Atorvastatin Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Atorvastatin Actavis 10 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė (tabletė). 

10 mg tabletė yra balta, apvali, abipusiai išgaubta, 7 mm skersmens, dengta plėvele.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Hipercholesterolemija

Atorvastatin Actavis skiriamas papildomai kartu su dieta padidėjusiai bendrojo cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio, apolipoproteino B bei trigliceridų koncentracijai kraujyje mažinti suaugusiesiems, paaugliams ir 10 metų ar vyresniems vaikams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija, įskaitant šeiminę (heterozigotinę) hipercholesterolemiją, arba mišria hiperlipidemija (atitinkančias IIa ir IIb tipą pagal Fredrickson klasifikaciją) tuo atveju, jeigu gydymas specialia dieta arba kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis yra nepakankamai veiksmingas.

Atorvastatin Actavis skiriamas bendrojo cholesterolio ir MTL cholesterolio koncentracijai kraujyje mažinti suaugusiesiems, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija, papildomai kartu su kitais lipidų koncentraciją kraujyje mažinančiais gydymo būdais (pvz., MTL afereze) arba kai tokie gydymo būdai negalimi.

Kardiovaskulinės ligos reiškinių profilaktika

Kardiovaskulinių reiškinių profilaktika suaugusiems pacientams, kuriems nustatyta didelė kardiovaskulinių reiškinių atsiradimo pirmą kartą rizika (žr. 5.1 skyrių), skiriant papildomai kartu su kitų rizikos veiksnių koregavimu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Prieš skiriant Atorvastatin Actavis, pacientas turėtų laikytis įprastos cholesterolio kiekį kraujyje mažinančios dietos ir tokios dietos laikytis gydymo Atorvastatin Actavis metu.

Dozė parenkama individualiai, atsižvelgiant į pradinę MTL cholesterolio koncentraciją, gydymo tikslą ir paciento organizmo atsaką.

Įprastinė pradinė dozė yra 10 mg per parą. Ją galima didinti kas 4 savaitės arba rečiau. Didžiausia dozė yra 80 mg per parą.

Pirminė hipercholesterolemija ar kombinuota (mišri) hiperlipidemija

Daugumai pacientų pakanka kartą per parą gerti 10 mg Atorvastatin Actavis dozę. Terapinis vaistinio preparato poveikis pasireiškia per 2 gydymo savaites, stipriausias - paprastai per 4 savaites. Vaistinio preparato vartojant nuolat, organizmo reakcija į jo poveikį išlieka.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Pacientas iš pradžių turi vartoti Atorvastatin Actavis 10 mg paros dozę. Dozė turi būti individuali ir keičiama kas 4 savaites iki 40 mg paros dozės. Vėliau galima arba dozę padidinti iki didžiausios 80 mg paros dozės, arba 40 mg atorvastatino dozę vieną kartą per parą skirti vartoti kartu su tulžies rūgštis surišančiu preparatu.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Yra tik riboti duomenys (žr. 5.1 skyrių).

Homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams atorvastatino paros dozė yra 10–80 mg (žr. 5.1 skyrių). Atorvastatinu reikia papildyti gydymą kitokiais lipidų kiekį kraujyje mažinančiais gydymo būdais (pvz., MTL afereze) arba gydyti tuo atveju, jeigu kitokių gydymo būdų nėra.

Širdies ir kraujagyslių ligos profilaktika

Pirminės profilaktikos tyrimuose buvo vartota 10 mg paros dozė. Gali prireikti didesnių dozių, kad MTL cholesterolio kiekis kraujyje būtų toks, koks nurodytos galiojančiose gairėse.

Inkstų sutrikimas

Dozės keisti nebūtina (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų sutrikimas

Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, Atorvastatin Actavis reikia gydyti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientus, sergančius aktyvia kepenų liga, Atorvastatin Actavis gydyti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vartojimas senyviems pacientams

Vartojant rekomenduojamas dozes, veiksmingumas ir saugumas vyresniems kaip 70 metų pacientams yra panašus į nustatytus bendrojoje populiacijoje.

Vartojimas vaikams

Hipercholesterolemija

Vaikus ir paauglius gydyti gali tik gydytojas, turintis vaikų ir paauglių hiperlipidemijos gydymo patirties ir reikia reguliariai pakartotinai vertinti pacientų būklę, kad būtų įvertinta pažanga.

10 metų ir vyresniems pacientams rekomenduojama pradinė atorvastatino paros dozė yra 10 mg, kuri turi būti palaipsniui padidinta iki 20 mg per parą. Dozė vaikams ir paaugliams turi būti didinama palaipsniui, atsižvelgiant į individualų atsaką ir toleravimą. Informacija apie saugumą vaikams ir paaugliams, gydomiems didesne negu 20 mg paros doze, atitinkančia maždaug 0,5 mg/kg kūno svorio, yra ribota.

6‑10 metų vaikų gydymo patirtis yra ribota (žr. 5.1 skyrių). Jaunesniems negu 10 metų vaikams gydyti atorvastatinas netinka

Šios grupės pacientams gali geriau tikti kitokios farmacinės formos / stiprumo vaistiniai preparatai.

Vartojimo metodas

Atorvastatin Actavis vartojamas per burną. Visą atorvastatino paros dozę reikia išgerti per vieną kartą bet kuriuo paros laiku valgant arba be maisto.

4.3 Kontraindikacijos 

Atorvastatin Actavis draudžiama vartoti pacientams: 

• kurių yra padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei šio vaistinio preparato medžiagai, išvardintai 6.1 skyriuje.
• sergantiems aktyvia kepenų liga arba kuriems dėl neaiškios priežasties nuolat yra padidėjęs transaminazių aktyvumas, daugiau kaip 3 kartus viršijantis viršutinę normos ribą;
• nėštumo metu, žindymo laikotarpiu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nenaudoja tinkamų kontracepcijos priemonių (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Poveikis kepenims

Prieš pradedant ir vėliau periodiškai reikia daryti kepenų funkcijos mėginius. Pacientams, kuriems atsiranda kokių nors kepenų pažaidą rodančių požymių ar simptomų, reikia atlikti kepenų funkcijos mėginius. Pacientus, kuriems nustatomas transaminazių suaktyvėjimas, reikia stebėti, kol sutrikimas (sutrikimai) išnyksta. . Jeigu transaminazių kiekio padidėjimas, daugiau negu tris kartus viršijantis viršutinę normos ribą (VNR), išsilaiko, rekomenduojama mažinti dozę arba nutraukti Atorvastatin Actavis vartojimą (žr. 4.8 skyrių).

Atorvastatin Actavis reikia atsargiai vartoti pacientams, kurie geria didelius alkoholio kiekius ir (arba) anksčiau sirgo kepenų liga.

Insulto profilaktika intensyviai mažinant cholesterolio koncentracijas (angl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL]

Vėlyvosios (post-hoc) analizės duomenimis, insulto porūšių pacientams, nesirgusiems išemine širdies liga (IŠL), kurie neseniai patyrė insultą arba praeinantįjį išemijos priepuolį (PSIP), hemoraginis insultas dažniau ištiko pacientus, kurie pradėti gydyti 80 mg atorvastatino doze, palyginti su placebu. Rizikos padidėjimas buvo ypač pastebimas pacientams, kurie jau buvo patyrę hemoraginį insultą arba lakūninį infarktą prieš priimant juos į tyrimą. 80 mg atorvastatino dozės rizikos ir naudos santykis pacientams, kurie anksčiau buvo patyrę hemoraginį insultą arba lakūninį infarktą, yra neaiškus, todėl prieš pradedant gydymą reikia atidžiai įvertinti galimą hemoraginio insulto riziką (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis skeleto raumenims

Atorvastatinas, kaip ir kitokie HMG-KoA reduktazės inhibitoriai, retais atvejais gali daryti poveikį skeleto raumenims ir sukelti mialgiją, miozitą ar miopatiją, galinčią progresuoti į rabdomiolizę, t. y. gyvybei pavojingą būklę, kuriai būdingas žymus kreatinkinazės (KK) suaktyvėjimas (> 10 kartų virš VNR), mioglobinemija ir mioglobinurija, kurios gali sukelti inkstų nepakankamumą.

Prieš gydymą

Pacientus, turinčius rabdomiolizę skatinančių veiksnių, atorvastatinu reikia gydyti atsargiai. Prieš pradedant gydyti statinais, reikia pamatuoti KK kiekį, jeigu:

- sutrikusi inkstų funkcija;

- yra hipotiroze;

- asmeninis arba šeimos istorijoje buvęs paveldėtas raumenų sutrikimas;

- ankstesnio gydymo statinais arba fibratais metu pasireiškė toksinis poveikis raumenims;

- anksčiau diagnozuota kepenų liga ir (arba) pacientas vartoja didelius alkoholio kiekius;

- ar tokie matavimai yra būtini senyviems pacientams (> 70 metų), sprendžiama įvertinus, ar yra kitų rabdomiolizę predisponuojančių veiksnių;

- yra aplinkybių, kuriomis kraujo plazmoje gali padidėti atorvastatino kiekis, pvz., sąveika (žr. 4.5 skyrių) ir speciali populiacija, įskaitant genetinę subpopuliaciją (žr. 5.2 skyrių). 

Tokiomis aplinkybėmis reikia nustatyti tokio gydymo rizikos ir galimos naudos santykį ir rekomenduojamas klinikinis paciento būklės stebėjimas.

Jeigu prieš pradedant gydymą, KK aktyvumas yra reikšmingai padidėjęs (> 5 kartų viršija VNR), gydymo pradėti negalima.

Kreatinkinazės matavimas

Kreatinkinazės (CK) aktyvumo negalima matuoti po intensyvaus fizinio krūvio arba jeigu yra kokių nors kitų KK suaktyvėjimo priežasčių, nes tai gali sunkinti rodmenų interpretavimą. Jeigu pradinis KK aktyvumas yra reikšmingai padidėjęs (> 5 kartų viršija VNR), aktyvumą reikia išmatuoti dar kartą po 5‑7 parų ir patvirtinti rezultatus.

Gydymo metu

- Pacientų reikia paprašyti, kad nedelsdami praneštų apie raumenų skausmą, mėšlungį ar silpnumą, ypač susijusį su negalavimu ar karščiavimu.

- Jeigu minėtų simptomų atsiranda gydymo atorvastatinu metu, reikia pamatuoti KK aktyvumą. Jeigu jis padidėjęs reikšmingai (> 5 kartų viršija VNR), gydymą reikia nutraukti.

- Jeigu raumenų simptomai sunkūs arba sukelia kasdieninį diskomfortą, net jeigu KK aktyvumo padidėjimas yra ≤ 5 x VNR, reikia apsvarstyti gydymo nutraukimą.

- Jeigu simptomai išnyksta ir KK aktyvumas normalizuojasi, galima svarstyti gydymo atorvastatinu atnaujinimą arba gydymą kitokiu statinu, skiriant mažiausią dozę ir atidžiai stebint paciento būklę.

- Jeigu pasireiškia kliniškai reikšmingas KK aktyvumo padidėjimas (> 10 kartų viršija VNR) arba diagnozuojama ar įtariama rabdomiolizė, gydymą atorvastatinu reikia nutraukti.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais 

Rabdomiolizės rizika padidėja vartojant atorvastatiną kartu su kai kuriais vaistiniais preparatais, kurie gali didinti atorvastatino koncentraciją plazmoje, pavyzdžiui, stipraus poveikio CYP3A4 ar pernašos baltymų inhibitoriais (pvz., ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Miopatijos rizika gali padidėti vartojant kartu gemfibrozilį ir kitus fibrino rūgšties darinius, eritromiciną, nikotino rūgštį ir ezetimibą. Jeigu įmanoma, vietoj šių vaistinių preparatų reikia vartoti kitokius (nesąveikaujančius) vaistinius preparatus.

Tais atvejais, kai šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu su atorvastatinu būtina, reikia atidžiai įvertinti vartojimo kartu naudą ir riziką. Jeigu pacientai vartoja vaistinių preparatų, kurie didina atorvastatino koncentraciją plazmoje, rekomenduojama mažesnė didžiausia atorvastatino dozė. Be to, vartojant kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriais, reikia apsvarstyti mažesnės pradinės atorvastatino dozės skyrimą ir rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. 4.5 skyrių).

Atorvastatino nerekomenduojama vartoti kartu su fuzido rūgštimi, todėl gydymo fuzido rūgštimi metu atorvastatino vartojimą reikia laikinai sustabdyti (žr. 4.5 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Vartojant kai kuriuos statinus, ypač ilgą laiką, išskirtiniais atvejais buvo pranešta apie intersticinę plaučių ligą (žr. 4.8 skyrių). Ji gali pasireikšti dusuliu, neproduktyviu kosuliu ir bendrais sveikatos sutrikimais (nuovargis, svorio kritimas ir karščiavimas). Jeigu įtariama, kad pacientui išsivystė intersticinė plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti.

Cukrinis diabetas

Tam tikrais duomenimis, statinų grupės vaistiniai preparatai didina gliukozės koncentraciją kraujyje ir kai kuriems pacientams, turintiems didelę cukrinio diabeto riziką, gali sukelti tokio laipsnio hiperglikemiją, dėl kurios taikytinas gydymas kaip sergant cukriniu diabetu. Vis dėlto šią riziką nusveria statinų sukeliamas kardiovaskulinės rizikos sumažėjimas, todėl ji neturėtų būti priežastis nutraukti šių vaistinių preparatų vartojimą. Padidėjusią riziką turintiems pacientams (gliukozės koncentracija nevalgius 5,6‑6,9 mmol/l, kūno masės indeksas > 30 kg/m², padidėjusi trigliceridų koncentracija, hipertenzija) būtinas klinikinis ir biocheminis stebėjimas laikantis nacionalinių metodikų.

Vaikų populiacija

Saugumas vystymuisi vaikų ir paauglių populiacijoje nenustatytas (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatinui

Atorvastatiną metabolizuoja citochromo P450 3A4 (CYP3A4) izofermentas ir jis yra pernašos, pvz., pernašos į hepatocitus OATP1B1, substratas. Vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina CYP3A4 ar pernašos baltymus, gali padidėti atorvastatino koncentracija kraujo plazmoje ir miopatijos rizika. Be to, rizika gali padidėti atorvastatiną vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti miopatiją, pavyzdžiui, fibro rūgšties dariniais ir ezetimibu (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Nustatyta, kad stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriai ženkliai padidina atorvastatino koncentracijas (žr. lentelę Nr. 1 ir toliau esančią specialią informaciją). Jeigu įmanoma, reikėtų vengti vartoti atorvastatino kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Tais atvejais, kai šių vaistinių preparatų vartojimo kartu su atorvastatinu išvengti neįmanoma, reikia apsvarstyti mažesnės pradinės bei didžiausios atorvastatino dozės skyrimo galimybę ir tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. lentelę Nr. 1).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (pvz., eritromicinas, diltiazemas, verapamilis ir flukonazolas) gali didinti atorvastatino koncentracijas plazmoje (žr. lentelę Nr. 1). Eritromiciną vartojant kartu su statinais, pastebėtas miopatijos rizikos padidėjimas. Sąveikos tyrimų, kuriais būtų įvertintas amjodarono ar verapamilio poveikis atorvastatinui, neatlikta. Žinoma, kad ir amjodaronas, ir verapamilis slopina CYP3A4 aktyvumą ir gali padidinti kartu vartojamo atorvastatino ekspoziciją. Todėl reikia apsvarstyti mažesnės didžiausios atorvastatino dozės skyrimą ir rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę, vartojant kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais. Pradėjus vartoti arba pakeitus inhibitoriaus dozę, rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę.

CYP3A4 induktoriai

Atorvastatiną vartojant kartu su citochromo P450 3A izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz., efavirenzu, rifampicinu, jonažolės preparatais), gali įvairiu mastu sumažėti atorvastatino koncentracijos plazmoje. Dėl dvigubo sąveikos su rifampicinu mechanizmo (citochromo P450 3A izofermentų sužadinimas ir kepenų apykaitos nešiklio OATP1B1 slopinimas), atorvastatino ir rifampino rekomenduojama vartoti tuo pačiu metu, kadangi uždelstas atorvastatino pavartojimas po rifampicino buvo susijęs su reikšmingu atorvastatino koncentracijos plazmoje sumažėjimu. Vis dėlto rifampicino poveikis atorvastatino koncentracijoms kepenų ląstelėse nežinomas ir, jeigu vartojimo kartu išvengti neįmanoma, reikia atidžiai stebėti veiksmingumą pacientams.

Pernašos baltymų inhibitoriai

Pernašos baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas) gali didinti atorvastatino sisteminę ekspoziciją (žr. lentelę Nr. 1). Kepenų apykaitos nešiklių slopinimo įtaka atorvastatino koncentracijoms hepatocituose nežinoma. Jeigu vartojimo kartu išvengti neįmanoma, rekomenduojama sumažinti dozę ir stebėti klinikinį veiksmingumą (žr. lentelę Nr. 1).

Gemfibrozilis, fibrino rūgšties dariniai

Monoterapija fibratais kartais buvo susijusi su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Šių reiškinių rizika gali padidėti fibrino rūgšties darinius ir atorvastatiną vartojant kartu. Jeigu vartojimo kartu išvengti neįmanoma, reikia vartoti mažiausią atorvastatino dozę gydymo tikslams pasiekti ir tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. 4.4 skyrių).

Ezetimibas

Monoterapija ezetimibu yra susijusi su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Todėl šių reiškinių rizika gali padidėti ezetimibą ir atorvastatiną vartojant kartu. Rekomenduojama tinkamai stebėti tokių pacientų klinikinę būklę.

Kolestipolis

Atorvastatino vartojant kartu su kolestipoliu, atorvastatino ir jo veikliojo metabolito koncentracijos plazmoje buvo mažesnės (maždaug 25 %). Vis dėlto atorvastatiną vartojant kartu su kolestipoliu, poveikis lipidams buvo stipresnis nei vartojant kiekvieną vaistinį preparatą atskirai.

Fuzido rūgštis

Atorvastatino ir fuzido rūgšties sąveikos tyrimų neatlikta. Po vaistinio preparato patekimo į rinką atorvastatiną, kaip ir kitokius statinų preparatus, vartojant kartu su fuzido rūgštimi, nustatyta raumenų sutrikimų, įskaitant rabdomiolizę. Šios sąveikos mechanizmas nežinomas. Pacientus reikia atidžiai stebėti ir gali tekti laikinai sustabdyti gydymą atorvastatinu.

Atorvastatino poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Digoksinas 

Kartotines digoksino dozes pavartojus kartu su 10 mg atorvastatino doze, digoksino pusiausvyros koncentracijos šiek tiek padidėjo. Digoksiną vartojančius pacientus reikia tinkamai stebėti.

Geriamieji kontraceptikai

Atorvastatin Actavis vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, noretindrono ir etinilestradiolio koncentracijos plazmoje padidėjo.

Varfarinas

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems taikytas ilgalaikis gydymas varfarinu, duomenimis, 80 mg atorvastatino paros dozės vartojimas kartu su varfarinu per pirmąsias keturias paras sukėlė nedidelį protrombino laiko pailgėjimą maždaug 1,7 sekundės, kuris normalizavosi per 15 gydymo atorvastatinu parų. Nors pranešta tik apie labai retus kliniškai reikšmingos sąveikos su antikoaguliantais atvejus, prieš pradedant pacientų, kurie vartoja kumarinų grupės antikoaguliantus, gydymą atorvastatinu, reikia išmatuoti protrombino laiką ir dažnai matuoti gydymo pradžioje, kad būtų įsitikinta, jog neatsiranda reikšmingų protrombino laiko pokyčių. Kai tik nustatoma, kad protrombino laikas daugiau nekinta, protrombino laiką galima matuoti intervalais, kurie paprastai rekomenduojami kumarinų grupės antikoaguliantais gydomiems pacientams. Pakeitus atorvastatino dozę arba nutraukus vartojimą, reikia pakartoti tą pačią procedūrą. Gydymas atorvastatinu pacientams, kurie nevartoja antikoaguliantų, nebuvo susijęs su kraujavimu arba protrombino laiko pokyčiais.

Lentelė Nr. 1. Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatino farmakokinetikai

^& Duomenys, pateikti kaip pokytis x kartų, reiškia paprastą kartu vartojamų vaistinių preparatų ir monoterapijos atorvastatinu santykį (t. y. 1 kartas = pokyčių nėra). Duomenys, pateikti kaip pokytis %, reiškia procentinį rodmenų skirtumą, palyginti su vieno atorvastatino vartojimu (t. y., 0 % = pokyčio nėra).

^# Žr. 4.4 ir 4.5 skyrius apie klinikinę reikšmę.

* Sudėtyje yra viena arba daugiau medžiagų, kurios slopina CYP3A4 ir gali didinti vaistinių preparatų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4, koncentracijas plazmoje. Išgėrus vieną 240 ml stiklinę greipfrutų sulčių, veikliojo ortohidroksimetabolito AUC irgi sumažėjo 20,4 %. Dideli greipfrutų sulčių kiekiai (daugiau kaip 1,2 l per parą 5 paras) padidino atorvastatino AUC 2,5 karto ir veikliosios frakcijos (atorvastatino ir metabolitų) AUC.

^ Visas atorvastatinui ekvivalentiškas aktyvumas.

Padidėjimas žymimas ,,↑”, sumažėjimas – ,,↓”.

Lentelė Nr. 2. Atorvastatino poveikis kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai

^& Duomenys pateikti kaip pokytis procentais rodo procentinį rodmenų skirtumą, palyginti su vieno atorvastatino vartojimu (t. y., 0 % = pokyčio nėra).

* Kartotines atorvastatino dozes vartojant kartu su fenazonu, poveikio nebuvo arba pasireiškė neišmatuojamas poveikis fenazono klirensui.

Padidėjimas žymimas ,,↑”, sumažėjimas – ,,↓”.

Vaikų ir paauglių populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems. Sąveikos mastas vaikų populiacijoje nežinomas. Skiriant vaistinius preparatus vaikams, reikia atsižvelgti į anksčiau nurodytą sąveiką suaugusiesiems ir įspėjimus 4.4 skyriuje.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys gydymo metu turi naudoti tinkamas kontracepcijos priemones (žr. 4.3 skyrių).

Nėštumas

Atorvastatin Actavis negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių). Vaistinio preparato saugumas nėščiosioms nenustatytas. Kontroliuojamųjų atorvastatino klinikinių tyrimų su nėščiomis moterims neatlikta. Gauta retų pranešimų apie apsigimimus po HMG-KoA reduktazės inhibitorių ekspozicijos intrauterininiu laikotarpiu. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Motiną gydant atorvastatinu, gali sumažėti mevalonato – cholesterolio biosintezės pirmtako – kiekis vaisiaus organizme. Aterosklerozė yra lėtinis procesas, taigi laikinas lipidų koncentraciją kraujyje mažinančių vaistinių preparatų vartojimo pertraukimas nėštumo metu turi tik su menką įtaka ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirmine hipercholesterolemija.

Todėl Atorvastatin Actavis negalima vartoti nėščiosioms, planuojančioms pastoti moterims ir moterims, kurios mano, kad pastojo. Gydymą Atorvastatin Actavis reikia nutraukti nėštumo metu arba tol, kol bus nustatyta, kad moteris nėra nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar atorvastatinas arba jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Atorvastatino ir jo veikliojo metabolito koncentracijos žiurkių plazmoje būna panašios į koncentracijas piene (žr. 5.3 skyrių). Dėl sunkių nepageidaujamų reakcijų rizikos Atorvastatin Actavis vartojančioms motinos negalima žindyti kūdikių (žr. 4.3 skyrių). Atorvastatino negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Tyrimų su gyvūnais metu patinų ir patelių vaisingumui atorvastatinas poveikio nedarė (žr. 5. 3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Atorvastatin Actavis gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Remiantis 16 066 pacientų (8 755 atorvastatino grupės pacientai, palyginti su 7 311 placebo grupės pacientų), dalyvavusių placebu kontroliuojamuosiuose atorvastatino klinikiniuose tyrimuose, duomenų baze, pacientai gydyti vidutiniškai 53 savaites, 5,2 % pacientų nutraukė atorvastatino vartojimą dėl nepageidaujamų reakcijų, palyginti su 4,0 % pacientų placebo grupėje.

Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos į atorvastatiną pagal klinikinių tyrimų ir gausius stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką duomenis.

Reakcijų dažnis nurodytas, naudojant tokius sutrikimų dažnio apibūdinimus: dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: nazofaringitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni: alerginės reakcijos.

Labai reti: anafilaksija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: hiperglikemija.

Nedažni: hipoglikemija, kūno svorio didėjimas, anoreksija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni: košmarai, nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Nedažni: svaigulys, parestezija, hipestezija, skonio pojūčio sutrikimas, amnezija.

Reti: periferinė neuropatija.

Akių sutrikimai

Nedažni: miglotas matymas.

Reti: regos sutrikimas.

Ausies ir labirinto sutrikimai

Nedažni: ūžesys.

Labai reti: klausos praradimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: ryklės ir gerklės skausmas, kraujavimas iš nosies.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas, dujų kaupimasis virškinimo trakte, dispepsija, pykinimas, viduriavimas.

Nedažni: vėmimas, viršutinės ar apatinės pilvo dalies skausmas, raugėjimas, pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Reti: hepatitas, cholestazinė gelta.

Labai reti: kepenų nepakankamumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: dilgėlinė, odos išbėrimas, niežulys, alopecija.

Reti: angioneurozinė edema, pūslinis išbėrimas, įskaitant daugiaformę raudonę (eritema), Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: mialgija, artralgija galūnės skausmas, raumenų spazmai, sąnarių patinimas, nugaros skausmas.

Nedažni: kaklo skausmas, raumenų nuovargis.

Reti: miopatija, miozitas, rabdomiolizė, tendinopatija, kartais besikomplikuojanti raumenų plyšimu.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: negalavimas, astenija, krūtinės skausmas, periferinė edema, nuovargis, karščiavimas.

Tyrimai

Dažni: nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys, kreatinkinazės suaktyvėjimas kraujyje.

Nedažni: teigiami leukocitų tyrimo šlapime rezultatai.

Atorvastatiną, kaip ir kitokius HMG-KoA reduktazės inhibitorius, vartojantiems pacientams išmatuotas transaminazių suaktyvėjimas serume. Tokie pokyčiai dažniausiai buvo lengvi, trumpalaikiai ir gydymo dėl jų nutraukti neprireikė. Kliniškai reikšmingas (> 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą) transaminazių suaktyvėjimas serume pasireiškė tik 0,8 % atorvastatiną vartojančių pacientų. Toks suaktyvėjimas priklausė nuo dozės ir visiems pacientams buvo grįžtamas.

Klinikinių tyrimų duomenimis, 2,5 % atorvastatiną, panašiai kaip ir kitokius HMG-KoA reduktazės inhibitorius, vartojančių pacientų serume kreatinkinazės (KK) aktyvumas padidėjo daugiau kaip 3 kartus virš viršutinės normos ribos. Aktyvumo padidėjimas daugiau kaip 10 kartų virš viršutinės normos ribos išmatuotas 0,4 % atorvastatinu gydytų pacientų (žr. 4.4 skyrių).

Grupei būdingas poveikis:

Vartojant kai kuriuos statinus buvo pastebėti šie nepageidaujami reiškiniai: 

• seksualinė disfunkcija;
• depresija;
• pavieniai intersticinės plaučių ligos atvejai, ypač taikant ilgalaikį gydymą (žr. 4.4 skyrių).
• cukrinis diabetas: dažnis priklauso nuo rizikos faktorių buvimo ar nebuvimo (gliukozės koncentracija nevalgius 5,6‑6,9 mmol/l, kūno masės indeksas > 30 kg/m², padidėjusi trigliceridų koncentracija, hipertenzija).

Vaikų populiacija 

Klinikinių tyrimų duomenų bazėje yra saugumo duomenys apie 249 vaikus ir paauglius, vartojusius atorvastatiną: 7 pacientai buvo jaunesni kaip 6 metų, 14 pacientų amžius buvo nuo 6 iki 9 metų, o 228 pacientų – nuo 10 iki 17 metų.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pilvo skausmas.

Tyrimai

Dažni: alanino aminotransferazės suaktyvėjimas, kreatinfosfokinazės suaktyvėjimas kraujyje.

Remiantis turimais duomenimis, tikėtina, kad vaikams turėtų pasireikšti tokio pat pobūdžio ir sunkumo nepageidaujamos reakcijos, kaip ir suaugusiesiems. Ilgalaikio saugumo vaikų populiacijoje duomenys šiuo metu yra riboti.

4.9  Perdozavimas

Specifinio Atorvastatin Actavis perdozavimo gydymo nėra. Perdozavimo atveju pacientui reikia pradėti taikyti simptominio ir palaikomojo gydymo priemones pagal rekomendacijas. Reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus ir matuoti KK aktyvumą serume. Didelė dalis atorvastatino prisijungia prie plazmos baltymų, todėl nesitikima, kad atorvastatino klirensą reikšmingai keistų hemodializė.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - lipidų koncentraciją kraujyje reguliuojantys vaistiniai preparatai, HMG-KoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas – C10AA05.

Atorvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina sintezės greitį ribojančio fermento HMG-KoA reduktazės aktyvumą, kuri 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermentą A verčiančia į mevalonatą, kuris yra sterolių, įskaitant cholesterolį, pirmtakas. Kepenyse trigliceridai ir cholesterolis įtraukiami į labai mažo tankio lipoproteinus (LMTL), išskiriami į kraują ir kartu su juo patenka į periferinius audinius. Mažo tankio lipoproteinai (MTL) susidaro iš LMTL, o jų katabolizmui visų pirma svarbūs receptoriai, kuriems MTL afinitetas yra didelis (MTL receptoriai).

Atorvastatinas mažina cholesterolio ir lipoproteinų koncentraciją kraujo serume, kadangi slopindamas HMG-CoA reduktazės aktyvumą, mažina cholesterolio biosintezę kepenyse ir kadangi kepenų ląstelių paviršiuje didindamas MTL receptorių kiekį, padidina MTL patekimą į jas ir metabolizmą jose.

Atorvastatinas mažina MTL gamybą ir MTL dalelių kiekį. Atorvastatinas ženkliai ir ilgam padidina MTL receptorių aktyvumą, nuo kurio priklauso naudingas kokybinis kraujyje esančių MTL dalelių pokytis. Atorvastatinas veiksmingai mažina MTL cholesterolio koncentraciją kraujyje pacientams, kuriems yra homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (tai yra pacientų, kurie dažniausiai nereaguoja į lipidų koncentraciją kraujyje mažinančius vaistinius preparatus, grupėje).

Atsako priklausomybės nuo dozės tyrimo duomenimis, atorvastatinas mažino bendrojo cholesterolio (30‑46 %), MTL cholesterolio (41‑61 %), apolipoproteino B (34‑50 %) ir trigliceridų (14‑33 %) koncentracijas ir kintamai didino DTL cholesterolio ir apolipoproteino A1 koncentracijas. Tokie duomenys buvo panašūs pacientams, kuriems diagnozuota heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija, nešeiminė hipercholesterolemija ar mišri hiperlipidemija, įskaitant pacientus, sergančius nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu.

Įrodyta, kad bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio ir apolipoproteino B koncentracijų sumažėjimas mažina kardiovaskulinių reiškinių riziką ir kardiovaskulinį mirtingumą.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Daugiacentriame 8 savaičių atvirame „paskutinės vilties“ vaisto vartojimo tyrime su neprivaloma įvairios trukmės pratęsimo faze dalyvavo 335 pacientai, iš jų 89 buvo diagnozuota homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija. Šių 89 pacientų MTL cholesterolio koncentracijos sumažėjo vidutiniškai 20 %. Buvo vartotos iki 80 mg atorvastatino paros dozės.

Aterosklerozė

Aterosklerozės mažinimo, taikant intensyvų lipidų mažinimą, tyrimo (angl. the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study [REVERSAL]) duomenimis, intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo 80 mg atorvastatino doze ir įprasto intensyvumo lipidų koncentracijos mažinimo 40 mg pravastatino doze įtaka vainikinių arterijų aterosklerozei išemine širdies liga sergantiems pacientams buvo įvertinta intravaskuliniu ultragarsu (IVUG) angiografijos metu. Šio atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, daugiacentrio, kontroliuojamojo klinikinio tyrimo duomenimis, 502 pacientams IVUG buvo atliktas prieš pradedant gydymą ir 18-tą mėnesį. Atorvastatino grupėje (n = 253) aterosklerozė neprogresavo.

Bendro ateromos tūrio (pagrindinis vertinimo kriterijus) vidutinis procentinis pokytis, lyginant su pradiniu, buvo -0.4% (p=0.98) atorvastatino grupėje ir +2.7% (p=0.001) pravastatino grupėje (n=249). Atorvastatino poveikis lyginant su pravastatino buvo statistiškai reikšmingas (p=0.002). Intensyvaus lipidų kiekio mažinimo poveikis širdies kraujagyslių ligos baigčiai (pvz., revaskuliarizacijos būtinybė, nemirtinas miokardo infarktas, mirtis dėl vainikinių arterijų ligos) šio tyrimo metu netirti

Atorvastatino grupėje MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo vidutiniškai iki 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30), nuo pradinės 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), o pravastatino grupėje vidutinė MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo iki 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26), nuo pradinės 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Be to, atorvastatinas reikšmingai sumažino vidutinę bendrojo cholesterolio koncentraciją 34,1 % (pravastatinas: -18,4 %, p < 0,0001), vidutinę trigliceridų (TG) koncentraciją 20 % (pravastatinas: -6,8 %, p < 0,0009) ir vidutinę apolipoproteino B koncentraciją 39,1 % (pravastatinas: -22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatinas padidino vidutinę DTL cholesterolio koncentraciją 2,9 % (pravastatinas: +5,6 %, p = NR). Vidutinis CRB sumažėjimas atorvastatino grupėje buvo 36,4 %, palyginti su 5,2 % sumažėjimu pravastatino grupėje (p < 0,0001).

Tyrimo duomenys gauti vartojant 80 mg dozę, todėl jų negalima ekstrapoliuoti mažesnėms dozėms.

Saugumas ir toleravimas abiejose gydomose grupėse buvo panašūs.

Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo įtaka kardiovaskulinėms vertinamosioms baigtims šio tyrimo metu netirta, todėl klinikinė šių vaizdžių rezultatų reikšmė pirminei ir antrinei kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai nežinoma.

Ūminis koronarinis sindromas 

MIRACL tyrimo metu buvo įvertintas 80 mg atorvastatino dozės vartojimas 3 086 pacientų (atorvastatino grupėje n = 1 538, placebo – n = 1 548), kuriems diagnozuotas ūminis koronarinis sindromas (ne Q bangos MI ar nestabilioji krūtinės angina). Gydymas buvo pradėtas ūminės fazės metu pacientui patekus į ligoninę ir truko 16 savaičių. Gydymas 80 mg atorvastatino paros doze ilgino laiką iki pirminės bendros vertinamosios baigties, kurią sudarė mirtis nuo bet kurių priežasčių, nemirtinas MI, atgaivinimas po širdies sustojimo ar krūtinės angina su miokardo išemijos požymiais, dėl kurių teko gydyti ligoninėje, ir sumažino riziką 16 % (p = 0,048). Tai pasiekta daugiausia dėl 26 % retesnio pakartotinio gydymo ligoninėje dėl krūtinės anginos su miokardo išemijos požymiais (p = 0,018). Kitos antrinės vertinamosios baigtys statistinio reikšmingumo nepasiekė (bendrai: placebas: 22,2 %, atorvastatinas: 22,4 %).

Atorvastatino saugumo pobūdis MIRACL tyrimo metu atitiko aprašytą 4.8 skyriuje.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika 

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai išeminei širdies ligai buvo įvertintas atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamojo Anglijoje ir Skandinavijoje atlikto širdies vertinamųjų baigčių tyrimo su lipidų koncentracijos kraujyje mažinimo grupe metu (angl., Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm [ASCOT-LLA]). Pacientai sirgo hipertenzija, buvo 40‑79 metų amžiaus, anksčiau nepatyrę miokardo infarkto ir negydyti nuo krūtinės anginos, jų bendrojo cholesterolio koncentracija kraujyje buvo ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visi pacientai turėjo bent 3 prieš tyrimą nustatytus kardiovaskulinės rizikos veiksnius: vyriška lytis, amžius ≥ 55 metų, rūkymas, cukrinis diabetas, IŠL pirmos eilės kraujo giminaičiams, bendrojo cholesterolio ir DTL cholesterolio santykis > 6, periferinių kraujagyslių liga, kairiojo skilvelio hipertrofija, anksčiau patirtas cerebrovaskulinis reiškinys, specifiniai EKG sutrikimai, proteinurija / albuminurija. Ne visiems įtrauktiems pacientams buvo nustatyta didelė pirmojo kardiovaskulinio reiškinio rizika.

Pacientai buvo gydyti antihipertenziniais vaistiniais preparatais (pagal gydymo planą, kuriame yra arba amlodipino, arba atenololio) ir arba 10 mg atorvastatino paros doze (n = 5168), arba placebu (n = 5137).

Absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimas, vartojant atorvastatiną:

Bendrasis mirtingumas ir kardiovaskulinis mirtingumas sumažėjo nereikšmingai (185, palyginti su 212 reiškinių, p = 0,17 ir 74, palyginti su 82 reiškiniais, p = 0,51). Analizuojant pogrupį pagal lytį (81 % vyrų, 19 % moterų), palankus atorvastatino poveikis pasireiškė vyrams, bet negalėjo būti nustatytas moterims dėl mažo reiškinių dažnio moterų pogrupyje. Bendrasis ir kardiovaskulinis moterų mirtingumas buvo daug didesni (38, palyginti su 30, ir 17, palyginti su 12), bet skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas. Pasireiškė žymi vaistinių preparatų sąveika su prieš pradedant tyrimą taikytu antihipertenziniu gydymu. Pirminė vertinamoji baigtis (mirtina IŠL + nemirtinas MI) reikšmingai sumažėjo amlodipinu gydytiems pacientams (SR 0,47 [0,32‑0,69], p = 0,00008), bet ne atenololiu gydytiems pacientams (SR 0,83 [0,59‑1,17], p = 0,287).

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai kardiovaskulinei ligai buvo įvertinta dvigubai aklu būdu atliktu atsitiktinių imčių multicentriniu placebu kontroliuojamuoju cukriniu diabetu sergančių ligonių gydymo atorvastatinu bendradarbiavimo tyrimu (angl., The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study [CARDS]) su 40‑75 metų pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu, kuriems anksčiau nebuvo diagnozuota kardiovaskulinė liga ir kurių MTL cholesterolio koncentracija kraujyje buvo ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), o trigliceridų koncentracija kraujyje ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Visiems pacientams nustatytas bent vienas iš šių rizikos veiksnių: hipertenzija, rūkymas šiuo metu, retinopatija, mikroalbuminurija ar makroalbuminurija.

Pacientai vartojo arba 10 mg atorvastatino paros dozę (n = 1428), arba placebą (n = 1410) vidutiniškai 3,9 stebėjimo metus.

Absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimas, vartojant atorvastatiną buvo toks: 

Skirtumų dėl pacientų lyties, amžiaus ar pradinės MTL cholesterolio koncentracijos kraujyje nepastebėta. Stebėtos palankios mirtingumo tendencijos (82 mirties atvejai placebo grupėje, palyginti su 61 mirties atveju atorvastatino grupėje, p = 0,0592).

Pasikartojantis insultas

Insulto profilaktikos, intensyviai mažinant cholesterolio koncentraciją kraujyje, tyrimo (angl., The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL) metu buvo įvertinta 80 mg atorvastatino paros dozės ar placebo įtaka insultui 4 731 pacientui, kurie per anksčiau buvusius 6 mėnesius patyrė insultą arba praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP) ir nesirgo išemine širdies liga (IŠL). 60 % pacientų buvo 21‑92 metų (vidutinis amžius 63 metai) vyrai, kurių pradinė MTL koncentracija kraujyje buvo vidutiniškai 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija kraujyje vartojant atorvastatiną buvo 73 mg/dl (1,9 mmol/l), o vartojant placebą – 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Vidutinė stebėjimo trukmė – 4,9 metų.

80 mg atorvastatino dozė, palyginti su placebu, sumažino pirminės vertinamosios baigties mirtino ar nemirtino insulto riziką 15 % (SR 0,85, 95 % PI, 0,72‑1,00, p = 0,05 arba 0,84, 95 % PI, 0,71‑0,99, p = 0,03, koregavus pagal pradinius veiksnius). Mirtingumas dėl visų priežasčių vartojant atorvastatiną buvo 9,1 % (216 iš 2 365), palyginti su 8,9 % (211iš 2 366), vartojant placebą.

Vėlyvoji (angl. post-hoc) analizė parodė, kad vartojant 80 mg atorvastatino, išeminis insultas pasireiškė rečiau (218/2365, 9,2 %, palyginti su 274/2366, 11,6 %, p = 0,01), o hemoraginis insultas dažniau (55/2365, 2,3 %, palyginti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02), palyginti su placebu.

• Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę hemoraginį insultą, padidėjo (7/45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2/48, vartojant placebą; SR 4,06, 95 % PI, 0,84‑19,57), o išeminio insulto rizika abiejose grupėse buvo panaši (3/45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2/48, vartojant placebą; SR 1,64; 95 % PI, 0,27‑9,82).

• Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę lakūninį infarktą, padidėjo (20/708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 4/701, vartojant placebą; SR 4,99; 95 % PI, 1,71‑14,61), bet šiems pacientams sumažėjo išeminio insulto rizika (79/708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 102/701, vartojant placebą; SR 0,76; 95 % PI, 0,57‑1,02). Yra tikimybė, kad šio insulto rizika pacientams, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, gali padidėti vartojant 80 mg atorvastatino paros dozę.

Pacientų, kurie anksčiau buvo patyrę hemoraginį insultą, mirtingumas dėl bet kurios priežasties gydymo atorvastatinu metu buvo 15,6% (7/45), gydymo placebu metu - 10,4% (5/48). Pacientų, kurie anksčiau buvo patyrę alkūninį infarktą, mirtingumas dėl bet kurios priežasties gydymo atorvastatinu metu buvo 10,9% (77/708), gydymo placebu metu - 9,1% (64/701).

Vaikų populiacija

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija 6-17 metų vaikams ir paaugliams

Atliktas 8 savaičių atviras atorvastatino farmakokinetikos, farmakodinamikos, saugumo ir toleravimo įvertinimo tyrimas su vaikais ir paaugliais, kuriems genetiškai buvo patvirtinta heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija ir išmatuota pradinė MTL cholesterolio koncentracija ≥ 4 mmol/l. Į tyrimą buvo įtraukti iš viso 39 vaikai ir paaugliai (6‑17 metų). A kohortoje buvo 15 vaikų (6‑12 metų, I stadija pagal Tanner skalę), B kohortoje – 24 vaikai (10‑17 metų, II arba didesnė stadija pagal Tanner skalę). 

Pradinė atorvastatino paros dozė A kohortoje buvo 5 mg kramtomoji tabletė, o B kohortoje – viena 10 mg tabletė per parą. Jeigu 4-tą savaitę tiriamojo kraujyje nebuvo pasiekta tikslinė MTL cholesterolio koncentracija < 3,35 mmol/l ir atorvastatinas buvo gerai toleruojamas, atorvastatino dozė buvo padvigubinta.

Visų tiriamųjų vidutiniai MTL cholesterolio, bendrojo cholesterolio, LMTL cholesterolio ir apolipoproteino B rodmenys 2-ą savaitę sumažėjo. Tiriamųjų, kuriems dozė buvo padvigubinta, rodmenys sumažėjo papildomai anksčiausiai dar po 2 savaičių pirmojo įvertinimo po dozės padidinimo metu. Vidutinis procentinis lipidų rodmenų sumažėjimas abiejose kohortose buvo panašus, nepriklausomai nuo to, ar tiriamieji ir toliau vartojo pradinę, ar padvigubintą dozę. Aštuntą savaitę vidutinis procentinis MTL cholesterolio ir bendrojo cholesterolio rodmenų, palyginti su pradiniais, pokytis esant įvairioms ekspozicijoms buvo atitinkamai maždaug 40 % ir 30 %.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija 10‑17 metų vaikams ir paaugliams 

Dvigubai aklo, placebu kontroliuojamojo tyrimo su atviru būdu atliekama tęstine faze metu, 187 berniukai ir 10‑17 metų mergaitės, kurioms jau buvo pirmosios menstruacijos (vidutinis amžius 14,1 metų), kuriems buvo diagnozuota heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (ŠH) arba sunki hipercholesterolemija, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir 26 savaites vartojo atorvastatiną (n = 140) arba placebą (n = 47), o kitas 26 savaites visi vartojo atorvastatiną. Pirmas 4 savaites buvo vartota 10 mg atorvastatino dozė (vieną kartą per parą) ir, jeigu MTL cholesterolio koncentracija buvo > 3,36 mmol/l, padidinta iki 20 mg. Atorvastatinas per 26 savaičių dvigubai aklą fazę reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir apolipoproteino B koncentracijas. Atorvastatino grupėje vidutinė MTL cholesterolio koncentracija, kuri buvo pasiekta per 26 savaičių dvigubai aklą fazę, buvo 3,38 mmol/l (kitimo sritis: 1,81‑6,26 mmol/l), palyginti su 5,91 mmol/l (kitimo sritis: 3,93‑9,96 mmol/l) placebo grupėje.

Papildomas vaikų ir paauglių tyrimas, kurio metu buvo palygintas atorvastatino vartojimas su kolestipolio vartojimu 10‑18 metų pacientams, kuriems diagnozuota hipercholesterolemija, parodė, kad atorvastatinas (n = 25), palyginti su kolestipoliu (n = 31), reikšmingai sumažino MTL cholesterolio koncentraciją 26-tą savaitę (p < 0,05).

„Paskutinės vilties“ vaisto vartojimo tyrime su pacientais, kuriems buvo diagnozuota sunki hipercholesterolemija (įskaitant homozigotinę hipercholesterolemiją), dalyvavo 46 vaikai, gydyti atorvastatinu, kurio dozė buvo palaipsniui didinama atsižvelgiant į atsaką (kai kurie tiriamieji vartojo 80 mg atorvastatino dozę per parą). Tyrimas truko 3 metus: MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo 36 %.

Ilgalaikis gydymo atorvastatinu vaikystėje veiksmingumas mažinant suaugusiųjų sergamumą ir mirtingumą nenustatytas. 

Europos vaistų agentūra (angl. The European Medicines Agency) nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su atorvastatinu naujagimiams, kūdikiams ir vaikams nuo 0 iki 6 metų amžiaus, gydant heterozigotinę hipercholesterinemiją, ir naujagimiams, kūdikiams, vaikams ir paaugliams nuo 0 iki 18 metų amžiaus, gydant homozigotinę šeiminę hipercholesterinemiją, kombinuotą (mišrią) hipercholesterinemiją, pirminę hipercholesterinemiją bei vartojant kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Per burną pavartotas atorvastatinas absorbuojamas greitai, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (C_max) atsiranda per 1 - 2 valandas. Absorbcijos dydis didėja proporcingai dozei. Vartojant per burną, atorvastatino plėvele dengtų tablečių biologinis prieinamumas yra 95 – 99% , palyginti su geriamuoju tirpalu. Absoliutus biologinis atorvastatino prieinamumas yra maždaug 12%, aktyvios HMG-KoA reduktazės slopinamosios frakcijos sisteminis prieinamumas– maždaug 30%. Mažą sisteminį prieinamumą lemia priešsisteminis klirensas virškinimo trakto gleivinėje ir (ar) kepenyse (metabolizmas pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu).

Pasiskirstymas

Vidutinis atorvastatino pasiskirstymo tūris yra maždaug 381 l, prie kraujo plazmos baltymų jo jungiasi ³ 98%.

Metabolizmas

Atorvastatiną į ortohidroksilintus ir parahidroksilintus darinius bei įvairius beta oksidacijos produktus metabolizuoja citochromo P 450 3A4 fermentai. Be kitų metabolizmo būdų, toliau šios medžiagos yra metabolizuojamos gliukuronizuojant. Ortohidroksilinti ir parahidroksilinti metabolitai HMG-KoA reduktazės aktyvumą in vitro slopina panašiai kaip atorvastatinas. Maždaug 70 % HMG-KoA reduktazės slopinamojo aktyvumo priklauso nuo veikliųjų metabolitų.

Išsiskyrimas

Atorvastatinas daugiausia eliminuojamas su tulžimi po to, kai yra metabolizuojamas kepenyse ir (arba) ne kepenyse. Vis dėlto neatrodo, kad atorvastatinui būtų būdinga reikšminga enterohepatinė recirkuliacija. Žmogaus kraujo plazmoje vidutinis atorvastatino pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 14 val. Pusinis HMG-KoA reduktazę slopinančios frakcijos periodas trunka maždaug 20‑30 val., nes priklauso ir nuo veikliųjų metabolitų.

Specialiųjų grupių pacientai 

Senyvi pacientai. Atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracijos sveikų senyvų tiriamųjų plazmoje būna didesnės nei jaunų suaugusiųjų, bet poveikis lipidams panašus kaip jaunesnių pacientų grupėje.

Vaikai ir paaugliai. Atviro 8 savaičių tyrimo metu vaikai ir paaugliai (6‑17 metų), kuriems buvo diagnozuota heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija ir pradinė MTL cholesterolio koncentracija ³ 4 mmol/l, ir nustatyta I stadija pagal Tanner skalę (n = 15) arba II arba didesnė stadija pagal Tanner skalę (n = 24), buvo atitinkamai gydyti 5 mg ar 10 mg kramtomosiomis tabletėmis arba 10 mg ar 20 mg plėvele dengtomis tabletėmis vieną kartą per parą. Vienintelis rodmuo, kurio kintamumas atorvastatino populiacijos FK modelyje buvo reikšmingas, buvo kūno svoris. Nustatyta, kad tariamas išgerto atorvastatino klirensas iš vaikų ir paauglių organizmo yra panašus į suaugusiųjų, apskaičiavus alometriškai pagal kūno svorį. Esant įvairioms atorvastatino ir o-hidroksiatorvastatino ekspozicijoms, nustatytas pastovus MTL cholesterolio ir bendrojo cholesterolio koncentracijų sumažėjimas.

Lytis. Moterų kraujo plazmoje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija būna kitokia negu vyrų (moterys: C_max maždaug 20 % didesnė, AUC maždaug 10 % mažesnė). Šie skirtumai yra kliniškai nereikšmingi, todėl poveikis lipidų koncentracijai moterų ir vyrų kraujyje reikšmingai nesiskiria.

Inkstų nepakankamumas. Inkstų liga neturi įtakos atorvastatino koncentracijoms plazmoje ar atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų poveikiui lipidams.

Kepenų nepakankamumas. Atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracijos lėtine alkoholine kepenų liga (B klasės pagal Child-Pugh) sergančių pacientų kraujo plazmoje būna žymiai didesnės (C_max maždaug 16 kartų, AUC maždaug 11 kartų).

SLOC1B1 polimorfizmas. HMG-KoA reduktazės inhibitorių, įskaitant ir atorvastatiną, apykaita kepenyse susijusi su OATP1B1 nešikliu. Pacientams, kuriems yra SLCO1B1 polimorfizmas, yra atorvastatino ekspozicijos padidėjimo rizika, kuri gali padidinti rabdomiolizės riziką (žr. 4.4 skyrių). Geno, koduojančio OATP1B1, polimorfizmas (SLCO1B1 c.521CC), susijęs su atorvastatino ekspozicijos (AUC) padidėjimu 2,4 karto, palyginti su asmenų, neturinčių šio genotipo (c.521TT). Gali būti, kad genetiškai sutrinka atorvastatino apykaita šių pacientų kepenyse. Galimos tokio pokyčio pasekmės veiksmingumui nėra žinomos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atorvastatinas nesukėlė mutageninio ir klastogeninio poveikio 4 tyrimuose in vitro ir viename tyrime in vivo. Atorvastatinas nesukėlė kancerogeninio poveikio žiurkėms, bet didelės dozės sukėlė kepenų ląstelių adenomas pelių patinams (kai AUC_(0-24) buvo 6‑11 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme) ir kepenų ląstelių vėžį pelių patelėms.

Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, kad HMG-KoA reduktazės inhibitoriai gali sutrikdyti embriono ar vaisiaus vystymąsi. Atorvastatinas neveikė žiurkių, triušių ir šunų vaisingumo ir nesukėlė teratogeninio poveikio, tačiau vartojant žiurkių ir triušių patelėms toksines dozes, pasireiškė toksinis poveikis vaisiui. Sulėtėjo žiurkių jauniklių vystymasis, buvo sumažėjęs ir jų išgyvenimas po gimimo, besiveisiančioms patelėms skiriant dideles atorvastatino dozes. Yra įrodymų, kad preparatas prasiskverbia per žiurkių placentą. Atorvastatino koncentracija žiurlių plazmoje buvo panaši į koncentraciją piene. Nežinoma, ar atorvastatino ir jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tablečių branduolys

Manitolis (E 421)

Mikrokristalinė celiuliozė

Kalcio karbonatas

Povidonas K 30

Kroskarmeliozės natrio druska

Natrio laurilsulfatas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tablečių plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 6 000

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

Lizdinės plokštelės:

2 metai

Tablečių talpyklė:

18 mėnesių

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys 

Al/Al folijos lizdinės plokštelės, kuriose yra 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20) arba 500 plėvele dengtų tablečių.

Užsisklendančiu dangteliu (MTPE) uždengta plastmasinė (DTPE) tablečių talpyklė, kurioje yra 10, 20, 30, 50, 100 arba 200 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.