapamido (palyginti su 20 %, kuriems buvo tęsiamas gydymas 10 mg enalaprilio).

Gydymo pabaigoje visoje atsitiktinai parinktų pacientų populiacijoje perindoprilio ir indapamido derinio grupėje KSMI sumažėjo pastebimai daugiau (–10,1 g/m2) negu enalaprilio grupėje (–1,1 g/m2). KSMI pokyčių skirtumas tarp grupių buvo –8,3 (95 % PI (–11,5, –5,0), p < 0,0001).

Geresnis poveikis KSMI buvo pasiektas vartojant perindoprilį ir indapamidą didesnėmis dozėmis nei Noliprel 2,5mg/0,625mg ir Noliprel forte 5mg/1,25mg.

Atsitiktinai parinktų pacientų populiacijoje kraujospūdžio vidurkio skirtumai tarp grupių buvo atitinkamai sistolinio kraujospūdžio –5,8 mmHg (95 % PI (–7,9, –3,7), p < 0,0001), o diastolinio kraujospūdžio –2,3 mmHg (95 % PI (–3,6, –0,9), p < 0,0004) perindoprilio ir indapamido derinio grupės naudai.

Perindoprilis

Perindoprilis veiksmingas gydant visas arterinės hipertenzijos stadijas – lengvą, vidutinę ir sunkią. Sistolinis ir diastolinis arterinis kraujospūdis sumažėja ir stovint, ir gulint.

Išgėrus vieną dozę, stipriausias antihipertenzinis poveikis būna po 4–6 valandų, poveikis trunka 24 valandas.

24-ąją valandą išlieka vidutiniškai 80 % užblokuotas angiotenziną konvertuojantis fermentas.

Pacientų, kurie reaguoja į gydymą, kraujospūdis sunormalėja per vieną mėnesį ir toks išlieka, nepasireiškiant tachifilaksijai.

Nutraukus gydymą nebūna atoveiksmio reakcijos (kraujospūdžio padidėjimo).

Perindoprilis veikia plėsdamas kraujagysles ir atkuria pagrindinių arterinių kamienų elastingumą, ištaiso rezistentinių arterijų histomorfometrinius pokyčius ir sumažina kairiojo skilvelio hipertrofiją.

Jei būtina, kartu vartojant tiazidinių diuretikų, galima sukelti suminį sinergetinį poveikį.

Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriaus derinys su tiazidiniu diuretiku sumažina hipokalemijos riziką, kuri didesnė vartojant vien diuretiką.

Indapamidas

Vartojant vien indapamidą, antihipotenzinis jo poveikis išlieka 24 valandas. Šį poveikį sukelia tokios dozės, kurių diurezinis poveikis yra minimalus.

Indapamido antihipertenzinis poveikis tiesiogiai proporcingas arterijų prisiderinimo pagerėjimui ir bendro bei arteriolių periferinio kraujagyslinio pasipriešinimo sumažėjimui.

Indapamidas sumažina kairiojo skilvelio hipertrofiją.

Kai viršijamos tiazidinių ir jiems giminingų diuretikų dozės, antihipertenzinis poveikis nebedidėja, o nepageidaujamas poveikis stiprėja toliau. Jei gydymas neveiksmingas, dozės didinti negalima.

Be to, skiriant indapamidą arterine hipertenzija sergantiems pacientams trumpai, vidutinį laiką ir ilgai, pasirodė, kad indapamidas:

• neveikia lipidų metabolizmo: trigliceridų, MTL-cholesterolio ir DTL-cholesterolio;
• neveikia angliavandenių metabolizmo, net pacientams, sergantiems diabetu ir arterine hipertenzija.

Dviguba renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) blokados klinikinių tyrimų duomenys

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Kartu vartojant perindoprilį ir indapamidą jų farmakokinetinės savybės nesikeičia, palyginti su farmakokinetika vartojant juos atskirai.

Perindoprilis

Išgėrus perindoprilio jis greitai absorbuojamas, ir maksimali koncentracija kraujyje atsiranda per 1 valandą. Perindoprilio pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra 1 valanda. 

Perindoprilis yra provaistas. Dvidešimt septyni procentai išgertos perindoprilio dozės patenka į kraujotaką aktyvaus metabolito perindoprilato pavidalu. Be aktyvaus perindoprilato, iš perindoprilio susidaro dar penki neaktyvūs metabolitai. Perindoprilato maksimali koncentracija plazmoje atsiranda per 3–4 val.

Maistas sumažina perindoprilio virtimą perindoprilatu ir bioprieinamumą, todėl perindoprilio argininas turi būti geriamas vieną kartą per parą, ryte prieš valgį.

Tarp perindoprilio dozės ir jo ekspozicijos plazmoje yra linijinė priklausomybė.

Nesujungto perindoprilato pasiskirstymo tūris vidutiniškai yra 0,2 l/kg. Prie plazmos baltymų prisijungia 20 % perindoprilato, daugiausia prie angiotenziną konvertuojančio fermento, bet tai priklauso nuo koncentracijos.

Perindoprilatas išskiriamas su šlapimu. Galutinis nesujungtos frakcijos pusinės eliminacijos periodas vidutiniškai yra 17 val., todėl pusiausvyrinė koncentracija nusistovi per 4 dienas.

Senyvų žmonių ir pacientų, sergančių širdies ar inkstų nepakankamumu, organizme perindoprilato eliminacija yra mažesnė.

Atsižvelgiant į inkstų funkcijos pažeidimo dydį (kreatinino klirensą), inkstų nepakankamumo atvejais reikia koreguoti dozę.

Perindoprilato klirensas dializės metu yra 70 ml/min.

Perindoprilio kinetika pakinta pacientų, sergančių kepenų ciroze, organizme: nepakitusio preparato kepenų klirensas sumažėja per pusę, tačiau perindoprilato susidaro toks pat kiekis, todėl dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Indapamidas

Indapamidas greitai ir visas absorbuojamas iš virškinimo trakto.

Preparato išgėrus, didžiausia koncentracija žmogaus kraujo plazmoje atsiranda maždaug per vieną valandą. Prie plazmos baltymų prisijungia 79 % indapamido.

Pusinės eliminacijos laikas yra 14 - 24 val. (vidutiniškai 18 val.). Vartojant kartotines dozes, medikamento organizme nesikaupia. Šalinimas vyksta daugiausia su šlapimu (70 % dozės) ir išmatomis (22 %) neaktyvių metabolitų pavidalu.

Pacientų, sergančių inkstų nepakankamumu, organizme farmakokinetika nekinta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Noliprel forte 5 mg/1,25 mg toksiškumas šiek tiek didesnis negu atskirai vartojamų jo komponentų. Neatrodo, kad toksinis poveikis žiurkių inkstams būtų stipresnis. Tačiau derinys sukėlė toksinį poveikį šunų virškinimo traktui ir, atrodo, kad stipresnį toksinį poveikį darė motininėms žiurkėms (palyginti su perindopriliu).

Šis šalutinis nepageidaujamas poveikis pasireiškė skiriant dozes, gerokai viršijančias terapines.

Ikiklinikiniai tyrimai, atlikti atskirai su perindopriliu ir indapamidu neparodė genotoksinio, karcinogeninio ar teratogeninio poveikio.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas (E470B)

Maltodekstrinas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas (E551)

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Tabletės plėvelė

Glicerolis (E422)

Hipromeliozė (E464)

Makrogolis 6000

Magnio stearatas (E470B)

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Tablečių talpyklę laikyti sandarią, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

14, 20, 28, 30 ar 50 tablečių polipropileno baltoje tablečių talpyklėje su mažo tankio polietileno reduktoriumi ir mažo tankio polietileno matiniu baltu kamščiu, kuriame yra baltas sausiklio gelis.

Pakuotės dydžiai:         1 x 14, 1 x 20, 1 x 30 ar 1 x 50 tablečių;

                                    1 x 28, 2 x 28, 2 x 30 ar 2 x 50 tablečių;

                                    3 x 30 tablečių;

                                    10 x 50 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.