Atacand

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Atacand 32 mg tabletės 

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Kiekvienoje 32 mg tabletėje yra 32 mg kandesartano cileksetilo. 

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Kiekvienoje 32 mg tabletėje yra 163 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. Farmacinė forma

Tabletė

Atacand 32 mg tabletė  yra apvali, 9,5 mm skersmens, rožinė, su vagele ir žyma “A/CL” vienoje pusėje bei “032” – kitoje.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. Klinikinė informacija

4.1 Terapinės indikacijos 

Atacand vartojamas:

• suaugusiųjų pirminei arterinei hipertenzijai gydyti;
• vaikų ir paauglių nuo 6 iki 18 metų arterinei hipertenzijai gydyti;
• suaugusių pacientų, kurie serga širdies nepakankamumu ir kurių kairiojo skilvelio sistolinė funkcija sutrikusi (kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija £40%), gydymas, kai netoleruojami AKF inhibitoriai, arba pacientų, kurie serga simptominiu širdies nepakankamumu, gydymo AKF inhibitoriais papildymas, nepaisant optimalaus gydymo, kai netoleruojami mineralokortikoidinių receptorių antagonistai (žr. 4.2, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas arterine hipertenzija sergantiems pacientams

Rekomenduojama pradinė ir įprasta palaikomoji Atacand dozė – 8 mg 1 kartą per parą. Didžiausia antihipertenzinio poveikio dalis pasireiškia per 4 savaites. Kai kuriems pacientams, kurių kraujospūdis tinkamai nesureguliuojamas, dozę galima padidinti iki 16 mg 1 kartą per parą ir didžiausios – 32 mg 1 kartą per parą. Dozė koreguojama atsižvelgiant į kraujospūdžio pokyčius.

Atacand taip pat galima vartoti kartu su kitomis antihipertenzinėmis medžiagomis (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius)“. Nustatyta, kad papildomai vartojamo hidrochlorotiazido poveikis sumuojasi su antihipertenziniu įvairių Atacand dozių poveikiu.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams pradinės dozės koreguoti nereikia.

Pacientai, kurių cirkuliuojančio kraujo tūris sumažėjęs

Jei yra hipotenzijos pavojus (pvz., kai gali būti sumažėjęs cirkuliuojančio kraujo tūris), galima svarstyti pradinės 4 mg dozės tikslingumą (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (įskaitant hemodializuojamus), pradinė dozė yra 4 mg. Ji koreguojama atsižvelgiant į organizmo reakciją. Pacientams, kuriems yra labai sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba galutinė jo stadija (kreatinino klirensas mažesnis kaip 15 ml/min.), šio vaistinio preparato vartojimo patirties yra mažai (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama pradinė dozė yra 4 mg 1 kartą per parą. Ją galima koreguoti atsižvelgiant į organizmo reakciją. Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir (ar) tulžies stazė yra kontraindikacijos šiam vaistiniam preparatui vartoti (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Juodaodžiai pacientai

Juodaodžiams pacientams kandesartano antihipertenzinis poveikis yra silpnesnis negu kitiems, todėl norint sureguliuoti jų kraujospūdį dažniau gali tekti didinti Atacand ir kartu vartojamų vaistinių preparatų dozes (žr. 5.1 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams nuo 6 iki   18 metų

Rekomenduojama pradinė dozė yra 4 mg 1 kartą per parą. 

• < 50 kg svorio pacientams, jeigu kraujospūdžio tinkamai sureguliuoti nepavyksta, dozę galima padidinti iki didžiausios – 8 mg 1 kartą per parą.
• ≥ 50 kg svorio pacientams, jeigu kraujospūdžio tinkamai sureguliuoti nepavyksta, dozę galima padidinti iki 8 mg 1 kartą per parą, o vėliau (prireikus) – iki 16 mg 1 kartą per parą (žr. 5.1 skyrių).

Didesnių kaip 32 mg dozių poveikis vaikams netirtas.

Didžioji antihipertenzinio poveikio dalis pasireiškia per 4 savaites. 

Vaikus, kurių cirkuliuojančio kraujo tūris gali sumažėti (pvz., vartojančius diuretikų ir ypač turinčius sutrikusią inkstų funkciją), reikia pradėti gydyti Atacand atidžiai stebint gydytojui. Būtina įvertinti, ar pradinė dozė neturėtų būti mažesnė už aukščiau nurodytą įprastinę (žr. 4.4 skyrių).

Atacand poveikis vaikams, kurių glomerulų filtracijos greitis mažesnis kaip 30 ml/min./1,73 m², netirtas (žr. 4.4 skyrių).

Juodaodžiams vaikams

Juodaodžiams pacientams kandesartano antihipertenzinis poveikis yra silpnesnis negu kitiems (žr. 5.1 skyrių).

Vaikams iki 6 metų

• Saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 1 iki < 6 metų neištirti. Turimi duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.
• Vaikams iki 1 metų Atacand vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Dozavimas širdies nepakankamumu sergantiems pacientams

Įprasta rekomenduojama pradinė Atacand dozė – 4 mg 1 kartą per parą. Ji didinama iki tikslinės maksimalios (32 mg 1 kartą per parą) arba didžiausios toleruojamos dozę dvigubinant ne dažniau kaip kas 2 savaites (žr. 4.4 skyrių). Tiriant širdies nepakankamumu sergančius pacientus, visada reikia ištirti ir inkstų funkciją (įskaitant kreatinino ir kalio koncentracijų serume sekimą). Atacand galima vartoti su kitais širdies nepakankamumui gydyti skirtais vaistiniais preparatais, įskaitant AKF inhibitorius, beta adrenoblokatorius, diuretikus ir rusmenės (Digitalis) glikozidus, arba šių vaistinių preparatų deriniais. Atacand gali būti skiriamas kartu su AKF inhibitoriumi pacientams, sergantiems simptominiu širdies nepakankamumu, nepaisant optimalaus standartinio širdies nepakankamumo gydymo, kai netoleruojami mineralokortikoidinių receptorių antagonistai. AKF inhibitoriaus, kalį organizme sulaikančio diuretiko ir Atacand derinio skirti nerekomenduojama, tačiau, jei reikia, jis gali būti skiriamas tik atidžiai įvertinus galimą naudą ir riziką (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Ypatingos pacientų populiacijos

Senyviems žmonėms, pacientams, kurių cirkuliuojančio kraujo tūris sumažėjęs arba sutrikusi inkstų funkcija arba kuriems yra lengvo ar vidutinio laipsnio kepenų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Atacand saugumas ir veiksmingumas vaikų iki 18 metų širdies nepakankamumui gydyti neištirtas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Atacand reikia gerti 1 kartą per parą valgant arba kitu laiku.

Maistas įtakos kandesartano biologiniam prieinamumui neturi.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas kandesartano cileksetilui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai šio vaistinio preparato pagalbinei medžiagai.
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir (ar) tulžies stazė.
• Jaunesniems kaip 1 metų vaikams (žr. 5.3 skyrių).
• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Atacand negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorius, angiotenzino II receptorių blokatorius ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Inkstų nepakankamumas

Vartojant Atacand (kaip ir kitus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinančius preparatus), galima tikėtis sutrikimui jautrių pacientų inkstų funkcijos pokyčių.

Jei Atacand vartojantis pacientas serga hipertenzija ir inkstų nepakankamumu, rekomenduojama periodiškai tirti kalio ir kreatinino koncentraciją serume. Labai sunkiu ar galutinės stadijos inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas mažesnis kaip 15 ml/min.) sergantiems pacientams šio vaistinio preparato vartojimo patirties yra mažai. Jiems Atacand dozę reikia didinti atsargiai, nuolat matuojant kraujospūdį.

Tiriant širdies nepakankamumu sergančius pacientus (ypač 75 metų ir vyresnio amžiaus senyvus bei sergančius inkstų nepakankamumu), periodiškai reikia ištirti ir inkstų funkciją. Didinant Atacand dozę, rekomenduojama tirti kreatinino ir kalio koncentraciją serume. Širdies nepakankamumo gydymo klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo pacientai, kurių serume kreatinino koncentracija viršijo 265 mmol/l (> 3 mg/dl).

Vartojimas vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Atacand poveikis vaikams, kurių glomerulų filtracijos greitis mažesnis kaip 30 ml/min./1,73 m², netirtas (žr. 4.2 skyrių).

Vartojimas kartu su AKF inhibitoriumi esant širdies nepakankamumui

Nepageidaujamų reakcijų, ypač hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą), rizika gali padidėti Atacand vartojant kartu su AKF inhibitoriumi. Taip pat nerekomenduojama skirti trijų vaistinių preparatų – AKF inhibitoriaus, mineralokortikoidinių receptorių antagonistų ir kandesartano – derinį. Šiuos derinius vartojančius pacientus turi prižiūrėti specialistai, dažnai bei atidžiai tiriantys pacientų inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją ir kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Hemodializė

Dializės metu dėl sumažėjusio plazmos tūrio bei renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos suaktyvėjimo kraujospūdis gali būti ypač jautrus AT₁ receptorių blokavimui. Dėl to hemodializuojamiems pacientams Atacand dozę reikia didinti labai atsargiai, nuolat matuojant kraujospūdį.

Inkstų arterijų stenozė

Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, įskaitant angiotenzino-II receptorių blokatorius, gali sukelti šlapalo ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimą pacientams, sergantiems abiejų inkstų arterijų stenoze arba vienintelio funkcionuojančio inksto arterijos stenoze.

Inkstų transplantacija

Atacand vartojimo po inkstų transplantacijos klinikinė patirtis yra ribota.

Hipotenzija

Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, vartojantiems Atacand, gali pasireikšti hipotenzija. Taip pat ji gali pasireikšti hipertenzija sergantiems pacientams, kurių cirkuliuojančio kraujo tūris yra sumažėjęs, pvz., nuo didelių diuretikų dozių. Tokie pacientai pradedami gydyti atsargiai, o jų kraujo tūrį reikia sureguliuoti.

Vaikus, kurių cirkuliuojančio kraujo tūris gali sumažėti (pvz., vartojančius diuretikų ir ypač turinčius sutrikusią inkstų funkciją), reikia pradėti gydyti Atacand atidžiai stebint gydytojui. Būtina įvertinti, ar pradinė dozė neturėtų būti mažesnė už aukščiau nurodytą įprastinę (žr. 4.2 skyrių).

Anestezija ir operacija

Angiotenzino-II receptorių blokatorių vartojantiems pacientams anestezijos ir operacijos metu dėl renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo gali pasireikšti hipotenzija. Labai retai ji gali būti tokia sunki, kad tektų vartoti skysčių į veną ir (ar) kraujagysles siaurinančių vaistų.

Aortos ir mitralinio vožtuvo stenozė (obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija)

Šio vaistinio preparato, kaip ir kitų kraujagysles plečiančių, ypač atsargiai skiriama pacientams, sergantiems hemodinamiką trikdančia aortos ar mitralinio vožtuvo stenoze arba obstrukcine hipertrofine kardiomiopatija.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pirminiu hiperaldosteronizmu sergantiems pacientams renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slo­pinantys antihipertenziniai vaistiniai preparatai dažniausiai būna neveiksmingi, todėl jiems Atacand nerekomenduojamas.

Hiperkalemija

Atacand vartojant kartu su kalį sulaikančiais diuretikais, kalio papildais, kalio turinčiais druskos pakaitalais ar kitais kalio koncentraciją galinčiais didinti vaistiniais preparatais (pvz., heparinu), gali padidėti kalio koncentracija hipertenzija sergančių pacientų serume. Ji turi būti tinkamai reguliariai tiriama. 

Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, vartojantiems Atacand, gali pasireikšti hiperkalemija. Rekomenduojama periodiškai tirti kalio koncentraciją jų serume. AKF inhibitorių ir kalį sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono) kartu su Atacand vartoti nerekomenduojama, jų vartojimo kartu galimybę galima svarstyti tik kruopščiai įvertinus galimą naudą ir riziką.

Bendri įspėjimai

Pacientams, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija daugiausiai priklausė nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., sergantiems sunkiu staziniu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, ypač inkstų arterijų stenoze), kitų šią sistemą veikiančių preparatų vartojimas buvo susijęs su ūminės hipotenzijos, azotemijos, oligurijos ir (retai) ūminio inkstų nepakankamumo pasireiškimu. Negalima paneigti ir panašaus angiotenzino-II receptorių blokatorių poveikio galimybės. Dėl per didelio kraujospūdžio sumažėjimo vartojant šį (kaip ir bet kurį kitą) antihipertenzinį vaistinį preparatą išemine širdies liga ar išemine smegenų kraujagyslių liga sergančius pacientus gali ištikti miokardo infarktas ar insultas.

Kandesartano antihipertenzinį poveikį gali sustiprinti kiti kraujospūdį mažinantys vaistiniai preparatai (tiek vartojami antihipertenziniam gydymui, tiek kitoms indikacijoms). 

Atacand sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Nėštumas

Nėštumo laikotarpiu pradėti vartoti angiotenzino-II receptorių blokatorių negalima. Išskyrus atvejus, kai tęstinis gydymas angiotenzino-II receptorių blokatoriais laikomas būtinu, planuojančioms pastoti pacientėms šiuos vaistinius preparatus reikia pakeisti kitais antihipertenziniais, kurių vartojimo nėštumo laikotarpiu saugumas yra ištirtas. Nustačius, kad pacientė pastojo, būtina nedelsiant nutraukti angiotenzino-II receptorių blokatorių vartojimą, ir, jei reikia, skirti kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius). 

Būtina reguliariai tirti, pacientė po menopauzės vis dėlto nėra pastojusi. Reikia pateikti jai atitinkamą informaciją ir (arba) imtis atitinkamų priemonių norint išvengti šio vaistinio preparato vartojimo nėštumo metu (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikinės farmakokinetikos tyrimų metu tirta sąveika su hidrochlorotiazidu, varfarinu, digoksinu, geriamaisiais kontraceptikais (etinilestradiolio ir levonorgestrelio deriniu), glibenklamidu, nifedipinu ir enalapriliu. Klinikai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos su šiais vaistiniais preparatais nenustatyta 

Kartu vartojant kalį sulaikančių diuretikų, kalio papildų, kalio turinčių druskos pakaitalų ar kai kurių kitų vaistinių preparatų (pvz., heparino), gali padidėti kalio koncentracija serume. Ji turi būti tinkamai reguliariai tiriama (žr. 4.4 skyrių).

Buvo atvejų, kai kartu su AKF inhibitoriais vartojant ličio preparatų laikinai padidėjo ličio koncentracija serume, pasireiškė jo toksinis poveikis. Panašus poveikis galimas ir kartu vartojant angiotenzino-II receptorių blokatorius. Kandesartano ir ličio preparatų kartu vartoti nerekomenduojama, tačiau jeigu vis dėlto tai neišvengiamai būtina, rekomenduojama atidžiai stebėti ličio koncentraciją serume.

Kartu su angiotenzino-II receptorių blokatoriais vartojant nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (selektyvių ciklooksigenazės – 2 inhibitorių, acetilsalicilo rūgšties didesnėmis kaip 3 g paros dozėmis arba neselektyvių nesteroidinių vaistų nuo uždegimo), gali susilpnėti antihipertenzinis poveikis. 

Angiotenzino-II receptorių blokatorių (kaip ir AKF inhibitorių) vartojant kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą ir hiperkalemiją) rizika, ypač jeigu ji jau sutrikusi. Kartu šių vaistinių preparatų skiriama atsargiai, ypač senyviems pacientams; pacientas turi vartoti pakankamai skysčių. Pradėjus gydymą šių vaistinių preparatų deriniu ir periodiškai vėliau gali būti tikslinga tirti inkstų funkciją.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmą nėštumo trimestrą angiotenzino-II receptorių blokatorių vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių), antrą ir trečią – negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Turimi AKF inhibitorių vartojimo pirmą nėštumo trimestrą epidemiologiniai duomenys daryti išvadų dėl teratogeninio poveikio rizikos neleidžia, tačiau negalima atmesti nežymaus jos padidėjimo galimybės. Rizikos, susijusios su angiotenzino-II receptorių blokatoriais, vertinimo kontroliuojamų epidemiologinių duomenų nėra, tačiau manoma, kad jie gali kelti panašią riziką. Išskyrus atvejus, kai tęstinis gydymas angiotenzino-II receptorių blokatoriais laikomas būtinu, planuojančioms pastoti pacientėms šiuos vaistinius preparatus reikia pakeisti kitais antihipertenziniais, kurių vartojimo nėštumo laikotarpiu saugumas yra ištirtas. Nustačius, kad pacientė pastojo, būtina nedelsiant nutraukti angiotenzino-II receptorių blokatorių vartojimą, ir, jei reikia, skirti kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų. 

Yra žinoma, kad antrą ir trečią nėštumo trimestrus vartojami angiotenzino-II receptorių blokatoriai sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių). Paaiškėjus, kad antrą nėštumo trimestrą moteris vartojo angiotenzino-II receptorių blokatorių, rekomenduojama ultragarsu ištirti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę. Kūdikius, kurių motinos nėštumo laikotarpiu vartojo angiotenzino-II receptorių blokatorių, reikia atidžiai stebėti dėl galimos hipotenzijos (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Duomenų apie Atacand vartojimą žindymo laikotarpiu nėra, todėl žindyvėms šis vaistinis preparatas nerekomenduojamas. Joms reikėtų skirti kitų vaistinių preparatų, kurių vartojimo žindymo laikotarpiu saugumas yra ištirtas geriau, ypač jeigu žindomas naujagimis arba neišnešiotas kūdikis.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kandesartano poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vis dėlto reikia atsižvelgti į tai, kad vartojant Atacand kartais gali pasireikšti svaigulys ar nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Gydant hipertenziją

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu nepageidaujamos reakcijos buvo lengvos ir trumpalaikės. Ryšio tarp bendro nepageidaujamų reiškinių dažnio ir dozės ar paciento amžiaus nebuvo. Dėl nepageidaujamų reiškinių kandesartano cileksetilo ir placebo vartojimą nutraukė panašus pacientų skaičius (atitinkamai 3,1% ir 3,2%).

Bendrais hipertenzija sergančių pacientų klinikinių tyrimų duomenimis, kandesartano cileksetilo nepa­geidaujamos reakcijos nustatytos remiantis vartojant kandesartano cileksetilą pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių dažniu, bent 1% didesniu negu vartojant placebą. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniausiai, pagal šią definiciją buvo galvos sukimasis ar svaigimas (vertigo), galvos skausmas ir kvėpavimo takų infekcija.

Žemiau pateikiamoje lentelėje nepageidaujamų reakcijų dažnis nurodomas remiantis klinikinių tyrimų duomenimis ir šį vaistinį preparatą pateikus į rinką sukaupta patirtimi.

4.8 skyriaus lentelėse dažnis apibūdinamas taip: labai dažnai ≥ 1/10, dažnai nuo ≥ 1/100 iki < 1/10, nedažnai nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100, retai nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000, labai retai < 1/10000.

Laboratorinių tyrimų duomenys

Klinikai reikšmingo Atacand poveikio įprastų laboratorinių tyrimų rodikliams nebuvo. Vartojant šį vaistinį preparatą (kaip ir kitus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos inhibitorius), buvo nežymaus hemoglobino koncentracijos sumažėjimo atvejų. Įprastinio laboratorinių tyrimų rodiklių stebėjimo Atacand vartojantiems pacientams dažniausiai nereikia, tačiau rekomenduojama periodiškai tirti kalio ir kreatinino koncentraciją inkstų nepakankamumu sergančių pacientų serume.

Vaikų populiacija

Kandesartano cileksetilo saugumas vertintas atliekant 4 savaičių klinikinio veiksmingumo tyrimą ir 1 metų atvirą tyrimą (dalyvavo 255 hipertenzija sirgę vaikai, kurių amžius buvo nuo 6 iki 18 metų, žr. 5.1 skyrių). Beveik visų organų sistemų nepageidaujami reiškiniai vaikams buvo dažni arba nedažni. Vaikams užfiksuoti nepageidaujami reiškiniai buvo panašaus pobūdžio ir sunkumo kaip suaugusiesiems (žr. aukščiau pateiktą lentelę), tačiau jų visų pasireiškė dažniau, ypač:

• vaikams galvos skausmas, galvos svaigimas ir viršutinių kvėpavimo takų infekcija pasireiškė labai dažnai (≥ 1 iš 10), suaugusiesiems – dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);
• vaikams kosulys pasireiškė labai dažnai (≥ 1 iš 10), suaugusiesiems – labai retai (< 1 iš 10 000);
• vaikams išbėrimas pasireiškė dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), suaugusiesiems – labai retai (< 1 iš 10 000);
• vaikams hiperkalemija, hiponatremija ir kepenų funkcijos anomalijų pasireiškė nedažnai (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), suaugusiesiems – labai retai (< 1 iš 10 000);
• vaikams sinusinė aritmija, nazofaringitas ir karščiavimas pasireiškė dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), burnos ertmės ir ryklės skausmas – labai dažnai (≥ 1 iš 10), o suaugusiesiems šių sutrikimų neužfiksuota. Vis dėlto pažymėtina, kad šie sutrikimai yra laikini ir plačiai paplitę tarp vaikų.

Bendras kandesartano cileksetilo saugumo pobūdis vaikams reikšmingai nesiskiria nuo nustatyto suaugusiesiems.

Gydant širdies nepakankamumą

Nepageidaujamų reiškinių pobūdis Atacand vartojusiems suaugusiems širdies nepakankamumu sirgusiems pacientams atitinka šio vaistinio preparato farmakologines savybes ir pacientų sveikatos būklę. Atliekant CHARM programos klinikinius tyrimus, kuomet lygintas iki 32 mg Atacand dozių (n = 3803) ir placebo (n = 3796) poveikis, 21% kandesartano cileksetilo grupės ir 16,1% placebo grupės pacientų nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias gauta daugiausia pranešimų, buvo hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų nepakankamumas. Jų dažniau pasireiškė vyresniems kaip 70 metų, sergantiems diabetu, taip pat kitus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinančius vaistinius preparatus (ypač AKF inhibitorius ir / arba spironolaktoną) kartu vartojusiems pacientams.

Žemiau pateikiamoje lentelėje nepageidaujamų reakcijų dažnis nurodomas remiantis klinikinių tyrimų duomenimis ir šį vaistinį preparatą pateikus į rinką sukaupta patirtimi.

Laboratorinių tyrimų duomenys

Širdies nepakankamumui gydyti Atacand vartojantiems pacientams dažnai pasireiškia hiperkalemija ir inkstų nepakankamumas. Rekomenduojama periodiškai tirti kreatinino ir kalio koncentraciją serume (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Simptomai

Atsižvelgiant į šio vaistinio preparato farmakologinį veikimą manoma, kad svarbiausieji perdozavimo sukeliami reiškiniai turėtų būti simptominė hipotenzija ir galvos sukimasis. Pavieniais aprašytais perdozavimo atvejais iki 672 mg kandesartano cileksetilo išgėrę suaugę pacientai pasveiko be komplikacijų.

Gydymas

Pasireiškus simptominei hipotenzijai, reikia gydyti simptominėmis priemonėmis ir stebėti gyvybės požymius. Būtina paguldyti pacientą ir pakelti jo kojas, jei to nepakanka – didinti plazmos tūrį infuzuojant, pvz., izotoninio natrio chlorido tirpalo, jeigu ir to nepakanka – galima skirti simpatikomimetikų. 

Hemodializuojant kandesartanas nepašalinamas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – angiotenzino-II receptorių blokatoriai, gryni, ATC kodas – C09CA06

Veikimo mechanizmas

Angiotenzinas-II yra svarbiausias kraujagysles veikiantis renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos hormonas, turintis reikšmės hipertenzijos, širdies nepakankamumo bei kitų širdies ir kraujagyslių sutrikimų patologinei fiziologijai. Be to, jis turi reikšmės veikiamų organų hipertrofijos ir pažeidimų patogenezei. Svarbiausieji fiziologiniai angiotenzino-II poveikiai (kraujagyslių susiaurėjimas, aldosterono sekrecijos stimuliacija, druskos ir vandens homeostazės reguliavimas, ląstelių augimo stimuliavimas) perduodami per I tipo (AT₁) receptorius.

Farmakodinaminis poveikis

Kandesartano cileksetilas yra provaistas, tinkamas vartoti per burną. Vykstant esterio hidrolizei absorbcijos iš virškinimo trakto metu, jis greitai paverčiamas veikliąja medžiaga – kandesartanu. Kandesartanas yra angiotenzino-II receptorių blokatorius, selektyvus AT₁ receptoriams. Jis stipriai prisijungia prie šių receptorių, lėtai nuo jų atsipalaiduoja ir neturi agonistinio aktyvumo.

Kandesartanas neslopina AKF, skatinančio angiotenzino-I virtimą angiotenzinu-II bei bradikinino irimą. Poveikio AKF nepasireiškia, bradikinino ir substancijos P veikimas nesustiprėja. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu kandesartano cileksetilą vartoję pacientai pradėjo kosėti rečiau negu vartoję AKF inhibitorius. Kandesartanas nesijungia prie kitų širdies ir kraujagyslių sistemos veiklos reguliacijai svarbių hormonų receptorių ar jonų kanalų ir jų neblokuoja. Dėl angiotenzinui-II jautrių receptorių (AT₁) blokavimo priklausomai nuo dozės padidėja renino, angiotenzino-I ir angiotenzino-II bei sumažėja aldosterono koncentracija plazmoje.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Hipertenzija

Hipertenzija sergantiems pacientams kandesartanas sukelia nuo dozės priklausomą ilgalaikį arterinio kraujospūdžio sumažėjimą. Antihipertenzinį poveikį lemia sisteminio periferinio pasipriešinimo sumažėjimas be refleksinio širdies susitraukimų padažnėjimo. Nėra duomenų, kurie rodytų, kad pirma dozė sukeltų sunkią ar pernelyg ryškią hipotenziją, arba kad nutraukus šio vaisto vartojimą pasireikštų rikošetinė hipertenzija.

Išgėrus vieną kandesartano cileksetilo dozę, antihipertenzinis poveikis paprastai pasireiškia per 2 val. Nepertraukiamai vartojant bet kokią šio vaistinio preparato dozę, didžiausia kraujospūdį mažinančio poveikio dalis pasireiškia per 4 savaites; gydant ilgai kraujospūdis išlieka sumažėjęs. Metaanalizės duomenimis, vidutinis papildomas dozės padidinimo nuo 16 mg iki 32 mg 1 kartą per parą sukeliamas poveikis yra silpnas. Vis dėlto, atsižvelgiant į skirtingų asmenų organizmo ypatybių skirtumus, kai kuriems pacientams galima tikėtis stipresnio už vidutinį poveikio. 1 kartą per parą vartojamas kandesartano cileksetilas užtikrina veiksmingą ir stabilų kraujospūdžio mažėjimą visas 24 val., skirtumas tarp stipriausiojo ir silpniausiojo poveikio šio intervalo metu būna mažas. Atlikti 2 atsitiktinės atrankos, dvigubai aklo pobūdžio klinikiniai tyrimai kandesartano ir losartano antihipertenziniam poveikiui bei toleravimui palyginti (juose dalyvavo 1268 pacientai, sirgę lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija). Vartojant 32 mg kandesartano cileksetilo 1 kartą per parą, vidutinis kraujospūdžio (sistolinio/diastolinio) sumažėjimas esant minimaliai vaisto koncentracijai buvo 13,1/10,5 mmHg, vartojant 100 mg losartano kalio 1 kartą per parą – 10/8,7 mmHg (sumažėjimo skirtumas – 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Kartu vartojamų kandesartano cileksetilo ir hidrochlorotiazido antihipertenzinis poveikis sumuojasi. Antihipertenzinis poveikis taip pat sustiprėja kandesartano cileksetilą vartojant kartu su amlodipinu ar felodipinu.

Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą blokuojančių vaistinių preparatų (įskaitant kandesartaną) antihipertenzinis poveikis juodaodžiams pacientams (jų organizme renino koncentracija paprastai būna maža) yra silpnesnis negu kitiems. Atviro neintervencinio klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 5156 diastoline hipertenzija sirgę pacientai, metu kandesartaną vartojusių juodaodžių pacientų kraujospūdis sumažėjo reikšmingai mažiau negu kitų (atitinkamai 14,4/10,3 mmHg ir 19/12,7 mmHg, p < 0,0001 / p < 0,0001).

Kandesartanas didina inkstų kraujotaką ir neveikia glomerulų filtracijos greičio arba jį didina, inkstų kraujagyslių pasipriešinimas ir filtruojamoji frakcija sumažėja. 3 mėnesių trukmės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu su mikroalbuminurija sergantys pacientai, metu padidėjusiam kraujospūdžiui mažinti vartotas kandesartano cileksetilas sumažino albumino išskyrimą su šlapimu (albumino ir kreatinino santykis sumažėjo vidutiniškai 30%, 95% PI – 15‑42%). Duomenų apie kandesartano poveikį inkstų pažeidimo progresavimui link diabetinės nefropatijos nėra.

Kandesartano cileksetilo, vartojamo 8‑16 mg dozėmis (vidutinė dozė – 12 mg) 1 kartą per parą, poveikis sergamumui kardiovaskulinėmis ligomis ir mirštamumui nuo jų tirtas atliekant atsitiktinės atrankos klinikinį tyrimą SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly – pažintinės funkcijos ir prognozės senyvame amžiuje tyrimas). Jame dalyvavę 4937 senyvi pacientai (amžius – 70‑89 metų, 21% buvo 80 metų ir vyresni), kurie sirgo lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija, buvo stebimi vidutiniškai 3,7 metų. Pacientai vartojo kandesartano cileksetilą arba placebą ir (pagal poreikį) kitų antihipertenzinių vaistų. Kandesartano grupės pacientų kraujospūdis sumažėjo nuo 166/90 mmHg iki 145/80 mmHg, kontrolinės grupės – nuo 167/90 mmHg iki 149/82 mmHg. Statistikai reikšmingos pagrindinės vertinamosios baigties (angl., primary endpoint) – didžiųjų kardiovaskulinių reiškinių (kardiovaskulinių mirčių, nemirtinų insultų ir nemirtinų miokardo infarktų) – dažnio skirtumo nenustatyta. Kandesartano grupėje 1000 pacientų - metų tokių reiškinių buvo 26,7, kontrolinėje – 30 (santykinė rizika – 0,89, 95% PI – 0,75‑1,06, p = 0,19).

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Hipertenzija sergančių vaikų populiacija

Kandesartano antihipertenzinis poveikis hipertenzija sergantiems vaikams nuo 1 iki < 6 metų ir nuo 6 iki < 17 metų vertintas atsitiktinės atrankos dvigubai aklų daugelyje centrų atliktų 4 savaičių trukmės dozės diapazono tyrimų metu.

93 vaikai, kurių amžius buvo nuo 1 iki < 6 metų (74 % jų sirgo inkstų ligomis), atsitiktinai atrinkti gerti 0,05 mg/kg, 0,20 mg/kg arba 0,40 mg/kg kandesartano cileksetilo suspensijos 1 kartą per parą. Pagrindinis analizuotas rodiklis buvo sistolinio kraujospūdžio (sAKS) pokytis priklausomai nuo dozės. 3 kandesartano cileksetilo dozių grupių pacientų sAKS ir diastolinis kraujospūdis (dAKS), palyginus su pradiniu, sumažėjo nuo 6,0/5,2 mmHg iki 12,0/11,1 mmHg. Vis dėlto placebo grupės nebuvo, todėl nėra aišku kiek kraujospūdis sumažėjo iš tikrųjų ir sudėtinga daryti galutines išvadas dėl rizikos ir naudos santykio šiai amžiaus grupei.

240 vaikų, kurių amžius buvo nuo 6 iki <17 metų, atsitiktinai atrinkti vartoti placebą arba mažą, vidutinę ar didelę kandesartano cileksetilo dozę santykiu 1 : 2 : 2 : 2. < 50 kg svorio vaikams kandesartano cileksetilo dozė buvo 2 mg, 8 mg arba 16 mg, o > 50 kg svorio – 4 mg, 16 mg arba 32 mg 1 kartą per parą. Kartu paėmus visas dozes, kandesartanas sukėlė sAKS sumažėjimą 10,2 mmHg (p < 0,0001) ir dAKS – 6,6 mmHg (p = 0,0029) (palyginus su pradiniu). Placebo grupės pacientų sAKS, palyginus su pradiniu, sumažėjo 3,7 mmHg (p = 0,0074), o dAKS – 1,80 mmHg (p = 0,0992). Nepaisant stipriai išreikšto placebo veikimo, visų kandesartano dozių atskirai ir taip pat jų visų kartu poveikis buvo reikšmingai palankesnis negu placebo. < 50 kg svorio vaikų kraujospūdis labiausiai sumažėjo nuo 8 mg, o > 50 kg svorio – nuo 16 mg dozės (ją didinant toliau poveikis pasiekdavo plato fazę).

47 % įtrauktų pacientų buvo juodaodžiai, 29 % – mergaitės, jų vidutinis amžius (+/- standartinė paklaida) buvo 12,9 +/- 2,6 metai. Pastebėta tendencija, kad poveikis juodaodžių vaikų nuo 6 iki < 17 metų kraujospūdžiui yra silpnesnis negu kitiems.

Širdies nepakankamumas

CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity; – kandesartano vartojimas sergant širdies nepakankamumu – mirštamumo ir sergamumo sumažėjimo vertinimas) klinikinių tyrimų programa parodė, kad gydymas kandesartano cileksetilu mažina pacientų, kuriems yra kairiojo širdies skilvelio disfunkcija, mirčių ir hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo dažnį, lengvina ligos simptomus.

Šią placebu kontroliuojamų, dvigubai aklo pobūdžio klinikinių tyrimų programą, į kurią buvo įtraukti II‑IV NYHA funkcinės klasės širdies nepakankamumu sergantys pacientai, sudarė 3 atskiri tyrimai: CHARM-Alternative (n = 2028) dalyvavo pacientai, kurių kairiojo skilvelio išvarymo frakcija buvo £ 40%, nevartoję AKF inhibitorių dėl netoleravimo (dažniausiai dėl kosulio, 72%); CHARM-Added (n = 2548) dalyvavo pacientai, kurių kairiojo skilvelio išvarymo frakcija buvo £ 40%, kartu vartoję AKF inhibitorius; CHARM-Preserved (n = 3023) dalyvavo pacientai, kurių kairiojo skilvelio išvarymo frakcija buvo > 40%. Pacientai, kurių širdies nepakankamumo gydymas iki tyrimo buvo optimalus, atsitiktinai parinkti papildomai vartoti placebą arba kandesartano cileksetilą (jo dozė didinta nuo 4 mg ar 8 mg 1 kartą per parą iki 32 mg 1 kartą per parą arba didžiausios toleruotos, vidutiniškai iki 24 mg). Stebėjimo trukmės mediana buvo 37,7 mėn. Po 6 mėn. gydymo kandesartano cileksetilą toliau vartojo 89% pacientų, 63% iš jų dozė buvo 32 mg (tokia, kurios buvo siekta). 

CHARM-Alternative tyrimo metu bendras vertinamoji baigtis (angl., composite endpoint), kurią sudarė kardiovaskulinių mirčių ir pirmų hospitalizacijų dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis, kandesartano grupės pacientams buvo reikšmingai palankesnė negu placebo (santykinė rizika – 0,77, 95% PI – 0,67‑0,89, p < 0,001). Tai atitinka santykinės rizikos sumažėjimą 23%. Šią vertinamąją baigtį rodiklį patyrė 33% (95% PI – 30,1‑36) kandesartaną ir 40% (95% PI – 37‑43,1) placebą vartojusių pacientų, absoliutus skirtumas – 7% (95% PI – 11,2‑2,8). Norint vieną pacientą apsaugoti nuo kardiovaskulinės mirties ar hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo, visą tyrimo laiką teko gydyti 14 pacientų. Kita bendra vertinamoji baigtis, kurią sudarė mirčių dėl bet kurios priežasties ir pirmų hospitalizacijų dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis, kandesartano grupės pacientams taip pat buvo reikšmingai palankesnis negu placebo (santykinė rizika – 0,80, 95% PI 0,70-0,92, p = 0,001). Šią vertinamąją baigtį patyrė 36,6% (95% PI – 33,7‑39,7) kandesartaną ir 42,7% (95% PI – 39,6‑45,8) placebą vartojusių pacientų, absoliutus skirtumas – 6.0% (95% PI – 10,3‑1,8). Išvadą apie palankesnį kandesartano poveikį lėmė abiejų vertintų rodiklių (mirčių skaičiaus ir sergamumo) sumažėjimas. Vartojant kandesartano cileksetilą, pagerėjo ir širdies nepakankamumo pagal NYHA funkcinė klasė (p = 0,008).

CHARM-Added tyrimo metu bendra vertinamoji baigtis, kurią sudarė kardiovaskulinių mirčių ir pirmų hospitalizacijų dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis, kandesartano grupės pacientams buvo reikšmingai palankesnis negu placebo (santykinė rizika – 0,85, 95% PI – 0,75-0,96, p = 0,011). Tai atitinka santykinės rizikos sumažėjimą 15%. Šią vertinamąją baigtį patyrė 37,9% (95% PI – 35,2‑40,6) kandesartaną ir 42,3% (95% PI – 39,6‑45,1) placebą vartojusių pacientų, absoliutus skirtumas – 4,4% (95% PI – 8,2‑0,6). Norint vieną pacientą apsaugoti nuo kardiovaskulinės mirties ir hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo, visą tyrimo laiką teko gydyti 23 pacientus. Kita bendra vertinamoji baigtis, kurią sudarė mirčių dėl bet kurios priežasties ir pirmų hospitalizacijų dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis, kandesartano grupės pacientams taip pat buvo reikšmingai palankesnis (santykinė rizika – 0,87, 95% PI – 0,78-0,98, p = 0,021). Šią vertinamąją baigtį patyrė 42,2% (95% PI – 39,5‑45) kandesartaną ir 46,1% (95% PI – 43,4‑48,9) placebą vartojusių pacientų, absoliutus skirtumas – 3,9% (95% PI – 7,8‑0,1). Išvadą apie palankesnį kandesartano poveikį lėmė abiejų vertinamųjų baigčių (mirčių skaičiaus ir sergamumo) sumažėjimas. Vartojant kandesartano cileksetilą, pagerėjo ir širdies nepakankamumo pagal NYHA funkcinė klasė (p = 0,02).

CHARM-Preserved tyrimo metu bendra vertinamoji baigtis, kurią sudarė kardiovaskulinių mirčių ir pirmų hospitalizacijų dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis, statistikai reikšmingai nesiskyrė (santykinė rizika – 0,89, 95% PI – 0,77‑1,03, p = 0,118).

Atskirai kiekvieno iš šių 3 CHARM tyrimų duomenimis apskaičiuotas mirčių dėl bet kurios priežasties dažnis statistikai reikšmingai nesiskyrė. Mirčių dėl visų priežasčių dažnis buvo taip pat įvertintas bendrose populiacijose: bendrai CHARM-Alternative ir CHARM-Added populiacijai santykinė rizika buvo 0,88 (95% PI – 0,79‑0,98, p = 0,018), bendrai visų 3 tyrimų populiacijai – 0,91 (95% PI – 0,83-1,00, p = 0,055).

Palankus kandesartano poveikis buvo pastovus, nuo amžiaus, lyties ir kartu vartotų vaistų jis nepriklausė. Kandesartanas taip pat buvo veiksmingas pacientams, kartu vartojusiems beta adrenoblokatorių ir AKF inhibitorius, o palankus poveikis pasireiškė nepriklausomai nuo to, ar pacientai vartojo tikslinę (nurodytą gydymo rekomendacijose) AKF inhibitoriaus dozę.

Staziniu širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kurių kairiojo skilvelio sistolinė funkcija susilpnėjusi (kairiojo skilvelio išvarymo frakcija £ 40%), kandesartanas mažina sisteminį krauja­gyslių pasipriešinimą ir spaudimą plaučių kapiliarų tinkle, didina renino aktyvumą ir angiotenzino-II koncentraciją, mažina aldosterono koncentraciją plazmoje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija ir pasiskirstymas

Išgertas kandesartano cileksetilas paverčiamas aktyvia medžiaga – kandesartanu. Kandesartano absoliutus biologinis prieinamumas, išgėrus kandesartano cileksetilo tirpalo, yra maždaug 40%. Santykinis tablečių biologinis prieinamumas, palyginus su geriamuoju tirpalu, yra apie 34% (įvairuoja labai mažai), todėl apskaičiuotas absoliutus biologinis prieinamumas, išgėrus tabletę, yra 14%. Išgėrus tabletę, vidutinė didžiausia koncentracija serume (C_max) susidaro po 3‑4 val. Didinant dozę terapinėse ribose, kandesartano koncentracija serume didėja tiesine tvarka. Su lytimi susijusių kandesartano farmakokinetikos skirtumų nepastebėta. Maistas neturi reikšmingos įtakos plotui po kandesartano koncentracijos ir laiko kreive (AUC).

Daug (daugiau kaip 99%) kandesartano būna prisijungusio prie plazmos baltymų, jo tariamasis pasiskirstymo tūris yra 0,1 l/kg.

Maistas įtakos kandesartano biologiniam prieinamumui neturi.

Biotransformacija ir eliminacija

Daugiausia kandesartano eliminuojama nepakitusio su šlapimu ir tulžimi, mažai – vykstant metabolizmui kepenyse (CYP2C9). Turimais sąveikos tyrimų duomenimis, CYP2C9 ir CYP3A4 aktyvumo šis vaistinis preparatas neveikia. Tyrimų in vitro duomenimis, nereikėtų tikėtis sąveikos in vivo su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmas priklauso nuo citochromo P450 izofermentų CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ar CYP3A4. Kandesartano galutinės pusinės eliminacijos pusinis laikas yra maždaug 9 val. Vartojant kartotines dozes, organizme jo nesikaupia. 

Kandesartano bendras plazmos klirensas yra maždaug 0,37 ml/min./kg, inkstų –maždaug 0,19 ml/min./kg. Kandesartano eliminacija per inkstus vyksta glomerulų filtracijos ir aktyvios kanalėlių sekrecijos būdais. Išgėrus ¹⁴C žymėto kandesartano cileksetilo, maždaug 26% dozės išskiriama su šlapimu kandesartano ir 7% – neaktyvaus metabolito pavidalu, maždaug 56% randama išmatose kandesartano ir 10% – neaktyvaus metabolito pavidalu.

Farmakokinetika ypatingų populiacijų pacientų organizme

Senyvų (vyresnių kaip 65 metų) žmonių, palyginus su jaunais, plazmoje kandesartano C_max būna didesnė maždaug 50%, AUC – maždaug 80%. Vis dėlto, vartojant tokią pačią dozę, Atacand poveikis jaunų ir senyvų žmonių kraujospūdžiui bei jo nepageidaujamų reiškinių dažnis būna panašūs (žr. 4.2 skyrių).

Vartojant šį vaistinį preparatą kartotinai pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, kandesartano C_max padidėja maždaug 50%, o AUC – maždaug 70%, tačiau pusinės eliminacijos laikas nepakinta (palyginus su žmonėmis, kurių inkstų funkcija normali). Vartojant šį vaistinį preparatą kartotinai pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kandesartano C_max padidėja maždaug 50%, AUC – maždaug 110%, o galutinės pusinės eliminacijos laikas pailgėja maždaug dvigubai. Kandesartano AUC hemodializuojamiems pacientams yra panašus į pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas.

Atlikti du tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo lengvas ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Vieno tyrimo duomenimis, kandesartano vidutinis AUC buvo didesnis maždaug 20%, kito – 80% (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, šio vaistinio preparato vartojimo patirties nėra.

Vaikų populiacija

Atlikti 2 vienos kandesartano dozės farmakokinetikos tyrimai hipertenzija sergančių vaikų nuo 1 iki < 6 metų ir nuo 6 iki < 17 metų organizme.

10 vaikų, kurių amžius buvo nuo 1 iki < 6 metų, o svoris – nuo 10 iki < 25 kg, išgėrė po vieną 0,2 mg/kg suspensijos dozę. C_max ir AUC koreliacijos su amžiumi ar svoriu nenustatyta. Klirensas netirtas, todėl galima koreliacija tarp jo ir svorio ar amžiaus šiai populiacijai nežinoma.

22 vaikai, kurių amžius buvo nuo 6 iki < 17 metų, išgėrė po vieną 16 mg tabletę. C_max ir AUC koreliacijos su amžiumi nenustatyta, tačiau nustatyta reikšminga svorio koreliacija su C_max (p = 0,012) ir AUC (p = 0,011). Klirensas netirtas, todėl galima koreliacija tarp jo ir svorio ar amžiaus šiai populiacijai nežinoma.

Vyresnių kaip 6 metų vaikų ekspozicija buvo panaši kaip tokią pačią dozę vartojusių suaugusiųjų.

Kandesartano cileksetilo farmakokinetika jaunesnių kaip < 1 vaikų organizme netirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Duodant kandesartano klinikai svarbiomis dozėmis, nenormalaus sisteminio ar pažeidžiančio organus toksinio poveikio nenustatyta. Ikiklinikiniai saugumo tyrimai parodė didelių kandesartano dozių poveikį pelių, žiurkių, šunų ir beždžionių inkstams bei eritrocitų rodikliams (jų skaičiui, hemoglobinui ir hematokritui). Kandesartano sukelti inkstų pokyčiai (intersticinis nefritas, kanalėlių išsiplėtimas ir bazofilija; padidėjusi šlapalo ir kreatinino koncentracija plazmoje) gali būti kraujospūdį mažinančio poveikio, dėl kurio pablogėja inkstų kraujotaka, pasekmė. Be to, kandesartanas sukėlė inkstų jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją, kurios priežastimi laikytas jo farmakologinis poveikis. Manoma, kad gyvūnams rasta inkstų jukstaglomerulinių ląstelių hiperplazija ar hipertrofija žmonių gydymui terapinėmis dozėmis yra nereikšminga.

Ikiklinikinių tyrimų metu kandesartanas sukėlė neseniai atsivestų žiurkių ir žiurkių jauniklių, turėjusių normalų kraujospūdį, kūno svorio ir širdies svorio sumažėjimą. Laikoma, kad šie pokyčiai priklauso nuo kandesartano farmakologinio poveikio (kaip ir suaugusiems gyvūnams). Mažiausios kandesartano dozės (10 mg/kg) sukelta ekspozicija buvo 12‑78 kartus didesnė negu vaikams nuo 1 iki < 6 metų, kurie vartojo 0,2 mg/kg kandesartano cileksetilo, ir 7‑54 didesnė negu vaikams nuo 6 iki < 17 metų, kurie vartojo 16 mg kandesartano cileksetilo. Pokyčių nesukelianti dozė šių tyrimų metu nenustatyta, todėl saugi riba poveikio širdies svoriui požiūriu ir šio pokyčio klinikinė reikšmė nežinoma.

Pastebėtas vaikingumo laikotarpio pabaigoje duodamo kandesartano fetotoksinis poveikis (žr. 4.6 skyrių). 

In vitro ir in vivo atliktų mutageniškumo mėginių duomenimis, mutageninio ar klastogeninio poveikio žmogui kandesartanas neturėtų sukelti. 

Kancerogeninį poveikį rodančių duomenų negauta. 

Renino, angiotenzino ir aldosterono sistema turi kritinę reikšmę inkstų vystymuisi gimdoje. Nustatyta, kad užblokavus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, nenormaliai vystosi labai jaunų pelių inkstai. Renino, angiotenzino ir  aldosterono sistemą tiesiogiai veikiantys vaistiniai preparatai gali sutrikdyti normalų inkstų vystymąsi, todėl jaunesniems kaip 1 metų vaikams Atacand vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

6. Farmacinė informacija 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Karmeliozės kalcio druska

Hidroksipropilceliuliozė

Geležies oksidas  CI 77491 (E172) (tik 8 mg, 16 mg ir 32 mg tabletėse)

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas

Kukurūzų krakmolas

Makrogolis

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC lizdinių plokštelių pakuotės po 7, 14, 15, 15x1 (vienadozių), 20, 28, 30, 30x1 (vienadozių), 50, 50x1 (vienadozių), 56, 90, 98, 98x1 (vienadozės), 100 ar 300 tablečių.

DTPE buteliukai po 100 ar 250 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.