Gemcitabine Hospira

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Gemcitabine Hospira 200 mg milteliai infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename buteliuke yra gemcitabino hidrochlorido, atitinkančio 200 mg gemcitabino.

Miltelius ištirpinus, 1 ml tirpalo būna 38 mg gemcitabino.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas:

Kiekviename 200 mg buteliuke yra maždaug 3,5 mg (0,15 mmol) natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuziniam tirpalui (infuziniai milteliai).

Balti arba beveik balti gumulėliai arba milteliai.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Šlapimo pūslės vėžys

Lokaliai išplitusio arba metastazavusio šlapimo pūslės vėžio gydymas kartu su cisplatina.

Kasos vėžys

Lokaliai progresavusios arba metastazavusios kasos adenokarcinomos gydymas.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Pirmaeilis lokaliai progresavusio arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas kartu su cisplatina. Monoterapiją gemcitabinu galima taikyti senyviems pacientams arba pacientams, kurių funkcinė būklė yra 2 balai.

Kiaušidžių vėžys

Lokaliai progresavusios arba metastazavusios kiaušidžių karcinomos gydymas kartu su karboplatina, pacientėms, kurioms liga recidyvavo ne anksčiau kaip po 6 mėnesių po pirmaeilio gydymo platinos preparatais.

Krūties vėžys

Nerezikuotinas lokaliai recidyvavusio arba metastazavusio krūties vėžio gydymas kartu su paklitakseliu pacientams, kuriems liga atsinaujino po adjuvantinės arba neoadjuvantinės chemoterapijos, kurios metu buvo vartota antraciklinų, išskyrus tuos atvejus, jeigu yra jų vartojimo kontraindikacijų.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Ištirpintas tirpalas lašinamas į veną. Miltelius ištirpinus, tirpalas būna bespalvis arba šiek tiek gelsvas.

Gydymą gemcitabinu turi skirti gydytojas, turintis teisę gydyti priešvėžine chemoterapija.

Kompleksinis šlapimo pūslės vėžio gydymas

Suaugusiems žmonėms. Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji į veną lašinama 30 minučių. Tokią dozę reikia lašinti pirmą, aštuntą ir penkioliktą kiekvieno 28 parų gydymo ciklo dieną kartu su cisplatina. 70 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozę rekomenduojama lašinti arba pirmą 28 parų gydymo ciklo dieną po gemcitabino infuzijos, arba antrą kiekvieno tokio ciklo dieną. Po to šį 4 savaičių gydymo ciklą galima kartoti. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Kasos vėžys

Suaugusiems žmonėms. Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji 30 minučių lašinama į veną kartą per savaitę ne ilgiau kaip 7 savaites, po to daroma savaitės pertrauka. Tolesnių gydymo ciklų metu gemcitabino į veną lašinama kartą per savaitę 3 savaites iš eilės, kas 4 savaites. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Nesmulkialąstelinio plaučių vėžio monoterapija

Suaugusiems žmonėms. Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji 30 minučių lašinama į veną kartą per savaitę 3 savaites, po to daroma savaitės pertrauka, po kurios 4 gydymo savaičių ciklas kartojamas. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Kompleksinis nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas

Suaugusiems žmonėms. Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 250 mg/m² kūno paviršiaus. Ji 30 minučių lašinama į veną pirmą ir aštuntą kiekvieno 21 paros gydymo ciklo parą. Kiekvienam tolesniam gydymo ciklui arba kiekvieno gydymo ciklo metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, galima mažinti.

Cisplatinos 75–100 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuojama kas 3 savaitės.

Kiaušidžių vėžys

Rekomenduojama gydyti gemcitabinu ir karboplatina. Pirmą ir aštuntą kiekvieno 21 paros gydymo ciklo parą reikia per 30 min. į veną infuzuoti 1 000 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozę. Pirmą gydymo ciklo parą po gemcitabino infuzijos reikia infuzuoti karboplatiną taip, kad plotas po koncentracijos kraujo plazmoje priklausomai nuo laiko (angl. AUC) būtų 4 mg/ml/min. Kiekvienam tolesniam gydymo ciklui arba kiekvieno gydymo ciklo metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, galima mažinti.

Kompleksinis krūties vėžio gydymas

Suaugusiems žmonėms. Rekomenduojama gydyti gemcitabinu ir kartu paklitakseliu taip, kaip nurodyta toliau.

Pirmą 21 paros gydymo ciklo dieną į veną per 3 val. sulašinti 175 mg/m² kūno paviršiaus paklitakselio dozę, po to per 30 min. sulašinti 1 250 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozę. Tokią pačią pastarojo preparato dozę reikia lašinti ir 8 ciklo dieną. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti. Prieš gydymą gemcitabinu ir kartu paklitakseliu granulocitų turi būti ne mažiau kaip 1,5 x 10⁹/l.

Toksinio poveikio stebėjimas ir dozės keitimas dėl toksinio poveikio

Dozės keitimas pasireiškus nehematologiniam toksiškumui

Kad būtų galima nustatyti nehematologinį toksiškumą, periodiškai pacientą turi apžiūrėti gydytojas ir atlikti kepenų ir inkstų funkcijos tyrimus. Kiekvienam tolesniam gydymo ciklui arba kiekvieno gydymo ciklo metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, galima mažinti. Paprastai atsiradus sunkiam (3-ojo arba 4-ojo laipsnio) nehematologiniam toksiškumui, išskyrus pykinimą ir vėmimą, reikia sustabdyti gydymą gemcitabinu arba sumažinti jo dozę (priklauso nuo gydytojo sprendimo). Kitos dozės negalima infuzuoti tol, kol gydytojo nuomone toksinis poveikis neišnykęs. 

Kaip kompleksinio gydymo metu keisti cisplatinos, karboplatinos ar paklitakselio dozę, nurodyta šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukose.

Dozės keitimas dėl hematologinio toksiškumo

Prieš pradedant gydymo ciklą

Visų indikacijų atveju prieš kiekvienos dozės infuziją reikia pamatuoti paciento trombocitų ir granulocitų skaičių. Prieš pradedant gydymo ciklą, absoliutus paciento granulocitų skaičius turi būti mažiausiai 1 500 x 10⁶/l, trombocitų skaičius - 100 000 x 10⁶/l.

Gydymo ciklo metu

Gydymo ciklo metu gemcitabino dozę reikia keisti taip, kaip nurodyta žemiau esančiose lentelėse.

^* Gydymo ciklo metu atidėtos dozės infuzuoti negalima tol, kol absoliutus granulocitų skaičius netaps bent 0,5(x 10⁹/l), trombocitų skaičius - 50(x 10⁹/l).

^* Gydymo ciklo metu atidėtos dozės infuzuoti negalima. Vėl gydymą reikia pradėti kito gydymo ciklo pirmą parą tuo atveju, jeigu absoliutus granulocitų skaičius yra bent 1,5(x 10⁹/l), trombocitų skaičius - 100(x 10⁹/l).

^* Gydymo ciklo metu atidėtos dozės infuzuoti negalima. Vėl gydymą reikia pradėti kito gydymo ciklo pirmą parą tuo atveju, jeigu absoliutus granulocitų skaičius yra bent 1,5(x 10⁹/l), trombocitų skaičius - 100(x 10⁹/l)

Dozės keitimas tolesniems gydymo ciklams dėl pasireiškusio hematologinio toksiškumo visų indikacijų atveju

Tolesniems gydymo ciklams pirmutinio ciklo pradinę gemcitabino dozę reikia mažinti iki 75%, jeigu pasireiškia šis hematologinis toksiškumas:

• absoliutus granulocitų skaičius ilgiau negu 5 paras yra < 0,5 x 10⁹/l;
• absoliutus granulocitų skaičius ilgiau negu 3 paras yra < 0,1 x 10⁹/l;
• febrili neutropenija;
• trombocitų skaičius yra < 25 x 10⁹/l;
• dėl toksinio poveikio gydymo ciklas buvo uždelstas ilgiau nei vieną savaitę.

Vartojimo metodas

Infuzijos metu gemcitabinas toleruojamas gerai, todėl juo galima gydyti ambulatorijoje. Jeigu medikamento patenka šalia venos, paprastai infuziją būtina tuoj pat sustabdyti ir likusį tirpalą infuzuoti į kitą veną. Po infuzijos pacientą reikia atidžiai stebėti.

Skiedimo instrukcija pateikta 6.6 skyriuje.

Specialios populiacijos

Pacientams, kurių kepenų ar inkstų funkcija sutrikusi

Pacientus, sergančius kepenų ar inkstų sutrikimu, gemcitabinu reikia gydyti atsargiai, kadangi nepakanka klinikinių duomenų, kuriais remiantis, būtų galima pateikti aiškias dozavimo rekomendacijas šios populiacijos pacientams (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyviems (> 65 metų) pacientams

Vyresni negu 65 metų pacientai gemcitabiną toleruodavo gerai. Duomenų, kuriais remiantis, būtų galima teigti, kad senyviems žmonėms būtinas kitoks dozės koregavimas, negu buvo nurodytas visiems kitiems pacientams, nėra (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų (< 18 metų) populiacija

Gemcitabino nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Įrodyta, kad infuzijos trukmės ilginimas ir intervalo tarp dozių vartojimo trumpinimas didina toksiškumą.

Hematologinis toksiškumas

Gemcitabinas gali sukelti kaulų čiulpų funkcijos slopinimą, pasireiškiantį leukopenija, trombocitopenija ir anemija.

Prieš kiekvienos gemcitabino dozės infuziją pacientui reikia pamatuoti trombocitų, leukocitų ir granulocitų kiekį. Nustačius vaistinio preparato sukeltą kaulų čiulpų funkcijos slopinimą, gydymą reikia sustabdyti arba keisti (žr. 4.2 skyrių). Vis dėlto kaulų čiulpų funkcijos slopinimas būna trumpalaikis ir paprastai nelemia dozės mažinimo ar gydymo nutraukimo (retais atvejais).

Gydymą gemcitabinu sustabdžius, periferinio kraujo ląstelių kiekis gali toliau mažėti. Pacientus, kurių kaulų čiulpų funkcija sutrikusi, reikia pradėti gydyti atsargiai. Kaip ir kitokio citotoksinio gydymo metu, gydant gemcitabinu ir kartu kitais chemoterapiniais preparatais, būtina turėti omenyje kumuliacinio kaulų čiulpų funkcijos slopinimo riziką.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra ir metastazių kepenyse arba kurie prieš pradedant gydyti yra sirgę hepatitu, alkoholizmu ar kepenų ciroze, gemcitabinas gali pasunkinti esamą kepenų sutrikimą.

Reikia periodiškai atlikinėti laboratorinius inkstų ir kepenų funkcijos tyrimus (įskaitant virusologinius tyrimus).

Pacientus, kuriems yra kepenų nepakankamumas arba kurių inkstų funkcija sutrikusi, gemcitabinu reikia gydyti atsargiai, kadangi nepakanka klinikinių duomenų, kuriais remiantis, būtų galima pateikti aiškias dozavimo rekomendacijas šios populiacijos pacientams (žr. 4.2 skyrių).

Derinimas su radioterapija

Gemcitabiną derinant su radioterapija (gydant kartu arba darant ≤ 7 parų pertrauką tarp šių gydymo būdų), pasireiškė toksinis poveikis (išsamesnė informacija ir vartojimo rekomendacijos pateiktos 4.5 skyriuje).

Vakcinavimas gyvosiomis vakcinomis

Gemcitabinu gydomų pacientų nerekomenduojama skiepyti gyvąja geltonojo drugio vakcina arba kitokia gyvąja susilpninta vakcina (žr. 4.5 skyrių).

Širdies ir kraujagyslių sistema

Dėl gemcitabino keliamos širdies ir (arba) kraujagyslių sutrikimų rizikos pacientus, kuriems anksčiau buvo širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių, gemcitabinu būtina gydyti itin atsargiai.

Plaučiai

Buvo su gydymu gemcitabinu susijusio poveikio plaučiams, kartais sunkaus (pvz., plaučių edemos, intersticinio pneumonito arba suaugusiųjų respiracinio distreso sindromo (SRDS)) atvejų. Tokio poveikio etiologija nežinoma. Jeigu jis pasireiškia, gydymą gemcitabinu reikia nutraukti. Būklę palengvinti gali padėti ankstyvas gydymas pagalbinėmis priemonės.

Inkstai

Gemcitabinu gydomiems pacientams retais atvejais atsirado klinikinių pokyčių, atitinkančių hemolizinį ureminį sindromą (žr. 4.8 skyrių). Hemolizinis ureminis sindromas (HUS) yra gyvybei pavojinga liga. Atsiradus pirmųjų mikroangiopatinės hemolizinės anemijos požymių, pvz., greitam hemoglobino kiekio mažėjimui, susijusiam su trombocitopenija, bilirubino, kreatinino, šlapalo ar MTL kiekio didėjimui kraujo serume, gydymą gemcitabinu reikia nutraukti. Vaistinio preparato vartojimą nutraukus, inkstų nepakankamumas gali nepraeiti, todėl gali reikėti dializės.

Vaisingumas

Poveikio vaisingumui tyrimų metu gemcitabinas pelių patinams sukėlė hipospermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Vyrams patariama gydymo gemcitabinu metu ir mažiausiai 6 mėn. po jo moters neapvaisinti, o prieš pradedant gydyti - kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo, kadangi gydymas gemcitabinu gali sukelti nevaisingumą (žr. 4.6 skyrių).

Natris

Kiekviename Gemcitabine Hospira 200 mg buteliuke yra 3,5 mg (0,15 mmol) natrio. Tai reikia turėti omenyje gydant pacientus, kurių dietoje kontroliuojamas natrio kiekis.

Kiekviename Gemcitabine Hospira 1 g buteliuke yra 17,5 mg (0,75 mmol) natrio. Tai reikia turėti omenyje gydant pacientus, kurių dietoje kontroliuojamas natrio kiekis.

Kiekviename Gemcitabine Hospira 2 g buteliuke yra 35 mg (1,5 mmol) natrio. Tai reikia turėti omenyje gydant pacientus, kurių dietoje kontroliuojamas natrio kiekis.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Specifinių sąveikos tyrimų neatlikta (žr. 5.2 skyrių).

Radioterapija

Sutampanti (abu gydymo būdai taikomi kartu arba daroma ≤ 7 parų pertrauka tarp jų). Toksinis poveikis, susijęs su šia multimodaline terapija, priklauso nuo įvairių veiksnių, įskaitant gemcitabino dozę, gemcitabino infuzijų dažnį, radioaktyviųjų spindulių dozę, radioterapijos techniką, planinį audinį ir planinį tūrį.

Ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad gemcitabinui yra būdingas įjautrinimo radioaktyviesiems spinduliams aktyvumas. Vieno tyrimo metu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergantiems pacientams, kuriems ne ilgiau kaip 6 savaites iš eilės buvo infuzuojama 1 000 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozė ir kartu krūtinės ląsta buvo gydoma radioaktyviaisiais spinduliais, pasireiškė reikšmingas toksinis poveikis: sunkus ir galimai gyvybei pavojingas mukozitas (ypač ezofagitas) ir pneumonitas, daugiausiai tiems pacientams, kuriems buvo taikoma didelio tūrio (vidutinis gydymo tūris buvo 4 795 cm³) radioterapija. Vėliau atliktų tyrimų, pvz., II fazės tyrimo, kurio metu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergantiems pacientams 6 savaites iš eilės krūtinės ląsta buvo švitinama 66 Gy doze ir kartu taikomas gydymas gemcitabinu (600 mg/m² kūno paviršiaus dozė lašinta 4 kartus) bei cisplatina (80 mg/m² kūno paviršiaus dozė lašinta 2 kartus), rezultatai rodo, kad kartu su radioterapija vartojant mažesnę gemcitabino dozę, toksinį poveikį įmanoma numatyti. Optimalus gemcitabino, vartojamo kartu su terapine radioaktyviųjų spindulių doze, saugaus dozavimo metodas nenustatytas. 

Nesutampanti (tarp vieno ir kito gydymo būdo daroma > 7 parų pertrauka). Kad toksinis poveikis, išskyrus radiacijos pažaidos atsinaujinimą, stiprėtų tuo atveju, kai gemcitabinas infuzuojamas likus daugiau negu 7 paroms iki radioterapijos arba praėjus daugiau negu 7 paroms po jos, duomenų analizė nerodo. Turimi duomenys rodo, kad gemcitabinu galima pradėti gydyti praėjus ūmiam radiacijos poveikiui arba bent savaitei po švitinimo. 

Radiacijos sukelta audinių-taikinių pažaida (pvz., ezofagitas, kolitas ir pneumonitas) buvo susijusi tiek su sutampančia, tiek su nesutampančia terapija.

Kita

Dėl sisteminės ligos, kuri gali būti mirtina, rizikos, pacientams, ypač tiems, kurių imuninės sistemos funkcija slopinama, geltonojo drugio vakcinos ar kitokių susilpnintų gyvųjų vakcinų kartu su gemcitabinu vartoti nerekomenduojama.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie gemcitabino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Remiantis tyrimų su gyvūnais rezultatais bei gemcitabino veikimo mechanizmu, nėštumo metu jo vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Moterims reikia patarti gydymo gemcitabinu metu nepastoti, o pastojus nedelsiant informuoti gydantį gydytoją.

Žindymas

Nežinoma, ar gemcitabino išsiskiria su moters pienu. Nepageidaujamo poveikio krūtimi maitinamam kūdikiui galimybės atmesti negalima. Gydymo gemcitabinu metu kūdikio maitinimą krūtimi būtina nutraukti.

Vaisingumas

Poveikio vaisingumui tyrimų metu gemcitabinas pelių patinams sukėlė hipospermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Vyrams patariama gydymo gemcitabinu metu ir mažiausiai 6 mėn. po jo moters neapvaisinti, o prieš pradedant gydyti - kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo, kadangi gydymas gemcitabinu gali sukelti nevaisingumą.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, tačiau buvo pastebėta, kad gemcitabinas sukelia lengvą arba vidutinio sunkumo somnolenciją, ypač kartu išgėrus alkoholio. Pacientus reikia įspėti, kad nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų tol, kol nebus tikri, kad somnolencija nepasireiškė.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausios (pasireiškia maždaug 60% pacientų) su gemcitabino vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos yra pykinimas tiek kartu su vėmimu, tiek be jo, kepenų transaminazių (AST ar ALT) bei šarminės fosfatazės kiekio padidėjimas kraujyje. Apie 50% pacientų atsiranda proteinurija ir hematurija, 10–40% (dažniausiai plaučių vėžiu sergantiems ligoniams) - dispnėja, maždaug 25% - alerginis odos išbėrimas, kuris 10% ligonių būna susijęs su niežėjimu.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas priklauso nuo dozės, infuzijos greičio ir pertraukų tarp dozių trukmės (žr. 4.4 skyrių). Dozę ribojančios nepageidaujamos reakcijos yra trombocitų, leukocitų ir granulocitų kiekio mažėjimas (žr. 4.2 skyrių).

Klinikinių tyrimų duomenys

Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000).

Kompleksinio krūties vėžio gydymo metu

Gydant gemcitabino ir paklitakselio deriniu, dažniau pasireiškia 3-ojo ir 4-ojo laipsnio toksinis poveikis kraujui, ypač neutropenija. Vis dėlto šių nepageidaujamų reakcijų padažnėjimas nebūna susijęs su infekcijos ar hemoragijos reiškinių dažnio padidėjimu. Gydant gemcitabino ir paklitakselio deriniu, dažniau pasireiškia nuovargis ir febrilinė neutropenija. Nuovargis, nesusijęs su anemija, paprastai išnyksta po pirmo gydymo ciklo.

^* Ilgiau negu 7 paras trunkanti 4-ojo laipsnio neutropenija pasireiškė 12,6% pacientų, gydytų gemcitabino ir paklitakselio deriniu, ir 5% pacientų, gydytų vien paklitakseliu

Kompleksinio šlapimo pūslės vėžio gydymo metu

Kompleksinio kiaušidžių vėžio gydymo metu 

Gydymo gemcitabino ir karboplatinos deriniu metu sensorinė neuropatija pasireiškė dažniau, negu monoterapijos karboplatina metu.

4.9 Perdozavimas

Gemcitabino priešnuodis nežinomas. Kas dvi savaitės per 30 min. į veną infuzuojamos ne didesnės kaip 5 700 mg/m² kūno paviršiaus dozės toksinis poveikis kliniškai buvo priimtinas. Įtarus, kad vaistinio preparato perdozuota, pacientą reikia stebėti, sekti kraujo ląstelių kiekį, prireikus - taikyti palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, pirimidino analogai, ATC kodas – L01BC05.

Citotoksinis poveikis ląstelių kultūrai

Gemcitabinas sukelia ženklų citotoksinį poveikį daugelio kultivuojamų pelių ir žmogaus navikų ląstelėms. Jo poveikis yra specifinis ląstelių ciklo fazei. Preparatas pirmiausiai naikina tas ląsteles, kuriose vyksta DNR sintezė (S fazė), o tam tikromis sąlygomis blokuoja ląstelių G₁ fazės progresavimą į S fazę. In vitro citotoksinis gemcitabino poveikis priklauso nuo koncentracijos dydžio ir ekspozicijos trukmės.

Antinavikinis poveikis, pasireiškęs ikiklinikinių tyrimų metu

Tyrimų su gyvūnų navikų modeliais metu antinavikinis gemcitabino aktyvumas priklausė nuo vartojimo tvarkos. Kasdien vartojamas gemcitabinas sukėlė didelį gyvūnų kritimą, o antinavikinis poveikis buvo silpnas. Tačiau nemirtinos dozės, vartojamos kas 3 arba 4 paros, sukėlė stiprų antinavikinį poveikį plačiam pelių navikų spektrui.

Metabolizmas ląstelėje ir veikimo būdas

Ląstelėje gemcitabinas (dFdC), piramidinis metabolitas, veikiant nukleozido kinazei, metabolizuojamas į aktyvius difosfato (dFdCDP) ir trifosfato (dFdCTP) nukleozidus. Citotoksinis gemcitabino poveikis priklauso nuo dFdCDP ir dFdCTP nukleozidų sukeliamo DNR sintezės slopinimo. Visų pirma dFdCDP slopina ribonukleozido reduktazės, kuri vienintelė katalizuoja DNR sintezei būtino deoksinukleozido trifosfato (dCTP) gamybos reakcijas, aktyvumą. Kai dFdCDP šio fermento aktyvumą užslopina, sumažėja deoksinukleozidų, ypač dCTP, kiekis. Antra, dFdCTP konkuruoja su dCTP dėl įsijungimo į RNR (saviveika).

Panašiai į RNR gali įsijungti ir mažas gemcitabino kiekis. Taigi sumažėjus dCTP kiekiui ląstelėje skatinamas dFdCTP įjungimas į DNR. Gemcitabiną pašalinti ir atitaisyti DNR grandinės ilgėjimą DNR polimerazė e iš esmės nepajėgia. Gemcitabinui įsijungus į DNR, į ilgėjančią DNR grandinę įjungiamas vienas papildomas nukleotidas. Šis įjungimas iš esmės visiškai užslopina tolesnę DNR sintezę (slaptasis grandinės užbaigimas). Gemcitabinui įsijungus į DNR, prasideda programuota ląstelės žūtis, t. y. apoptozė.

Klinikiniai duomenys

Šlapimo pūslės vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 405 pacientai, sergantys progresavusia arba metastazine šlapimo takų pereinamojo epitelio ląstelių karcinoma, metu skirtumo tarp gydymo gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydymu metotreksato, vinblastino, adriamicino ir cisplatinos (MVAC) deriniu, nebuvo, atsižvelgiant į vidutinę išgyvenamumo trukmę (atitinkamai 12,8 mėn. ir 14,8 mėn., p = 0,547), laikotarpį iki ligos progresavimo (atitinkamai 7,4 mėn. ir 7,6 mėn., p = 0,842) ir atsako dažnį (atitinkamai 49,4% ir 45,7%, p = 0,512). Vis dėlto toksinis gemcitabino ir cisplatinos derinio poveikis buvo priimtinesnis už MVAC derinio.

Kasos vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 126 pacientai, sergantys progresavusiu arba metastaziniu kasos vėžiu, metu gemcitabinu gydomiems pacientams palankaus klinikinio atsako dažnis buvo statistikai reikšmingai didesnis, negu gydomiems 5-fluorouracilu (atitinkamai 23,8% ir 4,8%; p = 0,0022), be to, statistikai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 0,9 mėn. iki 2,3 mėn. (logaritminis ranginis p < 0,0002), laikotarpis iki ligos progresavimo ir statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 4,4 mėn. iki 5,7 mėn. (logaritminis ranginis p < 0,0024), vidutinė išgyvenamumo trukmė.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 522 pacientai, sergantys neoperabiliu lokaliu progresavusiu arba metastaziniu NSLPV, metu atsako į gydymą gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydymu vien cisplatina, dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis (atitinkamai 31% ir 12%, p < 0,0001). Pacientams, gydomiems gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydomais vien cisplatina, statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 3,7 mėn. iki 5,6 mėn. (logaritminis ranginis p < 0,0012), laikotarpis iki ligos progresavimo ir statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 7,6 mėn. iki 9,1 mėn. (logaritminis ranginis p < 0,004), vidutinė išgyvenamumo trukmė.

Kito III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 135 pacientai, sergantys IIIB arba IV stadijos NSLPV, metu atsako į gydymą gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydymu cisplatinos ir etopozido deriniu, dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis (atitinkamai 40,6% ir 21,2%, p = 0,025). Pacientams, gydytiems gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydytais etopozido ir cisplatinos deriniu, statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 4,3 mėn. iki 6,9 mėn. (p = 0,014), laikotarpis iki ligos progresavimo.

Abiejų tyrimų metu abu gydymo būdus pacientai toleravo panašiai.

Kiaušidžių karcinoma

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 356 pacientės, sergančios progresavusia epiteline kiaušidžių karcinoma, kuri recidyvavo praėjus mažiausiai 6 mėn. po gydymo, kurio pagrindas buvo platinos preparatas. Tiriamosios atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstytos į grupes gydyti gemcitabino ir karboplatinos (GK) deriniu arba vien karboplatina. Pacientėms, gydytoms GK deriniu, palyginti su gydytomis vien karboplatina, statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 5,8 mėn. iki 8,6 mėn. (logaritminis ranginis p = 0,0038), laikotarpis iki ligos progresavimo. Gydymas GK deriniu buvo pranašesnis už gydymą vien karboplatina, atsižvelgiant į atsako dažnį (atitinkamai 47,2% ir 30,9%, p = 0,0016) ir vidutinę išgyvenamumo trukmę (atitinkamai 18 mėn. ir 17,3 mėn., p = 0,73).

Krūties vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 529 pacientai, sergantys neoperabiliu lokaliu progresavusiu arba metastaziniu krūties vėžiu, recidyvavusiu po adjuvantinės arba neoadjuvantinės chemoterapijos, metu gydymas gemcitabino ir paklitakselio deriniu, palyginti su gydymu vien paklitakseliu, statistiškai reikšmingai pailgino, t. y. nuo 3,98 mėn. iki 6,14 mėn. (logaritminis ranginis p = 0,0002), laikotarpį iki dokumentuoto ligos progresavimo. Po 377 mirčių bendra pacientų, gydytų gemcitabino ir paklitakselio deriniu, palyginti su gydytais vien paklitakseliu, bendro išgyvenamumo trukmė buvo atitinkamai 18,6 mėn. ir 15,8 mėn. (logaritminis ranginis p = 0,0489; RS: 0,82), bendras atsako dažnis - atitinkamai 41,4% ir 26,2%; p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Gemcitabino farmakokinetika nustatinėta septyniose studijose, kuriuose dalyvavo 29–79 metų 353 pacientai: 121 moteris ir 232 vyrai. Maždaug 45% šių tiriamųjų sirgo nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, 35% buvo nustatytas kasos vėžys. Paklitakselio farmakokinetikos parametrai, apskaičiuoti po per 0,4–1,2 val. į veną sulašintų 500–2 592 mg/m² kūno paviršiaus dozių, nurodyti toliau.

Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje, nustatyta per 5 min. po infuzijos, buvo 3,2–45,5 mikrogramo/ml. Per 30 min. infuzavus 1 000 mg/m² kūno paviršiaus dozę, maždaug 30 minučių po infuzijos nepakitusio preparato koncentracija kraujo plazmoje buvo didesnė negu 5 mikrogramai/ml, tolesnę valandą - didesnė negu 0,4 mikrogramo/ml.

Pasiskirstymas

Moterų organizme pasiskirstymo tūris centriniame skyriuje buvo 12,4 l/m²,vyrų organizme - 17,5 l/m² (kintamumas atskirų žmonių organizme buvo 91,9%). Pasiskirstymo tūris periferiniame skyriuje buvo 47,4 l/m². Nuo lyties pasiskirstymo tūris periferiniame skyriuje nepriklausė.

Prisijungimas prie kraujo plazmos baltymų buvo laikomas nereikšmingu.

Pusinės eliminacijos laikas

Priklausomai nuo amžiaus ir lyties pusinė eliminacija trunka 42–94 min. Taikant rekomenduojamą dozavimą, visas gemcitabinas iš organizmo turėtų išsiskirti per 5–11 val. nuo infuzijos pradžios. Kartą per savaitę vartojamas gemcitabinas organizme nesikaupia.

Metabolizmas

Gemcitabinas kepenyse, inkstuose, kraujyje ir kituose audiniuose greitai metabolizuojamas, veikiant citidindeaminazei.

Metabolizmo ląstelių viduje metu atsiranda gemcitabino monofosfato, difosfato ir trifosfato (atitinkamai dFdCMF, dFdCDF ir dFdCTF). dFdCDF ir dFdCTF laikomi aktyviais. Kraujo plazmoje ir šlapime šių intraląstelinių metabolitų neaptikta. Svarbiausias metabolitas 2¢-deoksi-2¢, 2¢-
-difluorouridinas (dFdU) yra neaktyvus ir aptinkamas kraujo plazmoje bei šlapime.

Eliminacija

Priklausomai nuo lyties ir amžiaus sisteminis klirensas yra 29,2–92,2 l/val./m² (kintamumas atskirų žmonių organizme - 52,2%). Moterų organizme klirensas yra maždaug 25% mažesnis negu vyrų. Klirensas, nors ir greitas, vyrų ir moterų organizme su amžiumi mažėja. Gydant per 30 min. į veną infuzuojama rekomenduojama 1 000 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino doze, dėl klirenso skirtumo vyrų ir moterų organizme gemcitabino dozę mažinti nereikalaujama.

Išsiskyrimas su šlapimu. Nepakitusio preparato pavidalu išsiskiria mažiau negu 10% dozės.

Klirensas inkstuose yra 2–7 l/val./m².

Per savaitę po infuzijos išsiskiria 92–98% pavartotos gemcitabino dozės. 99% dozės išsiskiria su šlapimu, daugiausia dFdU pavidalu, 1% dozės - su išmatomis.

dFdCTP kinetika

Šio metabolito aptinkama periferinio kraujo vienabranduolėse ląstelėse. Toliau pateikti duomenys apibūdina kinetiką šiose ląstelėse.

30 min. į veną lašinant 35–350 mg/m² kūno paviršiaus dozę, dFdCTP kiekis ląstelėje didėja proporcingai dozės dydžiui, pusiausvyrinė koncentracija būna 0,4 – 5 mikrogramai/ml. Jei kraujo plazmoje gemcitabino koncentracija yra didesnė negu 5 mikrogramai/ml, dFdCTP kiekis ląstelėse nebedidėja, vadinasi, jose šio metabolito formavimasis yra įsotinamasis.

Galutinės pusinės eliminacijos laikas yra 0,7 – 12 val.

dFdU kinetika

Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje praėjus 3–15 min. po per 30 min. į veną sulašintos 1000 mg/m² kūno paviršiaus dozės

28–52 mikrogramai/ml.

Mažiausia koncentracija kraujo plazmoje lašinant kartą per savaitę

0,07–1,12 mikrogramų/ml be pastebimo kaupimosi.

Trifazis koncentracijos mažėjimas kraujo plazmoje priklausomai nuo laiko, vidutinės pusinės eliminacijos laikas galutinės fazės metu

65 val. (svyravimo ribos yra 33–84 val.).

dFdU formavimasis iš gemcitabino

91–98%.

Vidutinis pasiskirstymo tūris centriniame skyriuje

18 l/m² (svyravimo ribos 11–22 l/m²).

Vidutinis pasiskirstymo tūris tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė

150 l/m² (svyravimo ribos 96–228 l/m²).

Pasiskirstymas audiniuose

Platus.

Vidutinis tariamasis klirensas

2,5 l/val./m² (svyravimo ribos 1–4 l/val./m²).

Išsiskyrimas su šlapimu

Visa dozė.

Gemcitabino ir paklitakselio derinys

Gemcitabino vartojant kartu su paklitakseliu, nė vieno šių preparatų farmakokinetika nekinta.

Gemcitabino ir karboplatinos derinys

Kartu su karboplatina vartojamo gemcitabino farmakokinetika nekinta.

Sutrikusi inkstų funkcija

Lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis 30‑80 ml/min.) pastovaus reikšmingo poveikio gemcitabino farmakokinetikai nedaro.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

6 mėnesių trukmės toksinio kartotinių dozių poveikio tyrimų metu svarbiausias poveikis, pasireiškęs pelėms ir šunims, buvo nuo vartojimo būdo ir dozės priklausomas kraujodaros slopinimas, kuris buvo praeinantis. Mutacijos tyrimų in vitro bei kaulų čiulpų mikrobranduolių tyrimų in vivo metu gemcitabinas darė mutageninį poveikį. Ilgalaikių tyrimų, kuriais būtų nustatinėjama, ar gemcitabinas gali sukelti kancerogeninį poveikį, neatlikta.

Poveikio vaisingumui tyrimų metu gemcitabinas pelių patinams sukėlė laikiną hipospermatogenezę. Patelių vaisingumui poveikio nedarė.

Ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais duomenys rodo toksinį poveikį reprodukcijai, pvz., sklaidos trūkumus, kitokį poveikį embriono ir vaisiaus vystymuisi, vaikingumo eigai bei perinataliniam ir postnataliniam vystymuisi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis E 421

Natrio acetatas trihidratas

Vandenilio chlorido rūgštis (pH nustatyti)

Natrio hidroksidas (pH nustatyti)

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

Parduoti parengta pakuotė

2 metai

Paruoštas tirpalas

Paruošto tirpalo, laikomo 25°C temperatūroje, fizinės ir cheminės savybės nekinta 35 paras.

Mikrobiologiniu požiūriu, paruoštą tirpalą reikia lašinti nedelsiant.

Šaldyti paruošto tirpalo negalima, kadangi galima kristalizacija.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Parduoti parengta pakuotė

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Paruoštas tirpalas

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo skaidraus stiklo buteliukai, užkimšti brombutilo gumos kamščiu. Buteliukai gali būti įdėti į apsauginius įdėklus ONCO-TAIN.

Pakuotės dydis: kartono dėžutė, kurioje yra 1 buteliukas arba paketas, kuriame yra 5 kartono dėžutės, kurių kiekvienoje yra 1 buteliukas. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Tirpinimas

Buteliuko turinys tinka vartoti tik vieną kartą.

Suderinamumas įrodytas tik su natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekciniu tirpalu, todėl vaistinį preparatą galima tirpinti tik šiame tirpiklyje. Suderinamumas su kitomis veikliosiomis medžiagomis netirtas, todėl paruošto gemcitabino tirpalo su kitomis veikliosiomis medžiagomis maišyti nerekomenduojama.

Ruošiant didesnės negu 38 mg/ml koncentracijos tirpalą, milteliai gali nevisiškai ištirpti, todėl tokio tirpalo ruošti negalima.

Tirpalo paruošimui lėtai suleidžiamas į buteliuką reikalingas natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekcinio tirpalo kiekis (kaip nurodyta lentelėje žemiau) ir buteliukas pakratomas, kad milteliai ištirptų.

Reikiamą kiekį paruošto tirpalo galima papildomai skiesti natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekciniu tirpalu. 

Jeigu talpyklė permatoma, prieš vartojimą reikia apžiūrėti paruoštą infuzinį tirpalą, ar jame nėra medžiagos dalelių ir ar nepakitusi spalva.

Vaistinio preparato likučius ir atliekas būtina naikinti taip, kaip nurodyta žemiau.

Saugaus darbo su citotoksiniais vaistiniais preparatais nurodymai

Būtina laikytis vietinių darbo su citotoksiniais preparatais nurodymų. Nėščioms moterims su citotoksiniais preparatais dirbti negalima. Injekcinį citotoksinių preparatų tirpalą turi ruošti kvalifikuotas specialistas, žinantis jų vartojimo būdą. Tai turi atlikti tam skirtoje vietoje. Darbo vietą būtina uždengti vienkartiniu absorbuojamuoju popieriumi, kurio viena pusė plastmasinė.

Reikia dėvėti tinkamus apsauginius akinius, vienkartines pirštines, veido kaukę ir vienkartinę prijuostę. Būtina saugotis, kad preparato atsitiktinai nepatektų į akis. Jeigu patenka, jas tuoj pat būtina gerai nuplauti vandeniu.

Švirkštus ir infuzines sistemas reikia rūpestingai surinkti, kad preparatas nepratekėtų (rekomenduojama naudoti Luer fiksavimo priedus). Spaudimo ir galimo aerozolių susidarymo sumažinimui patariama naudoti didelio skersmens adatas. Aerozolių susidarymą galima sumažinti ir orlaidinėmis adatomis.

Išpiltą ar ištekėjusį preparatą reikia užsimovus pirštines nušluostyti kempine. Išskyras ir vėmalus būtina rūpestingai sutvarkyti.

Naikinimas

Šiam vaistiniam preparatui ruošti naudotas priemones būtina naikinti rūpestingai ir laikantis atsargumo priemonių. Miltelių likučius ir užterštas medžiagas reikia sumesti į didelės rizikos atliekų maišus. Aštrius daiktus (adatas, švirkštus, buteliukus ir kt.) būtina sudėti į tinkamą kietą talpyklę. Darbuotojus, surenkančius ir naikinančius atliekas, reikia įspėti apie galimą pavojų. Atliekos sudeginamos.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.