Domperidon Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Domperidon Actavis 10 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 12,72 mg domperidono maleato, atitinkančio 10 mg domperidono.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 54,5 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Tabletės yra baltos, apvalios, abipusiai išgaubtos, vienoje jų pusėje yra užrašas „DM10“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Domperidon Actavis yra skirtas pykinimo ir vėmimo simptomams palengvinti.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Domperidon Actavis turi būti vartojamas mažiausia veiksminga doze trumpiausią laiką, reikalingą pykinimui ir vėmimui suvaldyti.

Domperidon Actavis rekomenduojama gerti prieš valgį. Jei geriama po valgio, vaisto absorbcija būna šiek tiek uždelsta.

Pacientai turi išgerti kiekvieną dozę numatytu laiku. Jei numatyta dozė praleidžiama, praleistos dozės reikia nepaisyti ir vaistą toliau gerti kaip įprasta. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.

Paprastai gydymo trukmė turi neviršyti vienos savaitės.

Suaugusieji ir paaugliai (12 metų ir vyresni, sveriantys 35 kg ar daugiau)

Viena 10 mg tabletė iki trijų kartų per parą. Didžiausia paros dozė – 30 mg.

Naujagimiai, kūdikiai, vaikai (jaunesni kaip 12 metų amžiaus) ir paaugliai, sveriantys mažiau nei 35 kg

Kadangi reikalingas tikslus dozavimas, tabletės netinka vartoti vaikams ir paaugliams, sveriantiems mažiau nei 35 kg.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Domperidon Actavis negalima vartoti esant vidutinio sunkumo ar sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui (žr. 4.3 skyrių). Tačiau dozės keisti esant lengvam kepenų funkcijos sutrikimui nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Kadangi domperidono pusinės eliminacijos periodas esant sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui pailgėja, vartojant pakartotines dozes Domperidon Actavis dozavimo dažnumas turi būti sumažintas iki vieno ar dviejų kartų per parą, atsižvelgiant į sutrikimo sunkumą, ir gali būti reikalingas dozės sumažinimas.

4.3. Kontraindikacijos

Domperidono draudžiama vartoti šiais atvejais:

• padidėjęs jautrumas domperidono maleatui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;
• prolaktiną išskiriantis hipofizės auglys (prolaktinoma);
• pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 5.2 skyrių);
• pacientams, kuriems yra nustatytas esamas širdies laidumo intervalų, ypač koreguoto QTc, pailgėjimas, pacientams, kuriems yra reikšmingų elektrolitų pusiausvyros sutrikimų arba esminių širdies ligų, pavyzdžiui, stazinis širdies nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių);
• vartojant QT intervalą ilginančių vaistinių preparatų (žr. 4.5 skyrių);
• vartojant stiprių CYP3A4 inhibitorių (neatsižvelgiant į jų QT intervalą ilginantį poveikį) (žr. 4.5 skyrių).

Domperidon Actavis vartoti negalima, kai yra būklė, kurios metu skrandžio motorikos suaktyvėjimas gali būti žalingas, pvz., kraujavimas į virškinimo traktą, mechaninė jo obstrukcija arba perforacija.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Žindymo laikotarpis

Manoma, kad vartojant didžiausią rekomenduojamą paros dozę, per parą su motinos pienu išsiskiria mažiau negu 7 mikrogramai domperidono. Ar toks kiekis yra žalingas krūtimi maitinamam kūdikiui, nežinoma, todėl žindyvėms Domperidon Actavis vartoti nerekomenduojama.

Vaikų populiacija

Nepageidaujamą poveikį centrinei nervų sistemai domperidonas sukelia retai (žr. skyrių „Nepageidaujamas poveikis“). Mažiems vaikams nepageidaujamo poveikio centrinei nervų sistemai rizika yra didesnė, kadangi pirmaisiais gyvenimo mėnesiais metabolizmo funkcija bei kraujo ir smegenų barjeras nėra visiškai išsivystę. Todėl naujagimiams, kūdikiams ir vaikams rekomenduojama kruopščiai nustatyti dozę ir jos tiksliai laikytis

Vaistinio preparato perdozavus, vaikams gali atsirasti ekstrapiramidinės sistemos sutrikimo simptomų, tačiau reikia nepamiršti ir kitų galimų tokio sutrikimo priežasčių.

Mažiau negu 35 kg sveriantiems vaikams šios tabletės netinka.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kadangi daug domperidono metabolizuojama kepenyse, pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, Domperidon Actavis vartoti negalima.

Inkstų sutrikimas

Inkstų nepakankamumas

Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino kiekis kraujyje yra > 6 mg/100 ml, t. y. > 0,6 mmol/l), pusinės domperidono eliminacijos laikas pailgėjo nuo 7,4 val. iki 20,8 val., tačiau koncentracija kraujo plazmoje buvo mažesnė negu sveikų savanorių. Kad inkstų nepakankamumu sergantiems ligoniams reikėtų keisti vienkartinę dozę, nemanoma, kadangi pro inkstus nepakitusio medikamento pašalinama labai mažai. Vis dėlto pakartotines dozes reikia gerti rečiau, t. y. 1 arba 2 kartus per parą, atsižvelgiant į sutrikimo sunkumą. Be to, gali reikėti mažinti dozę. Ilgalaikės terapijos metu tokius pacientus reikia reguliariai tikrinti.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Domperidono pusinės eliminacijos periodas esant sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui pailgėja. Vartojant pakartotines dozes, domperidono dozavimo dažnumą reikia sumažinti iki vieno ar dviejų kartų per parą, atsižvelgiant į sutrikimo sunkumą. Dozę taip pat gali reikėti sumažinti.

Vartojimas su stipriai veikiančiais CYP3A4 inhibitoriais

Reikia vengti skirti šį vaistinį preparatą su geriamuoju ketokonazolu, eritromicinu ar kitais stipriai veikiančiais CYP3A4 inhibitoriais, ilginančiais QTc intervalą (žr. skyrių 4.5 „Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika“).

Poveikis širdžiai ir kraujagyslėms

Nustatyta, kad domperidonas susijęs su QT intervalo pailgėjimu elektrokardiogramoje. Stebėjimo po vaisto patekimo į rinką metu, domperidoną vartojantiems pacientams labai retai nustatyta QT intervalo pailgėjimo ir torsades de pointes atvejų. Šie pranešimai apėmė pacientus, kuriems supainioti rizikos veiksniai, elektrolitų nenormalumai ir kartu taikomas gydymas, kurie galėjo prisidėti prie minėtų sutrikimų (žr. 4.8 skyrių).

Epidemiologiniai tyrimai parodė, kad domperidonas susijęs su padidėjusia sunkios skilvelinės aritmijos ar staigios klinikinės mirties rizika (žr. 4.8 skyrių). Didesnė rizika pastebėta vyresniems nei 60 metų pacientams, vartojantiems didesnes nei 30 mg per parą dozes pacientams ir pacientams, kartu vartojantiems QT intervalą ilginančius vaistinius preparatus ar CYP3A4 inhibitorius.

Suaugusieji ir vaikai turi vartoti mažiausią veiksmingą domperidono dozę.

Dėl padidėjusios skilvelinės aritmijos rizikos domperidono draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra nustatytas širdies laidumo intervalų, ypač koreguoto QTc intervalo, pailgėjimas, pacientams, kuriems yra reikšmingas elektrolitų pusiausvyros sutrikimas (hipokalemija, hiperkalemija, hipomagnezemija), bradikardija arba pacientams, sergantiems esminėmis širdies ligomis, pvz., širdies nepakankamumu (žr. 4.3 skyrių). Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas (hipokalemija, hiperkalemija, hipomagnezemija) arba bradikardija yra žinomi kaip veiksniai, didinantys aritmiją skatinančią riziką.

Jei atsiranda požymių ar simptomų, galimai susijusių su širdies aritmija, gydymas domperidonu turi būti sustabdytas ir pacientai turi kreiptis į savo gydytoją.

Pacientai turi būti informuoti, kad nedelsiant praneštų apie bet kokius širdies simptomus.

Pagalbinės medžiagos

Sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems yra retas įgimtas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Domperidomas pagrinde matabolizuojamas per CYP 3A4. Sprendžiant pagal in vitro duomenis, kartu vartojami šį fermentą ženkliai slopinantys vaistai gali padidinti domperidono kiekį kraujo plazmoje.

Su sveikais asmenimis atliktų atskirų farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos in vivo tyrimų duomenimis, per burną vartojami ketokonazolas arba eritromicinas ženkliai slopina CYP3A4 sukeliamą pradinės fazės domperidono metabolizmą.

Kartu vartojant po 10 mg Domperidon Actavis 4 kartus per parą ir po 200 mg ketokonazolo 2 kartus per parą, stebėjimo periodu buvo nustatyta, kad QTc intervalas vidutiniškai pailgėja 9,8 ms, individualios šio pokyčio ribos yra 1,2–17,5 ms. Kartu vartojant po 10 mg Domperidon Actavis 4 kartus per parą ir po 500 mg geriamojo eritromicino 3 kartus per parą, nustatyta, kad QTc intervalas vidutiniškai pailgėja 9,9 ms, individualios šio pokyčio ribos yra 1,6–14,3 ms. Šių tarpusavio sąveikos tyrimų metu domperidono C_max ir AUC (plotas po koncentracijos kreive), nusistovėjus pusiausvyrai, padidėjo vidutiniškai 3 kartus. Šių tyrimų metu, vartojant vien tik geriamojo domperidono po 10 mg 4 kartus per parą, stebimuoju laikotarpiu QTc intervalas vidutiniškai pailgėjo 1,6 ms (ketokonazolo tyrimas) ir 2,6 ms (eritromicino tyrimas), o gydant vien tik ketokonazolu (po 200 mg 2 kartus per parą) ir vien tik eritromicinu (po 500 mg 3 kartus per parą) QTc intervalas pailgėjo, atitinkamai, 3,8 ir 4,9 ms.

Padidėjusi QT intervalo pailgėjimo pasireiškimo rizika dėl farmakodinaminės ir (arba) farmakokinetinės sąveikos.

Draudžiama kartu vartoti toliau nurodytas medžiagas

QTc intervalą pailginantys vaistiniai preparatai

• IA klasės antiaritminiai vaistiniai preparatai (pvz., dizopiramidas, hidrochinidinas, chinidinas);
• III klasės antiaritminiai vaistiniai preparatai (pvz., amjodaronas, dofetilidas, dronedaronas, ibutilidas, sotalolis);
• tam tikri vaistiniai preparatai nuo psichozės (pvz., haloperidolis, pimozidas, sertindolas);
• tam tikri antidepresantai (pvz., citalopramas, escitalopramas);
• tam tikri antibiotikai (pvz., eritromicinas, levofloksacinas, moksifloksacinas, spiramicinas);
• tam tikri vaistiniai preparatai nuo grybelių (pvz., pentamidinas);
• tam tikri vaistiniai preparatai nuo maliarijos (ypač halofantrinas, lumefantrinas);
• tam tikri vaistiniai preparatai nuo virškinimo trakto sutrikimų (pvz., cisapridas, dolasetronas, prukalopridas);
• tam tikri antihistamininiai vaistiniai preparatai (pvz., mekvitazinas, mizolastinas);
• tam tikri vaistiniai preparatai nuo vėžio (pvz., toremifenas, vandetanibas, vinkaminas);
• tam tikri kiti vaistiniai preparatai (pvz., bepridilis, difemanilis, metadonas) (žr. 4.3 skyrių).

Stiprūs CYP3A4 inhibitoriai (neatsižvelgiant į jų QT ilginantį poveikį), t. y.:

• proteazės inhibitoriai;
• sisteminiai azolo grupės vaistiniai preparatai nuo grybelių;
• tam tikri makrolidai (eritromicinas, klaritromicinas ir telitromicinas) (žr. 4.3 skyrių).

Nerekomenduojama kartu vartoti toliau nurodytų medžiagų

• Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių, t. y. diltiazemo arba verapamilio ir kai kurių makrolidų.

Kartu vartoti toliau nurodytų medžiagų reikia atsargiai

Bradikardiją ir hipokalemiją sukeliančių vaistinių preparatų, taip pat toliau nurodytų makrolidų, kurie ilgina QT intervalą: azitromicino ir roksitromicino (klaritromicino vartoti draudžiama, nes jis yra stiprus CYP3A4 inhibitorius).

Anksčiau pateiktas medžiagų sąrašas yra tipinis ir nėra išsamus.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Apie nėščių moterų gydymą domperidonu po to, kai jis pateko į rinką, duomenų yra mažai. Tyrimų su žiurkėmis rezultatai rodo, jog toksinės dozės patelei sukelia toksinį poveikį reprodukcijai. Galima rizika žmogui nežinoma. Todėl nėštumo metu Domperidon Actavis galima skirti tik nustačius, kad toks gydymas bus naudingas.

Žindymas

Domperidonas patenka į motinos pieną ir žindomi kūdikiai gauna mažiau nei 0,1 % motinos dozės, pakoreguotos pagal svorį. Negalima atmesti šalutinio poveikio atvejų, ypač poveikio širdžiai, po ekspozicijos per motinos pieną. Turi būti nuspręsta, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti / susilaikyti nuo gydymo domperidonu, atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą moteriai. Reikia būti atsargiems, jei yra koreguoto QTc intervalo pailgėjimo rizikos veiksnių žindomiems kūdikiams.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Domperidon Actavis gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamų reakcijų dažnis toliau apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100 < 1/10), nedažni (≥ 1/1 000 < 1/100), reti (≥ 1/10 000 < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), tarp jų pavieniai atvejai, kai dažnis nežinomas (negali būti nustatytas pagal turimus duomenis).

Imuninės sistemos sutrikimai

Labai reti: padidinto jautrumo reakcijos, įskaitant anafilaksiją, anafilaksinį šoką, anafilaksinę reakciją, dilgėlinę, angioedemą.

Endokrininiai sutrikimai

Reti: prolaktino kiekio padidėjimas.

Psichikos sutrikimai

Labai reti: susijaudinimas, nervingumas.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai reti: nepageidaujamos ekstrapiramidinės sistemos reakcijos, konvulsijos, mieguistumas, galvos skausmas.

Širdies sutrikimai

Dažnis nežinomas (negali būti nustatytas pagal turimus duomenis) QTc intervalo pailgėjimas, skilvelinės aritmijos, torsades de pointes ir staigi širdies mirtis (žr. 4.4 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai

Reti: virškinimo trakto veiklos sutrikimas, įskaitant labai retai pasireiškiančius trumpalaikius žarnyno dieglius.

Labai reti: viduriavimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai reti: urtikarija, niežėjimas, išbėrimas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Reti: galaktorėja, ginekomastija, amenorėja.

Tyrimai

Labai reti: nenormalus kepenų funkcijos tyrimas.

Kadangi hipofizė yra už kraujo ir smegenų barjero, domperidonas gali didinti prolaktino kiekį. Retais atvejais tokia hiperprolaktinemija gali sukelti nervų ir endokrininės sistemos reakcijas, pvz., galaktorėją, ginekomastiją ar amenorėją.

Naujagimiams ir kūdikiams nepageidaujamos ekstrapiramidinės reakcijos pasireiškia labai retai, suaugusiems žmonėms - išimtiniais atvejais. Domperidono vartojimą nutraukus, šios reakcijos visiškai išnyksta savaime.

Kiti su centrine nervų sistema susiję sutrikimai, pvz., konvulsijos, sujaudinimas ar mieguistumas, taip pat yra reti ir pirmiausiai aprašyti kūdikiams ir vaikams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Simptomai

Perdozavimo simptomai pirmiausiai pasireiškia kūdikiams ir vaikams. Perdozavimo simptomai gali būti susijaudinimas, aptemusi sąmonė, konvulsijos, dezorientacija, mieguistumas ir ekstrapiramidinės reakcijos.

Gydymas

Specifinio domperidono priešnuodžio nėra. Vaistinio preparato perdozavus, gali būti naudinga išplauti skrandį, duoti gerti aktyvintosios anglies. Rekomenduojama atidžiai pacientą prižiūrėti ir taikyti palaikomąjį gydymą. Kontroliuoti ekstrapiramidines reakcijas gali padėti anticholinerginiai ir antiparkinsoniniai vaistiniai preparatai.

Perdozavimo atveju turi būti nedelsiant pradėtas taikyti standartinis simptominis gydymas. Dėl QT intervalo pailgėjimo galimybės turi būti pradėtas EKG stebėjimas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo funkcinių skrandžio ir žarnyno sutrikimų, motoriką reguliuojantys, ATC kodas – A03FA03

Domperidonas yra dopamido antagonistas, kuriam būdingos vėmimą slopinančios savybės. Per kraujo ir smegenų barjerą lengvai domperidono neprasiskverbia. Jo vartojantiems žmonėms, ypač suaugusiems, nepageidaujamų ekstrapiramidinių reiškinių atsiranda labai retai, tačiau medikamentas skatina prolaktino išsiskyrimą iš hipofizės. Vėmimą domperidonas gali slopinti dėl periferinio poveikio, keičiančio skrandžio motoriką, bei dėl antagonistinio poveikio dopamininiams receptoriams, esantiems trigerinėje chemoreceptorių zonoje, kuri yra už kraujo ir smegenų barjero, t. y. menkiausiame lauke (area postrema). Tyrimų su gyvūnais rezultatai ir smegenyse nustatoma maža medikamento koncentracija rodo, kad domperidonas veikia daugiausiai per periferinius dopamininius receptorius.

Tyrimais su žmonėmis nustatyta, kad domperidonas didina žemutinės stemplės dalies spaudimą, gerina skrandžio prievarčio ir dvylikapirštės žarnos motoriką, greitina skrandžio ištuštinimą. Skrandžio sekrecijos medikamentas neveikia.

Pagal ICH-E14 gaires atliktas išsamus QT tyrimas. Šiame tyrime naudoti placebo, aktyvaus palyginimo ir teigiamos kontrolės modeliai. Jis atliktas su sveikais tiriamaisiais, skiriant jiems iki 80 mg paros dozę, t.y. po 10 mg arba 20 mg domperidono 4 kartus per parą. Atlikus šį tyrimą nustatytas maksimalus koreguoto QTc intervalo skirtumas tarp domperidono ir placebo mažiausių kvadratų metodu, pagal pokytį nuo pradinio 3,4 ms, skiriant po 20 mg domperidono 4 kartus per parą 4-ąją dieną. 2 pusių 90 % PI (1,0–5,9 ms) neviršijo 10 ms. Šio tyrimo metu nepastebėta kliniškai reikšmingų koreguoto QT intervalo pokyčių, kai domperidonas buvo skiriamas iki 80 mg per dieną (t.y. daugiau nei du kartus viršijant didžiausią rekomenduojamą dozę).

Tačiau atlikus du ankstesnius vaistų sąveikos tyrimus rasta tam tikrų koreguoto QTc intervalo pailgėjimo įrodymų, kai domperidonas buvo skiriamas monoterapijai (po 10 mg 4 kartus per parą). Didžiausias pagal laiką suderintas vidutinis QT intervalo, koreguoto Fridericia metodu (QTcF), skirtumas tarp domperidono ir placebo atitinkamai buvo 5,4 ms (95 % PI: nuo –1,7 iki 12,4) ir 7,5 ms (95 % PI: 0,6–14,4).

5.2. Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Suvartotas per burną domperidonas greitai absorbuojamas, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda praėjus maždaug 1 val. po suvartojimo. 10–20 mg dozių intervale domperidono C_max ir AUC vertės didėja proporcingai dozei. Buvo pastebėtas 2–3 kartus didesnis domperidono AUC susikaupimas domperidoną dozuojant kartotinai keturis kartus per parą (kas 5 val.) 4 dienas.

Nors sveikiems asmenims vartojant po valgio domperidono biologinis prieinamumas padidėja, pacientai, kuriems yra virškinamojo trakto sutrikimų, domperidoną turi vartoti 15‑30 min. prieš valgį. Sumažėjęs skrandžio rūgštingumas mažina domperidono absorbciją. Biologinis prieinamumas sumažėjo anksčiau kartu vartojant cimetidino ir natrio hidrokarbonato.

Pasiskirstymas

Atrodo, kad išgertas domperidonas nesikaupia ir savo paties metabolizmo neindukuoja. Dvi savaites gėrus 30 mg paros dozę, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje, praėjus 90 min. po dozės pavartojimo, buvo maždaug tokia pati, kaip ir po pirmosios dozės pavartojimo, t. y. atitinkamai 21 ng/ml ir 18 ng/ml. 91–93% domperidono yra surišti su plazmos baltymais. Pasiskirstymo studijos su radio susietu vaistiniu preparatu gyvūnuose parodė didelį jo pasiskirstymą audiniuose bei žemą koncentracijos lygį smegenyse. Nedidelis medikamento kiekis praeina pro žiurkių placentą.

Biotransformacija

Domperidonas kepenyse greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas hidroksilinimo ir N-dealkilinimo būdu. Tyrimų in vitro su diagnostiniais inhibitoriais rezultatai rodo, kad svarbiausias citochromo P 450 izofermentas, dalyvaujantis domperidono N-dealkilinime, yra CYP 3A4, o domperidono aromatiniame hidroksilinime dalyvauja CYP 3A4, CYP 1A2 ir CYP 2E1 izofermentai.

Eliminacija

Su išmatomis išsiskiria 66% išgertos domperidono dozės, su šlapimu - 31%. Nepakitusio medikamento iš organizmo išsiskiria mažai: 10% dozės išsiskiria su išmatomis, 1% - su šlapimu. Sveikų žmonių kraujo plazmoje vienos išgertos dozės pusinės eliminacijos laikas yra 7–9 val., ligonių, sergančių sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu - ilgesnis.

Sutrikusi kepenų funkcija

Žmonių, kuriems yra nustatytas vidutinio sunkumo kepenų pakenkimas (Pugh balas nuo 7 iki 9, B klasė pagal Child-Pugh), domperidono AUC ir C_max yra 2,9 ir 1,5 karto didesni, negu sveikų žmonių.

Laisvoji frakcija yra padidėjusi 25 %, o pusinės eliminacijos periodas pailgėjęs nuo 15 iki 23 valandų. Žmonėms, kuriems yra nustatytas lengvas kepenų pakenkimas, sisteminė ekspozicija pagal C_max ir AUC būna šiek tiek mažesnė, negu sveikiems žmonėms. Prisijungimo prie baltymo ar galutinio pusinės eliminacijos periodo pokyčių nebūna. Žmonės, kuriems yra sunkus kepenų pakenkimas, netirti. Motilium draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų pakenkimas (žr. 4.3 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas (kreatinino klirensas < 30 ml/min / 1,73 m²), domperidono pusinės eliminacijos periodas pailgėjo nuo 7,4 iki 20,8 valandų, tačiau vaisto koncentracija plazmoje buvo mažesnė, negu sveikų savanorių.

Kadangi per inkstus išskiriama labai mažai nepakitusio vaisto (maždaug 1 %), mažai tikėtina, kad pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas, reikia koreguoti vieną kartą vartojamą dozę. Tačiau, skiriant kartotines dozes, dozavimo dažnumas turi būti sumažintas iki vieno ar dviejų kartų per parą, atsižvelgiant į sutrikimo sunkumą, ir gali būti reikalingas dozės sumažinimas.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Elektrofiziologiniai in vitro ir in vivo tyrimai rodo bendrą vidutinę riziką, kad domperidonas gali pailginti koreguotą QTc intervalą žmonėms. Atliekant in vitro eksperimentus su pavienėmis ląstelėmis, transfektuotomis naudojant hERG, ir su pavieniais jūrų kiaulyčių miocitais, poveikio rodikliai svyravo tarp 26–47 kartų, remiantis IC50 vertėmis, slopinančiomis srautą per IKr jonų kanalus, palyginti su laisvąja koncentracija žmonių plazmoje skyrus didžiausią paros dozę (10 mg 3 kartus per parą). Saugos ribos dėl galimos veikimo potencialo trukmės pailgėjimo in vitro eksperimentų su izoliuotais širdies audiniais metu 45 kartus viršijo laisvąją koncentraciją, kuri būna vartojant didžiausią paros dozę (10 mg dozė 3 kartus per parą) žmogaus plazmoje. Esant didžiausiai paros dozei (10 mg dozė, skiriama 3 kartus per parą) saugos ribos in vitro proaritminiuose modeliuose (izoliuota Langendorff perfuzuojama širdis) viršijo laisvąją koncentraciją žmogaus plazmoje nuo 9 iki 45 kartų.

Esant didžiausiai paros dozei (10 mg dozė, skiriama 3 kartus per parą) in vivo modeliuose efekto nebuvimo lygmuo koreguoto QTc intervalo pailgėjimui (atlikus bandymus su šunimis) ir aritmijų indukcijos triušių, įjautrintų torsades de pointes, modeliuose viršijo laisvąją koncentraciją žmogaus plazmoje atitinkamai daugiau nei 22 kartus ir 435 kartus. Atlikus bandymą su anestezuotomis jūrų kiaulytėmis, naudojant lėtas injekcijas į veną koreguoto QTc intervalo pailgėjimo nestebėta (esant 45,4 ng/ml bendrajai koncentracijai plazmoje, kuri yra 3 kartus didesnė nei bendras žmonių plazmos lygis esant didžiausiai paros dozei (10 mg, skiriama 3 kartus per parą). Pastarojo tyrimo aktualumas žmonėms, atsižvelgiant į per burną vartojamo domperidono ekspoziciją, yra neaiškus.

Jei per CYP3A4 slopinamas metabolizmas, domperidono laisvoji koncentracija plazmoje gali padidėti iki 3 kartų.

Žiurkių patelėms skirtos didelės dozės (40 kartų didesnės už rekomenduojamą vartoti žmogui) sukėlė teratogeninį poveikį. Pelėms ir triušiams teratogeninio poveikio medikamentas nedarė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Povidonas K 30 (E 1201)

Natrio laurilsulfatas

Mikrokristalinė celiuliozė (E 460)

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas (E 551)

Magnio stearatas (E 407B)

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Permatomos PVC/aliuminio lizdinės plokštelės, kurių kiekvienoje yra 10 tablečių.

Pakuotės dydis: 10, 20, 30, 50 arba 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.