Anastrozole Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Anastrozole Actavis 1 mg plėvele dengtos tabletės.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 1 mg anastrozolo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 93 mg laktozės monohidrato (žr. 4.4 skyrių).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Tabletės yra baltos, apvalios, abipus išgaubtos, dengtos plėvele, vienoje jų pusėje yra įspaustos raidės „ANA“ ir skaitmuo „1“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Anastrozole Actavis skirtas: 

• moterų po menopauzės progresavusiam krūties vėžiui, kuriame yra hormonų receptorių, gydyti;

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama anastrozolo dozė suaugusioms moterims, įskaitant senyvas, yra viena 1 mg tabletė kartą per parą.

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

Anastrozolo nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Pacientėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientėms, kurioms yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas, dozę keisti nerekomenduojama. Pacietėms, kuriome yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, anastrozolo reikia skirti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientėms, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientėms, sergančioms lengva kepenų liga, dozės keisti nerekomenduojama. Pacientėms, kurioms yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, šio vaistinio preparato patariama skirti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas 

Anastrozole Actavis reikia vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Anastrozolo vartoti draudžiama:

• nėščiosioms ir žindyvėms;
• pacientėms, kurioms yra padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Bendrieji

Moterims iki menopauzės anastrozolo vartoti negalima. Abejojant dėl menopauzinės būklės, menopauzę reikia nustatyti biocheminiais tyrimais (ištirti liuteinizuojančio hormono [LH], folikulus stimuliuojančio hormono [FSH] ir / arba estradiolio koncentraciją). Duomenų, paremiančių anastrozolo derinimą su LHIH analogais, nėra.

Vaistinius preparatus, kurių sudėtyje yra tamoksifeno arba estrogenų, derinti su anastrozolu negalima, kadangi gali susilpnėti jo farmakologinis poveikis (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Poveikis kaulų mineralų tankiui

Anastrozolas mažina estrogenų koncentraciją kraujyje, todėl gali sukelti kaulų mineralų tankio sumažėjimą ir dėl to padidinti lūžio riziką (žr. 4.8 skyrių).

Jei moteris serga osteoporoze arba jai yra šios ligos rizika, tai gydymo pradžioje ir reguliariai gydymo metu reikia tirti jos kaulų mineralų tankį. Reikia pradėti taikyti osteoporozės profilaktiką arba gydymą ir atidų stebėjimą. Galima svarstyti specifinį gydymą, pvz., bisfosfonatais, kadangi jie moterims po menopauzės gali sustabdyti anastrozolo sukeliamą tolesnį kaulų mineralų tankio mažėjimą (žr. 4.8 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Anastrozolo poveikis krūties vėžiu sergančioms pacientėms, kurioms yra vidutinio sunkumo arba sukus kepenų funkcijos sutrikimas, netirtas. Asmenų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme, anastrozolo ekspozicija gali būti didesnė (žr. 5.2 skyrių). Pacientėms, kurioms yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, anastrozolo reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 skyrių). Gydymas turi būti paremtas kiekvienos pacientės naudos ir rizikos santykio įvertinimu.

Sutrikusi inkstų funkcija

Anastrozolo poveikis krūties vėžiu sergančioms pacientėms, kurioms yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, netirtas. Asmenų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis < 30 ml/min.), organizme anastrozolo ekspozicija nepadidėja (žr. 5.2 skyrių). Pacientėms, kurioms yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, anastrozolo reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams anastrozolo vartoti nerekomenduojama, kadangi šiai pacientų grupei saugumas ir veiksmingumas neištirti (žr. 5.1 skyrių).

Aaugimo hormono stokojančių berniukų gydymo augimo hormonu papildymui anastrozolo vartoti negalima. Pagrindinio klinikinio tyrimo metu tokio gydymo veiksmingumas neįrodytas ir saugumas nenustatytas (žr. 5.1 skyrių). Anastrozolas mažina estradiolio koncentraciją, todėl jo negalima vartoti augimo hormono stokojančių mergaičių gydymo augimo hormonu papildymui. Ilgalaikio vartojimo vaikams ir paaugliams saugumo duomenų nėra.

Padidėjęs jautrumas laktozei

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas ‒ galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

In vitro anastrozolas slopina CYP 1A2, 2C8/9 ir 3A4. Klinikiniai sąveikos su antipirinu ir varfarinu tyrimai parodė, kad 1 mg anastrozolo dozė antipirino bei R- ir S‑varfarino metabolizmo reikšmingai neslopina, todėl anastrozolo vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, reikšminga sąveika, tarpininkaujant CYP fermentams, nėra tikėtina.

Kokie fermentai metabolizuoja anastrozolą, nenustatyta. Cimetidinas, kuris silpnai ir nespecifiškai slopina CYP fermentus, anastrozolo koncentracijos kraujo plazmoje neveikia. Vaistinių preparatų, kurie CYP slopina stipriai, poveikis nežinomas.

Klinikinių tyrimų saugumo duomenų peržiūra, kliniškai reikšmingos anastrozolo sąveikos su kitais dažnai kartu vartoti skiriamais vaistiniais preparatais įrodymų neatskleidė. Kliniškai reikšminga sąveika su bisfosfonatais nepasireiškė (žr. 5.1 skyrių). 

Vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra tamoksifeno arba estrogenų, kartu su anastrozolu vartoti negalima, kadangi gali susilpnėti jo farmakologinis poveikis (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie anastrozolo vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu anastrozolo vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Duomenų apie anastrozolo vartojimą žindymo metu nėra. Žindymo laikotarpiu anastrozolo vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Anastrozolo poveikis žmonių vaisingumui netirtas. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Anastrozolas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto anastrozolo vartojimo metu buvo astenijos ir mieguistumo atvejų. Jei šie simptomai išsilaiko, vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Žemiau esančioje lentelėje yra pateiktos nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo pastebėtos klinikinių tyrimų ar rinkos stebėsenos metu bei apie kurias buvo pranešta savarankiškai. Išskyrus patikslintas, dažnis buvo apskaičiuotas remiantis plataus III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo 9 366 operabiliu krūties vėžiu sergančios moterys po menopauzės, kurioms 5 metus buvo taikytas adjuvantinis gydymas (Arimidex, tamoksifenas, monoterapija arba derinant su kitais vaistiniais preparatais, tyrimas ATAC), metu nustatytų nepageidaujamų reiškinių skaičiumi.

Žemiau išvardytos nepageidaujamos reakcijos yra sugrupuotos pagal dažnį ir organų sistemų klases. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo (≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) ir labai retas (< 1/10 000). Dažniausios stebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas, karščio pylimas, pykinimas, išbėrimas, artralgija, sąnarių sustingimas, artritas ir astenija.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos pagal organų sistemų klases ir dažnį

* Klinikinių tyrimų metu anastrozolu gydytiems pacientams riešo kanalo tunelio sindromas pasireiškė dažniau negu pacientams, gydytiems tamoksifenu. Vis dėlto dauguma atvejų pasitaikė tiems pacientams, kurie turėjo identifikuojamų šio sutrikimo pasireiškimo rizikos veiksnių.

**  Kadangi ATAC tyrimo metu odos kraujagyslių uždegimo ir Henoch-Schönlein‘o purpuros atvejų nebuvo, todėl šių sutrikimų dažnį galima laikyti retu (nuo ≥ 0,01% iki < 0,1%), remiantis blogiausia apskaičiuota apytikre  reikšme.

*** Kraujavimas iš makšties pastebėtas dažnai, daugiausia progresavusiu krūties vėžiu sergančioms pacientėms per pirmąsias savaites po to, kai taikomas hormoninis gydymas buvo pakeistas anastrozolu. Jei kraujavimas nesustoja, reikia apsvarstyti papildomą tyrimą.

Žemiau pateiktoje lentelėje yra nurodytas tyrimo ATAC metu per vidutinį 68 mėnesių stebėjimo laikotarpį nustatytas iš anksto numatytų nepageidaujamų reiškinių (nepriklausomai nuo priežastinio ryšio), pasireiškusių pacientėms gydymo trimis vaistiniais preparatais metu ir 14 parų laikotarpiu po šio gydymo nutraukimo, dažnis.

2 lentelė. Iš anksto numatyti nepageidaujami reiškiniai ATAC tyrimo metu

Per vidutinį 68 mėn. trukmės stebėjimo laikotarpį anastrozolu ar tamoksifenu gydytoms pacientėms lūžio dažnis buvo atitinkamai 22 lūžiai 1 000 paciento metų ir 15 lūžių 1 000 paciento metų. Lūžio dažnis anastrozolu gydytoje grupėje buvo panašus į dažnį, nustatytą bendroje to paties amžiaus moterų po menopauzės populiacijoje. Osteoporozė nustatyta 10,5% anastrozolu ir 7,3% tamoksifenu gydytų pacienčių.

Ar lūžio ir osteoporozės dažniai, kurie ATAC tyrimo metu buvo nustatyti anastrozolu gydomoms pacientėms, atspinti apsauginį tamoksifeno poveikį, specifinį anastrozolo poveikį ar juos abu, nenustatyta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Klinikinė atsitiktinio perdozavimo patirtis yra nedidelė. Tyrimų su gyvūnais duomenimis, anastrozolo ūminis toksinis poveikis yra silpnas.

Klinikinių tyrimų metu buvo vartotos įvairios anastrozolo dozės: sveiki savanoriai vyrai gėrė ne didesnę kaip 60 mg vienkartinę dozę, progresavusiu krūties vėžiu sergančios moterys po menopauzės vartojo ne didesnę kaip 10 mg paros dozę, šias dozes tiriamieji toleravo gerai. Vienkartinė anastrozolo dozė, sukelianti gyvybei pavojingų simptomų, nenustatyta.

Specifinio priešnuodžio nėra, perdozavimo gydymas turi būti simptominis.

Gydant perdozavimą, reikia turėti omenyje kelių vaistinių preparatų pavartojimo galimumą. Jei pacientas sąmonės nepraradęs, galima sukelti vėmimą. Gali būti naudinga dializė, kadangi prie baltymų anastrozolo prisijungia nedaug. Būtina įprastinė palaikomoji slauga, įskaitant dažną gyvybinių požymių stebėjimą ir atidžią pacientės priežiūrą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė ‒ fermentų inhibitoriai, ATC kodas ‒ L02B G03.

Veikimo mechanizmas ir farmakodinaminis poveikis

Anastrozolas yra stipraus ir labai selektyvaus poveikio nesteroidinis aromatazės inhibitorius. Moterų po menopauzės organizme estradiolis gaminamas visų pirma periferiniuose audiniuose, kuriuose fermento aromatazės kompleksas androstendioną verčia estronu. Po to estronas verčiamas estradioliu. Buvo nustatyta, kad estradiolio kiekio kraujyje sumažėjimas daro palankų poveikį moterims, sergančioms krūties vėžiu. 

Labai jautriu tyrimu buvo nustatyta, kad moterims po menopauzės 1 mg anastrozolo paros dozė estradiolio kiekį sumažina daugiau kaip 80%.

Progestogeninis, androgeninis ir estrogeninis aktyvumas anastrozolui nebūdingas.

Mažesnės negu 10 mg anastrozolo paros dozės poveikio kortizolo ar aldosterono sekrecijai, išmatuotai prieš įprastinę stimuliaciją adrenokortikotropiniu hormonu (AKTH) ir po jos, nedaro, todėl papildomai kortikosteroidų vartoti nereikia.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Progresavęs krūties vėžys

Progresavusiu krūties vėžiu sergančių moterų po menopauzės pirmaeilis gydymas

Buvo atlikti 2 dvigubai akli, kontroliuojami, panašaus dizaino klinikiniai tyrimai (tyrimas 1033IL/0030 ir tyrimas 1033IL/0027) pirmaeilio gydymo anastrozolu, palyginti su tamoksifenu, veiksmingumui gydant moterų po menopauzės progresavusį lokalų arba metastazinį krūties vėžį, kuriame yra hormonų receptorių arba kuriame hormonų receptorių buvimas nežinomas. Iš viso atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkta 1 021 pacientė vartoti 1 mg anastrozolo 1 kartą per parą arba 20 mg tamoksifeno 1 kartą per parą. Abiejų tyrimų metu pirmaeilės vertinamosios baigtys buvo laikas iki naviko progresavimo, objektyvaus naviko atsako dažnis ir saugumas.

O dėl pirmaeilių vertinamųjų baigčių, tyrimas 1033IL/0030 parodė, kad atsižvelgiant į laiką iki naviko progresavimo, anastrozolas buvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už tamoksifeną (rizikos santykis (RS) – 1,42, 95% pasikliautinasis intervalas (PI) – 1,11, 1,82, laiko iki ligos progresavimo vidurkis – 11,1 ir 5,6 mėn., vartojant atitinkamai anastrozolo ir tamoksifeno, p = 0,006). Objektyvaus naviko atsako dažnis anastrozolo ar tamoksifeno vartojusių grupėse buvo panašus. Tyrimas 1033IL/0027 parodė, kad objektyvaus naviko atsako dažnis ir laikas iki naviko progresavimo anastrozolo ar tamoksifeno vartojusių grupėse buvo panašūs. Antraeilių vertinamųjų baigčių tyrimų rezultatai parėmė pirmaeilių vertinamųjų baigčių tyrimų rezultatus. Išvadų apie bendro išgyvenamumo skirtumus nebuvo padaryta, kadangi abiejų tyrimų grupėse mirčių buvo per mažai.

Progresavusiu krūties vėžiu sergančių moterų po menopauzės antraeilis gydymas

Anastrozolo poveikisbuvo  tirtas dviejų kontroliuojamų klinikinių tyrimų (tyrimas 0004 ir tyrimas 0005) metu. Juose dalyvavo progresavusiu krūties vėžiu sergančios moterys po menopauzės, kurių liga progresavo po progresavusio arba ankstyvojo krūties vėžio gydymo tamoksifenu. Iš viso atsitiktinių imčių būdu buvo atrinktos 764 pacientės vartoti 1 mg ar 10 mg anastrozolo dozę 1 kartą per parą arba 40 mg megestrolio acetato dozę 4 kartus per parą. Pirmaeilės vertinamosios baigtys buvo laikas iki ligos progresavimo ir objektyvaus atsako dažnis. Taip pat buvo apskaičiuotas stabilios ligos pailginimo (ilgiau negu 24 savaites) dažnis, progresavimo dažnis ir išgyvenamumas. Bet kurio veiksmingumo parametro atžvilgiu, abejų tyrimų metu reikšmingo skirtumo tarp gydomų grupių nebuvo.

Kaulų mineralų tankis

III/IV fazės tyrimo SABRE (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate) metu ankstyvuoju krūties vėžiu, turinčiu hormonų receptorių, sergančios 234 moterys po menopauzės, kurias buvo planuojama gydyti 1 mg anastrozolo paros doze, buvo sugrupuotos į mažos, vidutinės ir didelės rizikos grupes, atsižvelgiant į jau esamą kaulų lūžio dėl jų trapumo riziką. Pirmaeilis veiksmingumo parametras buvo juosmeninės stuburo dalies kaulų masės tankis, nustatytas skanuojant DEXA metodu. Visos pacientės buvo gydomos vitaminu D ir kalciu. Mažos rizikos grupės pacientės (N = 42) buvo gydomos vien anastrozolu, vidutinės rizikos grupės pacientės atsitiktinių imčių būdu buvo sugrupuotos į du pogrupius, iš kurių vienas (N = 77) buvo gydomas anastrozolu ir kartą per savaitę vartojama 35 mg rizedronato doze, kitas (N = 77) ‒ anastrozolu ir placebu, didelės rizikos grupės pacientės (N = 38) buvo gydomos anastrozolu ir kart1 per savait3 vartojama 35 mg rizedronato doze, Pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo dvylikitą mėnesį nustatytas juosmeninės stuburo dalies kaulų masės tankio pokytis, palyginti su pradiniu.

Dvyliktą mėnesį atlikta pagrindinė analizė parodė, kad pacienčių, kurioms kaulų lūžio dėl jų trapumo rizika buvo vidutinė arba didelė prieš pradedant gydyti, gydymo anastrozolo 1 mg paros doze ir 35 mg risedronato doze, vartojama kartą per savaitę, metu kaulų masės tankis (vertintas pagal juosmeninės stuburo dalies kaulų mineralų tankį, nustatytą skanuojant DEXA metodu), nesumažėjo.

Mažos rizikos grupės pacientėms, gydytoms vien 1 mg anastrozolo paros doze, nustatytas statistiškai nereikšmingas kaulų mineralų tankio sumažėjimas. Tokius pačius duomenis parodė dvyliktą mėnesį nustatytas antraeilis veiksmingumo rodiklis – bendro dubens kaulų mineralų tankio, palyginti su tankiu prieš pradedant gydyti, pokytis.

Šio tyrimo duomenys rodo, kad bisfosfonatų vartojimas galimam kaulų mineralų netekimui valdyti ankstyvuoju krūties vėžiu sergančioms moterims po menopauzės galėtų būti svarstomas.

Vaikų populiacija

Anastrozolas nėra skirtas vaikams ir paaugliams gydyti. Vaikų populiacijai veiksmingumas neištirtas (žr. toliau). Gydytų vaikų skaičius buvo per mažas, kad būtų galima daryti bet kokias patikimas išvadas apie saugumą. Duomenų apie galimą ilgalaikį gydymo anastrozolu poveikį vaikams nėra (žr. ir 5.3 skyrių). 

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti anastrozolo tyrimų su vienu ar daugiau vaikų, kuriems nustatytas žemas ūgis dėl augimo hormono stokos, testotoksikozė, ginekomastija ar McCune-Albright‘o sindromas, populiacijos pogrupiais (žr. 4.2 skyrių).

Žemas ūgis dėl augimo hormono stokos

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, daugiacentrio klinikinio tyrimo metu 52 augimo hormono stokojantys lytiškai bręstantys berniukai (11–16 metų įskaitytinai) 12–36 mėn. buvo gydomi augimo hormono deriniu su 1 mg anastrozolo paros doze arba placebu. 36 mėnesių tyrimą baigė tik 14 anastrozolu gydytų asmenų.

Statistikai reikšmingo su augimu susijusių parametrų ‒ numatomo ūgio suaugus, ūgio, ūgio standartinio nuokrypio (standartinio nuokrypio reikšmės) ir ūgio augimo greičio ‒ skirtumo, palyginti su nustatytais placebo vartojusių grupėje, nenustatyta. Galutinio ūgio duomenų nėra. Nors gydytų vaikų skaičius buvo per mažas, kad būtų galima daryti bet kokias patikimas išvadas apie saugumą, tačiau anastrozolu, palyginti su placebu, gydytos grupės pacientams buvo didesnis lūžių dažnis ir tendencija link kaulų mineralų tankio mažėjimo.

Testotoksikozė

Atviro, nelyginamojo, daugiacentrio tyrimo metu 14 berniukų (2–9 metų), sergančių šeiminiu tik vyriškai lyčiai būdingu priešlaikiniu lytiniu brendimu (testotoksikoze), buvo gydyti anastrozolo ir bikalutamido deriniu. Pagrindinis tikslas buvo įvertinti šio derinio veiksmingumą ir saugumą 12 mėnesių gydymo laikotarpiu. 12 mėnesių gydymą šiuo vaistinių preparatų deriniu baigė 13 iš 14 į tyrimą įtrauktų pacientų (vienas pacientas stebėjimui buvo prarastas). Po 12 mėnesių gydymo reikšmingo augimo greičio skirtumo, palyginti su augimo greičiu per paskutiniuosius 6 mėnesius prieš įtraukiant į tyrimą, nenustatyta.

Ginekomastijos tyrimai

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, daugiacentrio tyrimo 0006 metu 82 lytiškai bręstantys berniukai (11–18 metų įskaitytinai), ilgiau kaip 12 mėnesių patiriantys ginekomastiją, ne ilgiau kaip 6 mėnesius buvo gydomi 1 mg anastrozolo paros doze arba placebu. Pacientų, kurių bendras krūtų tūris po 6 gydymo mėnesių buvo sumažėjęs 50% ar daugiau, skaičius 1 mg anastrozolo paros doze ar placebu gydytose grupėse reikšmingai nesiskyrė.

0001 tyrimas buvo atviras daugkartinių dozių farmakokinetikos tyrimas. Jo metu 36 lytiškai bręstantys berniukai, trumpiau kaip 12 mėn. patiriantys ginekomastiją, buvo gydomi 1 mg anastrozolo paros doze. Antraeiliai tikslai buvo nustatyti, kokiai abiejų krūtų ginekomastija patiriančių pacientų daliai pirmą gydymo dieną apskaičiuotas abiejų krūtų bendras tūris sumažės bent 50% per 6 mėnesių gydymo laikotarpį, taip pat toleravimą ir saugumą. Po 6 mėn. bendras krūtų tūris 50% arba daugiau buvo sumažėjęs 56% (20 iš 36) berniukų.

McCune-Albright sindromo tyrimas

Tarptautinio, daugiacentrio, atviro, žvalgomojo tyrimo 0046 metu buvo tiriamas anastrozolo poveikiso 28 mergaitėms (amžius – nuo 2 iki ≤ 10 metų), patiriančioms McCune-Albright (MAS) sindromą. Pirmaeilis tikslas buvo įvertinti anastrozolo 1 mg paros dozės saugumą ir veiksmingumą MAS patiriančioms pacientėms. Tiriamo gydymo veiksmingumas buvo grindžiamas pacienčių, atitinkančių nustatytus kriterijus, susijusius su kraujavimu iš makšties, kaulų brendimu ir augimo greičiu, procentu. Gydymo metu statistiškai reikšmingo kraujavimo iš makšties dienų dažnio pokyčio nenustatyta. Taip pat nenustatyta kliniškai reikšmingų brendimo stadijos pagal Tanner, vidutinio kiaušidžių tūrio ir vidutinio gimdos tūrio pokyčių. Statistiškai reikšmingo kaulų brendimo greičio pokyčio, palyginti su greičiu, nustatytų prieš pradedant gydyti, nenustatyta. Augimo greitis (cm per metus), palyginti su buvusiu prieš pradedant gydyti, reikšmingai (p < 0,05) sumažėjo ir per 0–12 mėnesių laikotarpį ir per antrus 6 mėnesius (nuo septinto iki dvylikto mėnesio).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Per burną pavartotas anastrozolas absorbuojamas greitai, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje paprastai atsiranda per 2 valandas (jeigu geriamas nevalgius). Maistas šiek tiek lėtina absorbciją, bet nedaro įtakos absorbuojamam kiekiui. Vartojant po vieną 1 mg anastrozolo tabletę per parą, šis mažas absorbcijos greičio pokytis tikriausiai nesukels kliniškai reikšmingo poveikio pusiausvyrinei koncentracijai kraujo plazmoje. Po 7 paros dozių anastrozolo koncentracija kraujo plazmoje būna maždaug 90–95% pusiausvyrinės koncentracijos, kaupimasis yra 3‑4 kartus didesnis. Kad anastrozolo farmakokinetikos parametrai būtų priklausomi nuo laiko ir dozės, įrodymų nėra.

Anastrozolo farmakokinetika nepriklauso nuo moterų po menopauzės amžiaus.

Prie kraujo plazmos baltymų prisijungia tik 40% anastrozolo.

Anastrozolo eliminacija yra lėta, pusinis eliminacijos kraujo plazmoje laikas yra 40‑50 val. Moterų po menopauzės organizme anastrozolas ekstensyviai metabolizuojamas, per 72 valandas nepakitusio vaistinio preparato pavidalu išsiskiria mažiau negu 10% dozės. Anastrozolas metabolizuojamas N-dealkilinimu, hidroksilinimu ir konjugacija su gliukurono rūgštimi. Metabolitai daugiausiai išskiriami su šlapimu. Svarbiausias kraujo plazmoje randamas metabolitas triazolas aromatazės neslopina.

Sutrikusi inkstų ar kepenų funkcija

Tyrimo 1033IL/0014 duomenimis, stabilia kepenų ciroze sergančių savanorių organizme per burną pavartoto anastrozolo tariamas klirensas (CL/F) buvo maždaug 30% mažesnis negu atitinkamos kontrolinės grupės asmenų. Vis dėlto anastrozolo koncentracija kepenų ciroze sergančių savanorių kraujo plazmoje neperžengė koncentracijos, kitų tyrimų metu nustatytos sveikų asmenų organizme, ribų. Ilgalaikių veiksmingumo tyrimų metu anastrozolo koncentracija pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, kraujo plazmoje neperžengė koncentracijos pacientų, kurų kepenų funkcija normali, ribų.

Tyrimo 1033IL/0018 duomenimis, savanorių, patiriančių sunkų inkstų funkcijos sutrikimą (glomerulų filtracijos greitis < 30 ml/min.), organizme per burną pavartoto anastrozolo tariamas klirensas (CL/F) nepakito, tai derinasi su tuo faktu, kad anastrozolas eliminuojamas daugiausiai metabolizmo būdu. Ilgalaikių veiksmingumo tyrimų metu nustatytos anastrozolo koncentracija pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kraujo plazmoje neperžengė koncentracijos pacientų, kurių inkstų funkcija normali, ribų. Pacientams, patiriantiems sukų inkstų funkcijos sutrikimas, anastrozolo reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Ginekomastiją patiriančių lytiškai bręstančių berniukų (10–17 metų) organizme anastrozolas buvo absorbuojamas greitai, plačiai paskirstomas ir lėtai eliminuojamas (pusinės eliminacijos laikas – maždaug 2 paros). 3‑10 metų mergaičių organizme anastrozolo klirensas buvo mažesnis, o ekspozicija didesnė negu vyresnių berniukų. Mergaičių organizme anastrozolas buvo plačiai paskirstomas ir lėtai eliminuojamas.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancegoriškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Ūminis toksiškumas

Su gyvūnais atliktų tyrimų metu toksinis poveikis pastebėtas tik nuo didelių dozių. Su graužikais atliekamų ūminio toksinio poveikio tyrimų metu per burną vartojama vidutinė mirtina anastrozolo paros dozė buvo didesnė negu 100 mg/kg kūno svorio, leidžiama į pilvaplėvės ertmę – didesnė kaip 50 mg/kg kūno svorio. Su šunimis atliekamų ūminio toksinio poveikio tyrimų metu per burną vartojama vidutinė mirtina anastrozolo paros dozė buvo didesnė kaip 45 mg/kg kūno svorio.

Lėtinis toksiškumas

Su gyvūnais atliktų tyrimų metu nepageidaujamas poveikis pastebėtas tik nuo didelių dozių. Daugkartinių anastrozolo dozių toksiškumo tyrimai buvo atlikti su žiurkėmis ir šunimis. Toksinio poveikio tyrimų metu poveikio nesukeliančios anastrozolo dozės nebuvo nustatytos, tačiau mažų (1 mg/kg kūno svorio) ir vidutinių (šunims – 3 mg/kg kūno svorio, žiurkėms – 5 mg/kg kūno svorio) paros dozių poveikis priklausė nuo anastrozolo farmakologinio poveikio arba fermentus indukuojančių savybių, o reikšmingų toksinių ar degeneracinių pokyčių jos nesukėlė.

Mutageniškumas

Anastrozolo genotoksiškumo tyrimai parodė, kad mutageninio ar klastogeninio poveikio jis nesukelia.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Poveikio vaisingumui tyrimų metu nujunkytiems žiurkių patinėliams 10 savaičių buvo duodama  50 mg/l arba 400 mg/l anastrozolo dozė su jų geriamu vandeniu. Išmatuota vidutinė anastrozolo koncentracija kraujo plazmoje buvo atitinkamai 44,4 (± 14,7) ng/ml ir 165 (± 90) ng/ml. Abiejų dozių grupių gyvūnams pasireiškė nepalankus poveikis poravimosi rodikliams, o vaisingumo sumažėjimas buvo akivaizdus tik nuo 400 mg/l dozės. Sumažėjimas buvo laikinas (praėjus 9 savaitėms po gydymo, visi poravimosi ir vaisingumo rodikliai tapo panašūs į kontrolinės grupės).

Per burną vartojama 1 mg/kg kūno svorio anastrozolo paros dozė labai padidino žiurkių patelių nevaisingumo dažnį, 0,02 mg/kg kūno svorio paros dozė ‒ padažnino embrionų gaišimą prieš implantaciją. Šis poveikis pasireiškė nuo kliniškai reikšmingų dozių, todėl poveikio žmogui galimybės atmesti negalima. Šis poveikis priklausė nuo anastrozolo farmakologinių savybių ir per 5 savaites po vaistinio preparato vartojimo nutraukimo visiškai praėjo.

Per burną duodamos mažesnės negu 1 mg/kg kūno svorio anastrozolo paros dozės vaikingoms žiurkėms ir mažesnės negu 0,2 mg/kg kūno svorio paros dozės vaikingoms triušių patelėms, teratogeninio poveikio nesukėlė. Pastebėtas poveikis (žiurkių placentos padidėjimas ir triušių patelių negalėjimas pastoti) priklausė nuo vaistinio preparato farmakologinio poveikio.

Žiurkių, kurioms nuo 17 vaikingumo dienos iki 22 dienos po apsižiurkiavimo buvo duodama 0,02 mg/kg kūno svorio arba didesnė anastozolo paros dozė, atsivestos vados išgyvenamumas buvo sutrikęs. Šis poveikis priklausė nuo farmakologinio vaistinio preparato poveikio žiurkiavimuisi. Nepageidaujamo poveikio, priklausomo nuo motininių patelių gydymo anastrozolu, pirmosios kartos jauniklių elgsenai ar reprodukciniam pajėgumui nepasireiškė.

Kancerogeniškumas

Dvejų metų trukmės onkogeninio anastrozolo poveikio žiurkėms tyrimų metu patelėms padidėjo kepenų navikų ir gimdos stromos polipų dažnis, patinams ‒ skydliaukės adenomos dažnis, tačiau tik nuo didelių dozių (25 mg/kg kūno svorio per parą). Šių pokyčių atsirado nuo dozės, sukeliančios 100 kartų didesnę ekspoziciją už žmogaus terapinės dozės sukeliamą, todėl manoma, kad jie nebus kliniškai reikšmingi anastrozolu gydant pacientes. 

Dviejų metų trukmės onkogeninio anastrozolo poveikio pelėms tyrimų metu nustatytas gerybinių kiaušidžių navikų indukcija ir limforetikulinių navikų dažnio pokytis (patelėms sumažėjo histiocitinių sarkomų dažnis, padaugėjo gaišimų dėl limfomų). Šie pokyčiai yra laikomi specifiniu aromatazės slopinimo sukeliamu poveikiu pelėms ir nėra kliniškai reikšmingi anastrozolu gydant pacientes.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas (K31) (E1201)

Magnio stearatas (E572)

Tabletės plėvelė

Makrogolis 400

Hipromeliozė (E464)

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutės, kurių kiekvienoje PVC/PE/PVDC/aliuminio lizdinėse plokštelėse yra 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 120 arba 300 plėvele dengtų tablečių.

Pakuotės gydymo įstaigoms, kurių kiekvienoje PVC/PE/PVDC/aliuminio lizdinėse plokštelėse yra 28, 50, 84, 98, 300 arba 500 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.