Anastrozole SanoSwiss

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Anastrozole SanoSwiss 1 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 1 mg anastrozolo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 93 mg laktozės monohidrato (žr. 4.4 skyrių).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Tabletės yra baltos, apvalios, abipus išgaubtos, dengtos plėvele, jų vienoje pusėje yra įspaustos raidės „ANA“, kitoje pusėje – skaitmuo „1“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Anastrozole SanoSwiss vartojamas:

• moterų po menopauzės progresavusiam krūties vėžiui, kuriame yra hormonų receptorių, gydyti;
• moterų po menopauzės ankstyvajam invaziniam krūties vėžiui, kuriame yra hormonų receptorių, adjuvantiškai gydyti;
• moterų po menopauzės, 2–3 metus adjuvantiniam gydymui vartojusių tamoksifeną, ankstyvajam

invaziniam krūties vėžiui, kuriame yra hormonų receptorių, adjuvantiškai gydyti.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama Anastrozole SanoSwiss dozė suaugusioms moterims (įskaitant senyvas) yra viena 1 mg tabletė 1 kartą per parą.

Rekomenduojama moterų po menopauzės ankstyvojo invazinio krūties vėžio, kuriame yra hormonų receptorių, adjuvantinio endokrininio gydymo trukmė – 5 metai.

Ypatingos pacientų populiacijos

Vaikų populiacija

Anastrozole SanoSwiss nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientėms, kurių inkstų funkcija lengvai ar vidutiniškai sutrikusi, dozės keisti nerekomenduojama. Jeigu inkstų funkcija sutrikusi sunkiai, Anastrozole SanoSwiss skiriama atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientėms, sergančioms lengva kepenų liga, dozės keisti nerekomenduojama. Jeigu kepenų funkcija vidutiniškai ar sunkiai sutrikusi, šio vaistinio preparato skiriama atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Anastrozole SanoSwiss vartojamas per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Anastrozole SanoSwiss vartoti negalima:

• nėščiosioms žindyvėms;
• jei padidėjęs jautrumas anastrozolui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji

Moterims iki menopauzės Anastrozole SanoSwiss vartoti negalima. Kilus abejonių dėl menopauzinės būklės, biocheminiais tyrimais būtina patikrinti, ar yra menopauzė (ištirti liuteinizuojančio hormono [LH], folikulus stimuliuojančio hormono [FSH] ir / arba estradiolio koncentraciją). Anastrozole SanoSwiss vartojimą kartu su LHRH analogais pagrindžiančių duomenų nėra.

Vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra tamoksifeno arba estrogenų, kartu su Anastrozole SanoSwiss vartoti negalima, kadangi gali susilpnėti jo farmakologinis poveikis (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Poveikis kaulų mineralų tankiui

Anastrozole SanoSwiss mažina estrogenų koncentraciją kraujyje, todėl gali sukelti kaulų mineralų tankio sumažėjimą ir dėl to padidinti lūžių riziką (žr. 4.8 skyrių). 

Jei moteris serga osteoporoze arba jai yra šios ligos rizika, tai prieš skiriant Anastrozole SanoSwiss ir reguliariai gydymo metu reikia tirti kaulų mineralų tankį. Prireikus skiriama vaistinių preparatų osteoporozės profilaktikai ar gydymui, atitinkamai stebimas jų poveikis. Galima svarstyti specialių vaistinių preparatų (pvz., bisfosfonatų) skyrimo kartu tikslingumą, kadangi jie gali sustabdyti tolesnį Anastrozole SanoSwiss sukeltą moterų po menopauzės kaulų mineralų tankio mažėjimą (žr. 4.8 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Anastrozole SanoSwiss poveikis krūties vėžiu sergančioms pacientėms, kurių kepenų funkcija vidutiniškai ar sunkiai sutrikusi, netirtas. Esant sutrikusiai kepenų funkcijai, anastrozolo ekspozicija gali būti didesnė (žr. 5.2 skyrių). Pacientėms, kurių kepenų funkcija vidutiniškai ar sunkiai sutrikusi, Anastrozole SanoSwiss skiriama atsargiai (žr. 4.2 skyrių), remiantis individualiu naudos ir rizikos santykio vertinimu.

Sutrikusi inkstų funkcija

Anastrozole SanoSwiss poveikis krūties vėžiu sergančioms pacientėms, kurių inkstų funkcija sunkiai sutrikusi, netirtas. Sunkiai sutrikus inkstų funkcijai (glomerulų filtracijos greitis < 30 ml/min.), anastrozolo ekspozicija nepadidėja (žr. 5.2 skyrių), tačiau Anastrozole SanoSwiss skiriama atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams Anastrozole SanoSwiss vartoti nerekomenduojama, kadangi saugumas ir veiksmingumas šiai pacientų grupei neištirti (žr. 5.1 skyrių).

Anastrozole SanoSwiss negalima vartoti augimo hormono stokojančių berniukų gydymui augimo hormonu papildyti. Pagrindinis klinikinis tyrimas neįrodė tokio gydymo veiksmingumo ir saugumo (žr. 5.1 skyrių). Anastrozolas mažina estradiolio koncentraciją, todėl Anastrozole SanoSwiss negalima vartoti augimo hormono stokojančių mergaičių gydymui augimo hormonu papildyti. Ilgalaikio vartojimo vaikams ir paaugliams saugumo duomenų nėra.

Padidėjęs jautrumas laktozei

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Jo negalima vartoti pacientams, kuriems yra nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Anastrozolas slopina CYP 1A2, 2C8/9 ir 3A4 in vitro. Klinikiniai sąveikos su antipirinu ir varfarinu tyrimai parodė, kad anastrozolo 1 mg dozė reikšmingai neslopina antipirino, R- ir S-varfarino metabolizmo, todėl Anastrozole SanoSwiss vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais neturėtų pasireikšti reikšmingos sąveikos, susijusios su CYP fermentais.

Kurie fermentai metabolizuoja anastrozolą, nenustatyta. Cimetidinas, kuris silpnai ir nespecifiškai slopina CYP fermentus, anastrozolo koncentracijos plazmoje neveikia. Vaistinių preparatų, kurie CYP slopina stipriai, poveikis nežinomas.

Peržiūrėjus klinikinių tyrimų saugumo duomenų bazę, klinikai reikšmingą Anastrozole SanoSwiss sąveiką su kitais dažnai vartojamais vaistiniais preparatais rodančių duomenų nerasta. Klinikai reikšmingos sąveikos su bisfosfonatais nepasireiškia (žr. 5.1 skyrių).

Vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra tamoksifeno arba estrogenų, kartu su Anastrozole SanoSwiss vartoti negalima, kadangi gali susilpnėti jo farmakologinis poveikis (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Anastrozole SanoSwiss vartojimo nėščioms moterims duomenų nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo laikotarpiu Anastrozole SanoSwiss vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Anastrozole SanoSwiss vartojimo žindymo laikotarpiu duomenų nėra. Žindymo laikotarpiu Anastrozole SanoSwiss vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Anastrozole SanoSwiss poveikis žmonių vaisingumui netirtas. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Anastrozolas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto gauta pranešimų apie vartojant anastrozolo pasireiškusius asteniją ir mieguistumą. Jei šie simptomai nepraeina, vairuoti ar valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau lentelėje pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta klinikinių tyrimų metu, vaistinį preparatą pateikus į rinką atliktų tyrimų metu ir spontaniškai. Jeigu nepatikslinta, tai išvardytoms dažnio kategorijoms nepageidaujami reiškiniai priskirti pagal apskaičiavimus, padarytus remiantis plataus III fazės tyrimo duomenimis. Į tą tyrimą buvo įtrauktos 9 366 tinkamu operuoti krūties vėžiu sirgusios moterys po menopauzės adjuvantiškai gydytos 5 metus (the Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] tyrimas).

Nepageidaujamos reakcijos toliau sugrupuotos pagal dažnį ir organų sistemų klases. Dažnio grupei priskiriama tokia tvarka: labai dažnai ≥ 1/10, dažnai ≥ 1/100 ir < 1/10, nedažnai ≥ 1/1 000 ir < 1/100, retai ≥ 1/10 000 ir < 1/1 000), labai retai (< 1/10 000). Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias gauta daugiausia pranešimų, yra galvos skausmas, karščio pylimas, pykinimas, išbėrimas, artralgija, sąnarių stingulys, artritas ir astenija.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos pagal organų sistemų klases ir dažnį

*Klinikinių tyrimų metu daugiau pranešimų apie riešo kanalo tunelio sindromo pasireiškimą gauta vartojant anastrozolą negu vartojant tamoksifeną. Vis dėlto dauguma tokių reiškinių pasireiškė esant identifikuojamų šios būklės rizikos veiksnių.

**ATAC tyrimo metu odos vaskulito ir Henoch-Schönlein purpuros atvejų nebuvo nustatyta, todėl šiuos reiškinius galima priskirti retų (≥ 0,01% ir < 0,1%) kategorijai pagal blogiausią vertinamąją reikšmę.

*** Kraujavimas iš makšties užfiksuotas dažnai, dauguma atvejų progresavusiu krūties vėžiu sergančioms pacientėms per pirmąsias savaites po to, kai anastrozolas pradėtas vartoti vietoje kitų hormoninių vaistinių preparatų. Jei kraujavimas nesustoja, svarstytina papildomo ištyrimo būtinybė.

Toliau pateikiamoje lentelėje nurodomas iš anksto numatytų nepageidaujamų reiškinių (nepriklausomai nuo priežastinio ryšio) dažnis vartojant tiriamąjį vaistinį preparatą ir per 14 dienų jo vartojimą baigus ATAC tyrimo metu per stebėjimo laikotarpį, kurio trukmės mediana buvo 68 mėn.

2 lentelė. Iš anksto numatyti nepageidaujami reiškiniai ATAC tyrimo metu

Per stebėjimo laikotarpį, kurio mediana buvo 68 mėn., anastrozolo grupės pacientėms įvyko 22 kaulų lūžiai per 1 000 paciento metų, tamoksifeno – 15 per 1 000 paciento metų. Lūžių dažnis anastrozolo grupėje buvo panašus kaip bendroje to paties amžiaus moterų po menopauzės populiacijoje.

Osteoporozė nustatyta 10,5% anastrozolą ir 7,3% tamoksifeną vartojusių pacienčių. Ar lūžių ir osteoporozės dažnio skirtumas, kurį parodė ATAC tyrimas, yra susijęs su tamoksifeno apsauginiu poveikiu, ar su specifiniu anastrozolo poveikiu, ar su jais abiem, nenustatyta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Klinikinė atsitiktinio perdozavimo patirtis yra nedidelė. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė mažą anastrozolo ūminį toksiškumą. Atlikti įvairių anastrozolo dozių klinikiniai tyrimai: sveikiems savanoriams vyrams duota iki 60 mg vienkartinė dozė, progresavusiu krūties vėžiu sergančioms moterims po menopauzės – iki 10 mg paros dozė. Šios dozės buvo toleruojamos gerai. Vienkartinė anastrozolo dozė, sukelianti gyvybei pavojingų sutrikimų, nenustatyta. Specifinio priešnuodžio nėra, todėl perdozavus reikia gydyti simptomiškai.

Perdozavus būtina atsižvelgti į tai, kad galėjo būti pavartoti keli vaistiniai preparatai. Jei pacientė turi sąmonę, galima sukelti vėmimą. Gali padėti dializė, kadangi prisijungusio prie baltymų anastrozolo būna nedaug. Taip pat reikia imtis bendrų palaikomųjų priemonių – dažnai tikrinti gyvybės požymius ir atidžiai stebėti pacientę.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – fermentų inhibitoriai. ATC kodas – L02B G03

Veikimo mechanizmas ir farmakodinaminis poveikis

Anastrozolas yra stipriai ir labai selektyviai veikiantis nesteroidinis aromatazės inhibitorius. Moterų po menopauzės organizme daugiausia estradiolio susidaro periferiniuose audiniuose androstenedionui virstant estronu (šią reakciją katalizuoja fermento aromatazės kompleksas), kuris vėliau virsta estradioliu. Nustatyta, kad estradiolio koncentracijos kraujyje sumažėjimas palankiai veikia moteris, sergančias krūties vėžiu. Labai jautriu tyrimu nustatyta, kad 1 mg paros dozėmis vartojamas anastrozolas moterims po menopauzės estradiolio kiekį sumažina daugiau kaip 80%.

Progestageninio, androgeninio ar estrogeninio poveikio anastrozolas nesukelia.

Iki 10 mg paros dozėmis vartojamas anastrozolas įtakos kortizolio ar aldosterono sekrecijai neturi (tirta prieš standartinę stimuliaciją AKTH ir po jos), todėl kartu su juo kortikosteroidų papildomai skirti nereikia.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Progresavęs krūties vėžys 

Moterų po menopauzės, sergančių progresavusiu krūties vėžiu, pirmojo pasirinkimo gydymas

Atlikti 2 dvigubai maskuoti kontroliuojami panašaus dizaino klinikiniai tyrimai (tyrimas 1033IL/0030 ir tyrimas 1033IL/0027) palyginti anastrozolo ir tamoksifeno kaip pirmojo pasirinkimo vaistinio preparato veiksmingumui gydant moterų po menopauzės lokaliai progresavusį ar metastazavusį krūties vėžį, kuriame yra hormonų receptorių arba apie hormonų receptorių buvimą kuriame nežinoma. Iš viso 1 021 pacientė buvo atsutiktinai parinkta vartoti 1 mg anastrozolo 1 kartą per parą arba 20 mg tamoksifeno 1 kartą per parą. Pagrindiniai rodikliai abiejų tyrimų metu buvo laikotarpis iki naviko progresavimo, objektyvaus naviko atsako dažnis ir saugumas. 

Pagal pagrindinius tyrimo 1033IL/0030 rodiklius anastrozolas statistikai reikšmingai labiau už tamoksifeną pailgina laikotarpį iki naviko progresavimo (santykinė rizika [HR] – 1,42, 95% pasikliautinasis intervalas (PI) – 1,11 ir 1,82, laikotarpio iki progresavimo mediana – 11,1 ir 5,6 mėn. vartojant atitinkamai anastrozolą ir tamoksifeną, p = 0,006). Objektyvaus naviko atsako dažnis vartojant anastrozolą ir tamoksifeną buvo panašus. Tyrimo 1033IL/0027 metu nustatytas objektyvaus naviko atsako dažnis ir laikotarpius iki naviko progresavimo vartojant anastrozolą ir tamoksifeną buvo panašūs. Antrinių rodiklių duomenys patvirtino pirminių veiksmingumo rodiklių duomenis. Išvadoms apie bendro išgyvenimo skirtumus daryti mirčių abiejų tyrimų gydymo grupėse buvo per mažai.

Moterų po menopauzės, sergančių progresavusiu krūties vėžiu, antrojo pasirinkimo gydymas

Anastrozolo poveikis tirtas atliekant 2 kontroliuojamus klinikinius tyrimus (tyrimas 0004 ir tyrimas 0005). Juose dalyvavo moterys po menopauzės, sirgusios krūties vėžiu, progresavusiu po progresavusio arba ankstyvojo krūties vėžio gydymo tamoksifenu. Iš viso 764 pacientės buvo atsitiktinai parinktos vartoti 1 mg arba 10 mg anastrozolo 1 kartą per parą arba po 40 mg megestrolio acetato 4 kartus per parą. Pagrindiniai veiksmingumo rodikliai buvo laikotarpis iki ligos progresavimo ir objektyviai nustatyto atsako dažnis. Taip pat buvo apskaičiuota, kaip dažnai liga ilgam (daugiau kaip 24 savaitėms) stabilizavosi, kaip dažnai ji progresuodavo bei išgyvenimas. Abejų tyrimų metu reikšmingo skirtumo tarp gydymo grupių pagal jokį veiksmingumo rodiklį nenustatyta.

Ankstyvo invazinio krūties vėžio, turinčio hormonų receptorių, adjuvantinis gydymas

Plataus III fazės tyrimo metu 5 metus gydytos 9 366 moterys po menopauzės, sirgusios tinkamu operuoti krūties vėžiu (žr. toliau). Nustatyta, kad anastrozolas statistikai reikšmingai labiau už tamoksifeną pailgina be ligos požymių išgyvenamą laikotarpį. Prospektyviniu metodu nustatyta, kad šio laikotarpio skirtumas yra didesnis hormonų receptorių turinčiu vėžiu sergančių moterų populiacijoje.

3 lentelė. ATAC rodiklių santrauka (5 metus trukusio gydymo duomenų analizė)

^a Be ligos požymių išgyvento laikotarpio pabaiga laikytas bet kuris ligos atsinaujinimą rodantis reiškinys: pirmasis lokalus ar regioninis vėžio atsinaujinimas, kitos krūties vėžys, atsinaujinusios tolimosios metastazės arba mirtis dėl bet kurios priežasties.

^b Be tolimųjų metastazių išgyvento laikotarpio pabaiga laikytas pirmasis tolimųjų metastazių atsinaujinimas arba mirtis dėl bet kurios priežasties.

^c Laikotarpio iki ligos atsinaujinimo pabaiga laikytas pirmasis lokalus ar regioninis vėžio atsinaujinimas, kitos krūties vėžys, atsinaujinusios tolimosios metastazės arba mirtis nuo krūties vėžio. ^d Laikotarpio iki tolimųjų metastazių atsinaujinimo pabaiga laikytas pirmosios tolimosios metastazės

atsinaujinimas arba mirtis nuo krūties vėžio.

^e Mirusių pacienčių skaičius (%). 

Anastrozolo ir tamoksifeno derinys nebuvo veiksmingesnis už atskirai vartojamo tamoksifeno nei visų pacienčių, nei sirgusių hormonų receptorių turėjusiu vėžiu populiacijai. Ši gydymo grupė buvo iš tyrimo pašalinta.

Praėjus laikotarpiui, kurio mediana 10 metų, anastrozolo ir tamoksifeno ilgalaikis gydomasis poveikis buvo įvertintas pakartotinai. Šio vertinimo duomenys atitiko gautus ankstesnių analizių metu.

Adjuvantinis gydymas pacienčių, kurios serga hormonų receptorių turinčiu ankstyvuoju invaziniu krūties vėžiu ir vartoja tamoksifeną adjuvantiniam gydymui

Atliktas III fazės ABCSG 8 tyrimas (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8) su 2 579 moterimis po menopauzės, sirgusiomis hormonų receptorių turinčiu ankstyvuoju krūties vėžiu. Šioms pacientėms buvo atlikta operacija, taikyta arba netaikyta spindulinė terapija, o chemoterapija netaikyta (žr. toliau). Po stebėjimo laikotarpio, kurio mediana 24 mėn., buvo nustatyta, kad pacientės, kurioms 2 metus adjuvantiniam gydymui vartotas tamoksifenas buvo pakeistas į anastrozolą, be ligos požymių išgyveno statistikai reikšmingai ilgiau negu tos, kurios toliau vartojo tamoksifeną.

Šiuos duomenis patvirtino du vėlesni panašūs tyrimai (GABG/ARNO 95 ir ITA), iš kurių viename buvo atliekama operacija ir taikoma chemoterapija, bei kombinuota ABCSG 8 ir GABG/ARNO 95 tyrimų analizė.

Anastrozolo saugumo pobūdis šių 3 tyrimų metu atitiko anksčiau nustatytą hormonų receptorių turinčiu ankstyvuoju krūties vėžiu sergančioms moterimis po menopauzės.

Kaulų mineralų tankis

III/IV fazės SABRE (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate) tyrimo metu 234 moterys po menopauzės, sirgusios ankstyvuoju krūties vėžiu, kuriame buvo hormonų receptorių, ir turėjusios vartoti 1 mg anastrozolo per parą, buvo stratifikuotos (sugrupuotos) į mažos, vidutinės ir didelės kaulų lūžių rizikos grupes. Pagrindinis veiksmingumo rodiklis buvo juosmens slankstelių kaulinės masės tankio analizės skanavimo DEXA metodu duomenys. Visos pacientės vartojo vitaminą D ir kalcį. Mažos rizikos grupės pacientės (N=42) vartojo vien anastrozolą, vidutinės rizikos grupės pacientės buvo atsitiktinai parinktos kartu vartoti anastrozolą ir 35 mg risedronato 1 kartą per savaitę (N=77) arba anastrozolą ir placebą (N=77), o didelės rizikos grupės pacientės kartu vartojo anastrozolo ir 35 mg risedronato 1 kartą per savaitę (N=38). Pagrindinis rodiklis buvo juosmens slankstelių kaulinės masės tankio pokytis, nustatytas po 12 mėn.

Po 12 mėn. tyrimo atlikta pagrindinė analizė parodė, kad pacientėms, kurioms iki tyrimo kaulų lūžių rizika buvo vidutinė arba didelė, vartojant anastrozolo ir 35 mg risedronato 1 kartą per savaitę kaulinės masės tankis, vertintas pagal juosmens slankstelių kaulų mineralų tankį skanuojant DEXA metodu, nesumažėjo.

Mažos rizikos grupės pacientėms, kurios vartojo vien 1 mg anastrozolo per parą, nustatytas statistikai nereikšmingas kaulų mineralų tankio sumažėjimas. Tokius pačius duomenis parodė antrinis veiksmingumo rodiklis – bendro dubens kaulų mineralų tankio pokytis (palyginus su tankiu iki gydymo) po 12 mėn.

Šio tyrimo duomenys rodo, kad galima svarstyti bisfosfonatų skyrimo tikslingumą ankstyvuoju krūties vėžiu sergančioms moterims po menopauzės norint išvengti galimo kaulų mineralų netekimo.

Vaikų populiacija

Anastrozolo vaikams ir paaugliams neskiriama. Veiksmingumas tirtoms vaikų populiacijoms nenustatytas (žr. toliau). Gydyta per mažai vaikų, kad būtų galima daryti patikimas išvadas dėl vaistinio preparato saugumo. Duomenų apie galimą ilgalaikį anastrozolo poveikį vaikams ir paaugliams nėra (taip pat žr. 5.3 skyrių).

Europos vaistų agentūra nutarė netaikyti reikalavimo pateikti anastrozolo tyrimų duomenis su vienu ar keliais vaikų, kuriems nustatytas žemas ūgis dėl augimo hormono stokos, testotoksikozė, ginekomastija ar McCune-Albright sindromas, populiacijos pogrupiais (žr. 4.2 skyrių).

Žemas ūgis dėl augimo hormono stokos

Atsitiktinės atrankos dvigubos maskuotės daugelyje centrų atlikto klinikinio tyrimo metu vertintas poveikis 52 augimo hormono stokojantiems 11–16 metų (įskaitytinai) amžiaus berniukams brendimo laikotarpiu. Jie 12–36 mėn. kartu su augimo hormonu vartojo 1 mg anastrozolo per parą arba placebą. 36 mėn. trukmės tyrimą baigė tik 14 anastrozolą vartojusių asmenų.

Statistikai reikšmingo su augimu susijusių rodiklių (numatomas ūgis suaugus, ūgis, ūgio standartinio nuokrypio rodiklis SDS, augimo greitis) skirtumo lyginant su placebo grupe nenustatyta. Galutinio ūgio duomenų negauta. Nors gydyta per mažai vaikų, kad būtų galima daryti patikimas išvadas dėl vaistinio preparato saugumo, tačiau anastrozolo grupės pacientams nustatyta daugiau lūžių ir kaulų mineralų tankio sumažėjimo tendencija (palyginus su placebo grupe).

Testotoksikozė

Atviro nepalyginamo daugelyje centrų atlikto tyrimo metu 14 berniukų (2–9 metų amžiaus), sirgusių šeiminiu vien vyriškai lyčiai pasireiškiančiu priešlaikiniu brendimu (testotoksikoze), gydyti anastrozolo ir bikalutamido deriniu. Pagrindinis tikslas buvo įvertinti šio derinio 12 mėn. trukmės vartojimo veiksmingumą ir saugumą. 12 mėn. trukmės gydymo šiuo vaistinių preparatų deriniu kursą baigė 13 iš 14 į tyrimą įtrauktų pacientų (vienas stebėjimo laikotarpiu dingo iš akiračio). Reikšmingo augimo greičio skirtumo po 12 mėn. trukmės gydymo palyginus su augimo greičiu per paskutinius 6 mėn. iki įtraukimo į tyrimą nenustatyta.

Ginekomastijos tyrimai

Tyrimas 0006 buvo atsitiktinės atrankos, dvigubai maskuotas, atliktas daugelyje centrų. Jo metu 82 brendimo amžiaus (11–18 metų įskaitytinai) berniukai, ilgiau kaip 12 mėn. sirgę ginekomastija, kasdien vartojo 1 mg per parą anastrozolo arba placebą iki 6 mėn. Reikšmingo pacientų, kurių bendras krūtų tūris po 6 gydymo mėn. buvo sumažėjęs 50% ar daugiau, skaičiaus skirtumo 1 mg anastrozolo ir placebo grupėse nenustatyta.

0001 tyrimas buvo atviras daugelio dozių farmakokinetikos tyrimas. Jo metu 36 brendimo amžiaus berniukai, trumpiau kaip 12 mėn. sirgę ginekomastija, vartojo 1 mg anastrozolo per parą. Antriniai tikslai buvo nustatyti, kokiai abiejų krūtų ginekomastija sirgusių pacientų daliai apskaičiuotas bendras krūtų tūris sumažės bent 50% (lyginant jį pirmąją dieną ir po 6 gydymo mėn.), taip pat toleravimą ir saugumą. Po 6 mėn. nustatyta, kad bendras krūtų tūris bent 50% sumažėjo 56% (20 iš 36) berniukų.

McCune Albright sindromo tyrimas

Tarptautinio daugelyje centrų atlikto atviro tyrimo 0046 metu buvo siekiama gauti daugiau duomenų. Jo metu anastrozolo vartojo 28 mergaitės (amžius – nuo 2 iki ≤ 10 metų), sirgusios McCune-Albright (MAS) sindromu. Pagrindinis tikslas buvo įvertinti anastrozolo 1 mg paros dozės saugumą ir veiksmingumą MAS sergančioms pacientėms. Tiriamojo vaistinio preparato veiksmingumas buvo vertinamas pagal tai, kokia pacienčių dalis atitiko nustatytus kriterijus, susijusius su kraujavimu iš makšties, kaulų amžiumi ir augimo greičiu. Statistikai reikšmingo kraujavimo iš makšties dienų skaičiaus skirtumo vartojant šį vaistinį preparatą nenustatyta. Taip pat nenustatyta kliniškai reikšmingų brendimo stadijos pagal Tanner, vidutinio kiaušidžių tūrio ir vidutinio gimdos tūrio skirtumų. Lyginant kaulų brendimo greitį iki šio vaistinio preparato vartojimo ir jį vartojant, reikšmingo skirtumo nenustatyta. Augimo greitis (cm per metus) reikšmingai (p < 0,05) sulėtėjo lyginant jį iki gydymo ir per laikotarpį nuo nulinio iki dvylikto mėnesio bei iki gydymo ir per antrąjį pusmetį (nuo septinto iki dvylikto mėnesio).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Nevalgius išgertas anastrozolas greitai rezorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje paprastai susidaro per 2 val. (vartojant nevalgius). Maistas šiek tiek mažina rezorbcijos greitį, bet ne rezorbuojamą kiekį. Mažas rezorbcijos greičio pokytis neturėtų klinikai reikšmingai įtakoti pusiausvyrinės koncentracijos plazmoje 1 kartą per parą geriant anastrozolo tabletes. Išgėrus 7 anastrozolo dozes, susidaro maždaug 90–95% pusiausvyrinės koncentracijos plazmoje, o akumuliacija sudaro 3-4 kartus. Nėra duomenų, rodančių, kad anastrozolo farmakokinetikos parametrai priklausytų nuo laiko arba dozės. 

Anastrozolo farmakokinetika nepriklauso nuo moterų po menopauzės amžiaus.

Tik 40% anastrozolo būna prisijungusio prie plazmos baltymų.

Anastrozolo eliminacija yra lėta, pusinis eliminacijos laikas plazmoje – 40–50 val. Moterų po menopauzės organizme anastrozolas ekstensyviai metabolizuojamas. Pavartojus šio vaistinio preparato, mažiau kaip 10% dozės per 72 val. nepakitusios išskiriama su šlapimu. Anastrozolo metabolizmo būdai – N-dealkilinimas, hidroksilinimas ir konjugacija su gliukurono rūgštimi. Metabolitai daugiausiai išskiriami su šlapimu. Triazolas (pagrindinis plazmoje randamas metabolitas) aromatazės neslopina.

Sutrikusi inkstų ar kepenų funkcija

Tyrimo 1033IL/0014 duomenimis, stabilia kepenų ciroze sergančių savanorių organizme tariamasis per burną vartojamo anastrozolo klirensas yra maždaug 30% mažesnis negu atitinkamų kontrolinių asmenų. Vis dėlto anastrozolo koncentracijos kepenų ciroze sergančių savanorių plazmoje buvo kitų tyrimų metu sveikiems asmenims nustatytose ribose. Ilgalaikių veiksmingumo tyrimų metu anastrozolo koncentracijos sutrikusią kepenų funkciją turinčių pacientų plazmoje buvo normalią kepenų funkciją turintiems pacientams nustatytose ribose.

Tyrimo 1033IL/0018 duomenimis, sunkiai sutrikusią inkstų funkciją (glomerulų filtracijos greitis < 30 ml/min.) turinčių savanorių organizme tariamasis per burną vartojamo anastrozolo klirensas buvo nepakitęs (taip ir turėtų būti, kadangi daugiausia anastrozolo eliminuojama metabolizmo būdu). Ilgalaikių veiksmingumo tyrimų metu nustatytos anastrozolo koncentracijos sutrikusią inkstų funkciją turinčių pacientų plazmoje buvo normalią inkstų funkciją turintiems pacientams nustatytose ribose. Kai inkstų funkcija sunkiai sutrikusi, anastrozolo skiriama atsargiai (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Ginekomastija sirgusių brendimo (10–17 metų) amžiaus berniukų žarnyne anastrozolas buvo greitai rezorbuojamas, plačiai pasiskirstydavo ir buvo lėtai eliminuojamas (pusinis periodas – maždaug 2 paros). 3–10 metų mergaičių organizme anastrozolo klirensas buvo mažesnis, o ekspozicija didesnė negu vyresnių berniukų. Mergaičių organizme anastrozolas plačiai pasiskirstė ir buvo lėtai eliminuojamas.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancegoriškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus nurodytai žmonių populiacijai nerodo.

Ūminis toksiškumas

Su gyvūnais atliktų tyrimų metu toksinis poveikis pastebėtas tik nuo didelių dozių. Su graužikais atliktais ūminio toksiškumo tyrimais nustatyta letalios anastrozolo dozės per burną mediana yra didesnė kaip 100 mg/kg per parą, į pilvaplėvės ertmę – didesnė kaip 50 mg/kg per parą. Su šunimis atliktais ūminio toksiškumo tyrimais nustatyta letalios anastrozolo dozės per burną mediana yra didesnė kaip 45 mg/kg per parą.

Lėtinis toksiškumas

Su gyvūnais atliktų tyrimų metu nepageidaujamas poveikis pastebėtas tik nuo didelių dozių. Daugkartinių anastrozolo dozių toksiškumo tyrimai atlikti su žiurkėmis ir šunimis. Poveikio nesukeliančios dozės jie neparodė, tačiau mažų (1 mg/kg) ir vidutinių (šunims – 3 mg/kg, žiurkėms – 5 mg/kg) paros dozių poveikiai buvo susiję tik su farmakologiniu arba fermentų aktyvumą didinančiu anastrozolo veikimu, reikšmingų toksinių ar degeneracinių pokyčių jos nesukėlė.

Mutageniškumas

Anastrozolo genotoksiškumo tyrimai parodė, kad mutageninio ar klastogeninio poveikio jis nesukelia.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Tiriant poveikį vaisingumui, neseniai nujunkytiems vyriškos giminės žiurkių jaunikliams 10 savaičių girdyta 50 mg/l arba 400 mg/l anastrozolo su geriamuoju vandeniu. Išmatuota vidutinė jo koncentracija plazmoje buvo atitinkamai 44,4 (± 14,7) ng/ml ir 165 (±90) ng/ml. Nustatytas kenksmingas poveikis abiejų dozių grupių gyvūnų poravimosi rodikliams, o vaisingumo sumažėjimas pastebėtas tik 400 mg/l dozės grupei. Šis sumažėjimas buvo trumpalaikis (po 9 savaičių laikotarpio, per kurį vaistinio preparato nebuvo duodama, visi poravimosi ir vaisingumo rodikliai pasidarė panašūs į kontrolinės grupės).

Anastrozolo 1 mg/kg paros dozė per burną dažnai sukeldavo žiurkių patelių nevaisingumą, o 0,02 mg/kg paros dozė padažnino embrionų žuvimą iki implantacijos. Šių poveikių pasireiškė nuo klinikai reikšmingų dozių, todėl poveikio žmogui galimybės atmesti negalima. Šie poveikiai yra susiję su medžiagos farmakologinėmis savybėmis ir visiškai praeidavo per 5 savaites jos nebeduodant.

Anastrozolas, duodamas per burną vaikingoms žiurkėms iki 1 mg/kg ir vaikingoms triušių patelėms iki 0,2 mg/kg paros dozėmis, teratogeninio poveikio nesukėlė. Pastebėtas poveikis (žiurkių placentos padidėjimas ir triušių vaikingumo nutrūkimas) yra susijęs su vaistinio preparato farmakologiniu poveikiu. 

Žiurkėms duodant 0,02 mg/kg ir daugiau anastrozolo per parą nuo 17-osios vaikingumo dienos iki 22-osios dienos po apsižiurkiavimo, išgyveno mažiau jų palikuonių. Tai susiję su farmakologiniu vaistinio preparato poveikiu žiurkiavimuisi. Nepageidaujamo poveikio, susijusio su motinoms skirtu anastrozolu, pirmosios kartos palikuonių elgsenai ar reprodukciniam pajėgumui nepasireiškė.

Kancerogeniškumas

2 metus tyrus anastrozolo onkogeninį poveikį žiurkėms, kepenų navikai ir gimdos stromos polipai patelėms bei skydliaukės adenomos patinams padažnėjo tik nuo didelių dozių (25 mg/kg per parą), sukeliančių 100 kartų didesnę ekspoziciją negu būna moteriai vartojant šio vaistinio preparato terapinėmis dozėmis. Manoma, kad gyvūnams nustatytas minėtų navikų padažnėjimas klinikinės reikšmės neturi.

2 metus tyrus anastrozolo onkogeninį poveikį pelėms, nustatytas gerybinių kiaušidžių navikų padažnėjimas ir pakitęs limforetikulinių navikų dažnis (mažiau patelių susirgo histiocinėmis sarkomomis, tačiau daugiau nudvėsė nuo limfomų). Šie pokyčiai laikomi pelėms specifinėmis aromatazės slopinimo pasekmėmis, kurios klinikinės reikšmės neturi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozės monohidratas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas (K31) (E1201)

Magnio stearatas (E572)

Tabletės plėvelė

Makrogolis 400

Hipromeliozė (E464)

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartoninės dėžutės, kurių kiekvienoje PVC/PE/PVDC/aliuminio lizdinėse plokštelėse yra 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 arba 300 plėvele dengtų tablečių 

Pakuotės gydymo įstaigoms, kurių kiekvienoje PVC/PE/PVDC/aliuminio lizdinėse plokštelėse yra 28, 50, 84, 98, 300 arba 500 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.