Atorvastatin Polpharma

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Atorvastatin Polpharma 40 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

40 mg tabletė yra balta, ovali, abipusiai išgaubta, 17 mm ilgio, 8,2 mm pločio, dengta plėvele.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Hipercholesterolemija

Padidėjusios bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, apolipoproteino B ir trigliceridų koncentracijos mažinimas, vartojant Atorvastatin Polpharma papildomai kartu su dieta, suaugusiesiems, paaugliams ir vyresniems kaip 10 metų vaikams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija, įskaitant šeiminę (heterozigotinę) hipercholesterolemiją, arba mišria hiperlipidemija (atitinka II a arba II b tipą pagal Fridriksono [Fredrickson] klasifikaciją) tuo atveju, jeigu gydymas dieta arba kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis yra nepakankamai veiksmingas. 

Bendrojo cholesterolio ir MTL cholesterolio koncentracijos kraujyje mažinimas suaugusiesiems, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija, vartojant Atorvastatin Polpharma papildomai kartu su kitais lipidų koncentraciją kraujyje mažinančiais būdais (pvz., MTL afereze), arba tuo atveju, jeigu jie negalimi.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Papildoma kardiovaskulinių reiškinių profilaktika suaugusiesiems pacientams, kuriems nustatyta didelė kardiovaskulinių reiškinių atsiradimo pirmą kartą rizika (žr. 5.1 skyrių), skiriant papildomai kartu su kitų rizikos veiksnių koregavimu. 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Prieš gydymą Atorvastatin Polpharma pacientui reikia skirti cholesterolio koncentraciją kraujyje mažinančią dietą, kurios jis turi laikytis ir gydymo Atorvastatin Polpharma metu.

Dozė turi būti nustatoma individualiai, atsižvelgiant į MTL cholesterolio koncentraciją kraujyje prieš gydymą, gydymo tikslą ir paciento reakciją į vaistinį preparatą.

Įprasta pradinė dozė, geriama vieną kartą per parą, yra 10 mg. Ją galima didinti kas 4 savaites ar dar rečiau. Didžiausia dozė, geriama vieną kartą per parą, yra 80 mg.

Pirminė hipercholesterolemija ir mišri hiperlipidemija

Daugumai pacientų pakanka vartoti po 10 mg Atorvastatin Polpharma vieną kartą per parą. Gydomasis poveikis pasireiškia po 2 savaičių, stipriausias paprastai būna po 4 savaičių. Medikamento vartojant ilgai, organizmo reakcija į jo poveikį išlieka.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Iš pradžių reikia vartoti po 10 mg Atorvastatin Polpharma per parą. Paros dozė, atsižvelgiant į paciento būklę, didinama kas 4 savaites iki 40 mg. Po to paros dozę galima arba didinti iki didžiausios, t.y. 80 mg, arba kartu su kartą per parą vartojama 40 mg atorvastatino doze skirti vartoti tulžies rūgštis surišančių preparatų.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Yra tik riboti duomenys (žr. 5.1 skyrių).

Atorvastatino paros dozė pacientams, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija, yra 10-80 mg (žr. 5.1 skyrių). Šiems pacientams atorvastatiną reikia vartoti papildomai, kartu taikant kitokius lipidų koncentraciją mažinančius gydymo būdus (pvz., MTL aferezę), arba jeigu tokių gydymo būdų nėra.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Pirminės profilaktikos tyrimų metu buvo vartota 10 mg vaistinio preparato paros dozė. Norint pasiekti MTL cholesterolio koncentracijas pagal esamas rekomendacijas, gali prireikti didesnių vaistinio preparato dozių.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Dozės keisti nebūtina (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, Atorvastatin Polpharma reikia atsargiai vartoti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurie serga aktyvia kepenų liga Atorvastatin Polpharma vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Senyviems pacientams Vyresniems kaip 70 metų žmonėms rekomenduojamos atorvastatino dozės yra tiek pat veiksmingos ir saugios, kaip jaunesniems.

Vaikų populiacija 

Hipercholesterolemija

Vartojimą vaikams turi prižiūrėti specialistas, turintis vaikų hipercholesterolemijos gydymo patirties, pacientų būklę reikia reguliariai įvertinti, siekiant nustatyti progresą.  

Rekomenduojama pradinė dozė 10 metų ir vyresniems pacientams yra 10 mg atorvastatino per parą, ją palaipsniui didinant iki 20 mg per parą. Dozės didinimas vaikams turi būti atliekamas atsižvelgiant į individualų atsaką ir toleravimą. Duomenų apie vaistinio preparato saugumą vaikams, gydytiems didesnėmis kaip 20 mg dozėmis, kurios atitinka apie 0,5 mg/kg kūno svorio, nepakanka. 

6-10 metų vaikų gydymo patirtis yra ribota (žr. 5.1 skyrių). Jaunesnių kaip 10 metų vaikų gydymui atorvastatinas neskiriamas.

Šios grupės pacientams gali labiau tikti kitokios farmacinės formos ar stiprumo vaistiniai preparatai.

Vartojimo metodas

Atorvastatin Polpharma reikia vartoti per burną. Atorvastatino paros dozė geriama iš karto. Ją galima gerti bet kuriuo paros metu valgant arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Atorvastatin Polpharma vartoti negalima:

• pacientams, kurių yra padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;
• pacientams, kurie serga aktyvia kepenų liga arba kurių serume yra dėl neaiškios priežasties daugiau kaip 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną ribą transaminazių aktyvumas;
• nėštumo ir žindymo laikotarpiu, vaisingo amžiaus moterims, nesinaudojančioms tinkamomis kontraceptinėmis priemonėmis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis kepenims

Prieš gydymą atorvastatinu ir periodiškai gydymo metu reikia tirti kepenų funkciją. Jeigu atsiranda bet koks kepenų pažeidimui būdingas požymis ar simptomas, reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus. Pacientus, kurių kraujyje atsiranda padidėjęs transaminazių aktyvumas, reikia stebėti tol, kol jis sunormalės. Jeigu transaminazių aktyvumas tampa daugiau kaip tris kartus didesnis už didžiausią leistiną ribą ir toks išsilaiko, rekomenduojama mažinti Atorvastatin Polpharma dozę arba nutraukti jo vartojimą (žr. 4.8 skyrių).

Daug alkoholio geriančius ir (arba) kepenų liga sirgusius žmones Atorvastatin Polpharma reikia gydyti atsargiai.

Insulto profilaktika, smarkiai mažinant cholesterolio koncentraciją (pagal SPARCL tyrimo duomenis)

Insulto potipių vėlesnės (post-hoc) analizės duomenimis, pacientams, kurie nesirgo koronarine širdies liga ir neseniai buvo patyrę insultą ar praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), pradėjus gydytis 80 mg atorvastatino doze, palyginti su placebu, dažniau pasireiškė hemoraginis insultas. Padidėjusi rizika nustatyta ypatingai tiems pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą, jau anksčiau buvo patyrę hemoraginį insultą ar lakūninį infarktą. Pacientams, anksčiau patyrusiems hemoraginį insultą ar alkūninį infarktą, gydymo 80 mg atorvastatino doze rizikos ir naudos santykis nežinomas, taigi prieš pradedant gydymą, reikia atidžiai įvertinti galimą hemoraginio insulto riziką (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis griaučių raumenims

Atorvastatinas, kaip ir kitokie HMG CoA reduktazės inhibitoriai, retais atvejais gali daryti poveikį griaučių raumenims ir sukelti mialgiją, miozitą ar miopatiją, galinčią progresuoti į rabdomiolizę, t. y. gyvybei pavojingą būklę, pasireiškiančią ryškiu kreatinkinazės (KK) suaktyvėjimu (> 10 kartų viršijančiu didžiausią leistiną aktyvumą), mioglobinemija ir mioglobinurija, galinčia sukelti inkstų nepakankamumą.

Prieš pradedant gydymą

Atorvastatiną reikia atsargiai skirti vartoti pacientams, kuriems yra rabdomiolizę skatinančių veiksnių. Prieš pradedant gydymą statinais, KK aktyvumą reikia matuoti išvardytais atvejais.

• Inkstų funkcijos sutrikimas.
• Hipotirozė.
• Pacientui arba jo kraujo giminaičiams diagnozuota paveldimų raumenų sutrikimų.
• Anksčiau vartojant statinus ar fibratus, pasireiškė toksinis poveikis raumenims.
• Anksčiau diagnozuota kepenų liga ir (arba) pacientas vartoja daug alkoholio.
• Atsižvelgiant į rabdomiolizę skatinančius veiksnius, reikia apgalvoti, ar senyviems pacientams (> 70 metų) būtina atlikti tokius matavimus.
• Tais atvejais, kai plazmoje yra padidėjęs aktyvumas, pavyzdžiui, dėl sąveikos (žr. 4.5 skyrių) ir specialių grupių pacientams, įskaitant genetinius pogrupius (žr. 5.2 skyrių).

Tokiais atvejais reikia įvertinti su gydymu susijusios rizikos ir laukiamos naudos santykį ir rekomenduojama stebėti paciento klinikinę būklę.

Jeigu prieš pradedant gydymą KK aktyvumas yra labai padidėjęs (> 5 kartų virš VNR), gydymo pradėti negalima.

Kreatinkinazės aktyvumo matavimas

Kreatinkinazės (KK) aktyvumo negalima matuoti po fizinio krūvio arba jeigu yra kokių nors kitų tikėtinų KK suaktyvėjimo priežasčių, nes tai apsunkina rodmenų vertinimą. Jeigu prieš pradedant gydymą KK aktyvumas yra labai padidėjęs (> 5 kartų virš VNR), aktyvumą rekomenduojama išmatuoti dar kartą po 5-7 parų ir duomenis patvirtinti.

Gydymo metu

• Pacientams reikia nurodyti, kad nedelsdami kreiptųsi, jeigu pasireikštų raumenų skausmas, mėšlungis ar silpnumas, ypač susijęs su negalavimu ar karščiavimu.
• Jeigu pacientui vartojant atorvastatiną atsiranda tokių simptomų, reikia išmatuoti jų KK aktyvumą. Jeigu aktyvumas yra reikšmingai padidėjęs (> 5 kartų virš VNR), gydymą reikia nutraukti.
• Jeigu raumenų sutrikimo simptomai yra sunkūs arba kasdien kelia diskomfortą, net jeigu KK aktyvumas yra padidėjęs ≤ 5 x VNR, reikia apsvarstyti gydymo nutraukimo galimybę.
• Jeigu simptomai išnyksta ir KK aktyvumas sunormalėja, reikia apsvarstyti gydymo atorvastatinu atnaujinimo arba kitokio statino paskyrimo galimybę, skiriant mažiausią dozę ir atidžiai stebint pacientą.
• Atorvastatino vartojimą reikia nutraukti, jeigu pasireiškia kliniškai reikšmingas KK aktyvumo padidėjimas (> 10 x VNR) arba diagnozuojama ar įtariama rabdomiolizė.

Kitų vaistinių preparatų vartojimas kartu

Rabdomiolizės rizika yra didesnė, atorvastatiną vartojant kartu su tam tikrais vaistiniais preparatais, kurie didina atorvastatino koncentraciją plazmoje, pavyzdžiui, stipriais CYP3A4 arba pernašos baltymų inhibitoriais (pvz.: ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Be to, miopatijos rizika gali padidėti ir vartojant kartu gemfibrozilį ar kitokius fibro rūgšties darinius, eritromiciną, nikotino rūgštį bei ezetimibą. Jeigu įmanoma, vietoj šių vaistinių preparatų reikia apgalvotai skirti kitokius (nesąveikaujančius) vaistinius preparatus.

Jeigu šiuos vaistinius preparatus būtina skirti vartoti kartu su atorvastatinu, reikia atidžiai įvertinti gydymo kartu naudą ir riziką. Jeigu pacientai vartoja vaistinių preparatų, kurie didina atorvastatino koncentracijas plazmoje, rekomenduojama sumažinti didžiausią atorvastatino dozę. Be to, vartojant kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, reikia apgalvotai skirti vartoti mažesnę pradinę atorvastatino dozę ir rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. 4.5 skyrių).

Atorvastatiną nerekomenduojama vartoti kartu su fuzido rūgštimi, todėl taikant gydymą fuzido rūgštimi, reikia apgalvotai laikinai pristabdyti gydymą atorvastatinu (žr. 4.5 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Vartojant kai kuriuos statinus, ypač taikant ilgalaikį gydymą, pavieniais atvejais pasireiškė intersticinė plaučių liga (žr. 4.8 skyrių). Gali atsirasti tokių simptomų: dusulys, sausas kosulys ir bendros sveikatos būklės pablogėjimas (nuovargis, kūno svorio mažėjimas ir karščiavimas). Jeigu įtariama, kad pacientui pasireiškė intersticinė plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti.

Cukrinis diabetas

Remiantis tam tikrais duomenimis statinų grupės vaistiniai preparatai didina gliukozės kiekį kraujyje ir kai kuriems pacientams, kuriems yra didelė cukrinio diabeto rizika, gali sukelti tokio laipsnio hiperglikemiją, dėl kurios taikytinas gydymas kaip sergant cukriniu diabetu. Tačiau šią riziką nusveria statinų sukeliamas kraujagyslių ligų rizikos sumažėjimas, todėl tai neturi būti priežastis nutraukti gydymą statinais. Rizikos grupės pacientams (gliukozės kiekis nevalgius nuo 5,6 iki 6,9 mmol/l, KMI >30 kg/m², padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija) būtinas klinikinis ir biocheminis stebėjimas laikantis nacionalinių rekomendacijų.

Vaikų populiacija

Poveikis vaikų vystymosi saugumui nenustatytas (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatinui

Atorvastatino metabolizmą veikia citochromo P 450 3A4 (CYP3A4) izofermentai. Jis yra pernašos baltymų, t. y. kepenų apykaitos OATP1B1 pernešėjo, substratas. Kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra CYP3A4 arba pernašos baltymų inhibitoriai, vartojamo atorvastatino koncentracijos plazmoje gali padidėti ir padidėti miopatijos rizika. Rizika gali padidėti ir atorvastatiną vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti miopatiją, pavyzdžiui, fibro rūgšties dariniais ir ezetimibu (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Nustatyta, kad stiprūs CYP3A4 inhibitoriai žymiai padidina atorvastatino koncentracijas (žr. lentelę Nr. 1 ir toliau esančią specifinę informaciją). Jeigu įmanoma, reikia vengti vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz.: ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Jeigu negalima išvengti šių vaistinių preparatų vartojimo kartu su atorvastatinu, reikia apgalvotai skirti vartoti mažesnę pradinę ir didžiausią atorvastatino dozes, ir rekomenduojama tinkamai stebėti pacientą (žr. lentelę Nr. 1).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (pvz.: eritromicinas, diltiazemas, verapamilis, flukonazolas) gali padidinti atorvastatino koncentracijas plazmoje (žr. lentelę Nr. 1). Eritromiciną vartojant kartu su statinais, pastebėtas miopatijos rizikos padidėjimas. Sąveikos tyrimų, kuriais būtų įvertintas amjodarono ar verapamilio poveikis atorvastatinui, neatlikta. Ir amjodaronas, ir verapamilis slopina CYP3A4 aktyvumą, taigi vartojant kartu su atorvastatinu, gali padidėti atorvastatino ekspozicija. Todėl jeigu pacientas kartu vartoja vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių, reikia apgalvotai skirti mažesnę didžiausią atorvastatino dozę ir rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę. Tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę rekomenduojama pradėjus gydymą arba pakeitus šio inhibitoriaus dozę.

CYP3A4 izofermentus sužadinantys vaistiniai preparatai

Atorvastatiną vartojant kartu su citochromo P450 3A izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: efavirenzu, rifampinu, jonažolės preparatais), gali įvairiai sumažėti atorvastatino koncentracijos plazmoje. Dėl dvejopo sąveikos su rifampinu mechanizmo (citochromo P450 3A izofermentų sužadinimas ir hepatocitų apykaitos OATP1B1 nešiklio slopinimas), atorvastatiną kartu su rifampinu rekomenduojama vartoti vienu laiku, nes praėjus kiek laiko po rifampino pavartojimo ir pavartojus atorvastatino, smarkiai sumažėja atorvastatino koncentracija plazmoje. Vis dėlto rifampino įtaka atorvastatino koncentracijoms hepatocituose nežinoma, todėl jeigu negalima išvengti vartojimo kartu, reikia tinkamai stebėti vaistinio preparato veiksmingumą pacientui.

Pernašos baltymų inhibitoriai

Pernašos baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas) gali didinti atorvastatino sisteminę ekspoziciją (žr. lentelę Nr. 1). Kepenų apykaitos nešiklių slopinimo įtaka atorvastatino koncentracijoms hepatocituose nežinoma. Jeigu vartojimo kartu išvengti negalima, rekomenduojama sumažinti dozę ir stebėti veiksmingumą (žr. lentelę Nr. 1).

Gemfibrozilis / fibro rūgšties dariniai

Vienų fibratų vartojimas pavieniais atvejais buvo susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Atorvastatiną vartojant kartu su fibro rūgšties dariniais, šių sutrikimų rizika gali padidėti. Jeigu vartojimo kartu išvengti negalima, reikia skirti mažiausią gydomąjį poveikį sukeliančią atorvastatino dozę ir pacientą tinkamai stebėti (žr. 4.4 skyrių).

Ezetimibas

Vieno ezetimibo vartojimas susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Atorvastatiną vartojant kartu su ezetimibu, šių sutrikimų rizika gali padidėti. Rekomenduojama tinkamai stebėti tokių pacientų klinikinę būklę.

Kolestipolis

Atorvastatiną vartojant kartu su kolestipoliu, atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracijos plazmoje buvo mažesnės (maždaug 25 %). Vis dėlto atorvastatiną vartojant kartu su kolestipoliu, poveikis lipidams buvo stipresnis nei vartojant kiekvieną vaistinį preparatą atskirai.

Fuzido rūgštis

Atorvastatino sąveikos su fuzido rūgštimi tyrimų neatlikta. Po vaistinio preparato patekimo į rinką atorvastatiną, kaip ir kitokius statinus, vartojant kartu su fuzido rūgštimi, pasireiškė raumenų sutrikimų, įskaitant rabdomiolizę. Šios sąveikos mechanizmas nežinomas. Pacientus reikia atidžiai stebėti ir gali prireikti laikinai pristabdyti gydymą atorvastatinu.

Atorvastatino poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams 

Digoksinas

Vartojant kartotines digoksino dozes kartu su 10 mg atorvastatino paros doze, digoksino pusiausvyros apykaitos koncentracijos šiek tiek padidėjo. Digoksiną vartojančius pacientus reikia tinkamai stebėti.

Geriamieji kontraceptikai

Atorvastatin Polpharma vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, noretindrono ir etinilestradiolio koncentracijos plazmoje padidėjo.

Varfarinas

Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems taikytas ilgalaikis gydymas varfarinu, duomenimis, 80 mg atorvastatino paros dozę vartojant kartu su varfarinu, per pirmąsias 4 šių dozių vartojimo paras nedaug maždaug 1,7 sekundės pailgėjo protrombino laikas, kuris sunormalėjo per 15 gydymo atorvastatinu parų. Kliniškai reikšmingas poveikis krešėjimui pasireiškė tik labai retais atvejais, tačiau pacientams, kurie vartoja kumarino grupės antikoaguliantų, prieš pradedant vartoti atorvastatiną, reikia išmatuoti protrombino laiką ir gydymo pradžioje jį dažnai tikrinti, kad būtų galima įsitikinti, jog nėra reikšmingo protrombino laiko pailgėjimo. Kai tik nustatoma, kad protrombino laikas daugiau nebekinta, protrombino laiką galima stebėti tokiais laiko intervalais, kokiais paprastai rekomenduojama tikrinti kumarino grupės antikoaguliantų vartojantiems pacientams. Jeigu keičiama atorvastatino dozė arba jo vartojimas nutraukiamas, reikia kartoti tą pačią procedūrą. Gydymas atorvastatinu nebuvo susijęs su kraujavimu ar protrombino laiko pokyčiais pacientams, nevartojantiems antikoaguliantų.

Lentelė Nr. 1. Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatino farmakokinetikai 

^& Duomenys, nurodyti kaip pokytis x-kartų, parodo paprastą santykį vartojant kartu ir vieną atorvastatiną (pvz., 1-kartą = pokyčio nebuvo). Duomenys, nurodyti kaip pokytis %, rodo skirtumą %, palyginti su vienu atorvastatinu (pvz., 0% = pokyčio nebuvo).

^# Klinikinę reikšmę žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose.

* Yra viena ar daugiau medžiagų, kurios slopina CYP3A4 ir didina vaistinių preparatų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4, koncentracijas plazmoje. Be to, išgėrus vieną 240 ml stiklinę greipfrutų sulčių, 20,4 % sumažėjo aktyvaus ortohidroksimetabolito AUC. Dideli greipfrutų sulčių kiekiai (daugiau kaip 1,2 l per parą 5 paras) atorvastatino AUC padidino 2,5 karto ir taip pat padidino aktyvios frakcijos (atorvastatino ir metabolitų) AUC.

^ Bendro atorvastatino aktyvumo ekvivalentas.

Padidėjimas nurodytas “↑”, sumažėjimas “↓”.

x 1 = vieną kartą per parą; VD = vienkartinė dozė; x 2 = du kartus per parą; x 4 = keturis kartus per parą.

Lentelė Nr. 2. Atorvastatino poveikis kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai

^& Duomenys, nurodyti kaip pokytis %, rodo skirtumą %, palyginti su vienu atorvastatinu (pvz., 0% = pokyčio nebuvo)

* Kartotines atorvastatino dozes vartojant kartu su fenazonu, fenazono klirensui poveikio nebuvo arba jis buvo nenustatomas.

Padidėjimas nurodytas “↑”, sumažėjimas “↓”.

x 1 = vieną kartą per parą; VD = vienkartinė dozė.

Vaikų populiacija

Vaistų sąveikos tyrimai atlikti tik su suaugusiaisiais. Sąveikos apimtis vaikams nežinoma. Gydant vaikus, reikia atsižvelgti į aukščiau išvardytą sąveiką suaugusiesiems ir 4.4 skyriaus įspėjimus.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu

(žr. 4.3 skyrių).

Nėštumas

Atorvastatin Polpharma nėštumo metu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Vartojimo nėščioms moterims saugumas nenustatytas. Klinikinių kontroliuojamųjų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Retais atvejais dėl HMG-CoA reduktazės inhibitorių ekspozicijos gimdoje, nustatyta apsigimimų. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Motinos gydymas atorvastatinu gali mažinti mevalonato, iš kurio organizme sintezuojamas cholesterolis, koncentraciją vaisiaus organizme. Aterosklerozė yra lėtinis procesas, taigi nėštumo metu laikinai pertraukus lipidų koncentraciją mažinantį gydymą didelės įtakos ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirmine hipercholesterolemija, neturėtų būti.

Todėl Atorvastatin Polpharma nėštumo metu, planuojančioms pastoti moterims arba galvojančioms, kad gali būti nėščios, moterims vartoti negalima. Gydymą Atorvastatin Polpharma nėštumo metu reikia pristabdyti arba iki tol, kol paaiškėja, kad moteris ne nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Ar atorvastatino bei jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną, nežinoma. Atorvastatino ir jo veikliojo metabolito koncentracijos žiurkių plazmoje buvo panašios kaip piene (žr. 5.3 skyrių). Dėl sunkių nepageidaujamų reakcijų tikimybės, moterims, vartojančioms Atorvastatin Polpharma, žindyti kūdikio negalima (žr. 4.3 skyrių). Atorvastatino žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingumas

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, atorvastatinas neveikia patelių ar patinų vaisingumo (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Atorvastatin Polpharma gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Placebu kontroliuojamųjų atorvastatino klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo16 066 (8755 Lipitor grupės pacientų, palyginti su 7311 placebo grupės pacientų) pacientų, gydytų vidutiniškai 53 savaites, duomenimis, 5,2 % pacientų nutraukė gydymą atorvastatinu dėl nepageidaujamų reakcijų, palyginti su 4,0 % pacientų placebo grupėje.

Remiantis klinikinių tyrimų ir gausiais stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką duomenimis, toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos į atorvastatiną.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: nazofaringitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni: alerginės reakcijos.

Labai reti: anafilaksija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: hiperglikemija.

Nedažni: hipoglikemija, kūno svorio didėjimas, anoreksija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni: košmarai, nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Nedažni: svaigulys, parestezija, hipestezija, skonio pojūčio sutrikimas, amnezija

Reti: periferinė neuropatija.

Akių sutrikimai

Nedažni: miglotas matymas.

Reti: regos sutrikimas.

Ausų ir labirintų sutrikimai:

Nedažni: spengimas ausyse.

Labai reti: apkurtimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: ryklės ir gerklės skausmas, kraujavimas iš nosies.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas, dujų susikaupimas virškinimo trakte, dispepsija, pykinimas, viduriavimas.

Nedažni: vėmimas, viršutinės ar apatinės pilvo dalies skausmas, raugėjimas, pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni: hepatitas.

Reti: cholestazė.

Labai reti: kepenų nepakankamumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: dilgėlinė, odos išbėrimas, niežulys, alopecija.

Reti: angioneurozinė edema, pūslinis dermatitas, įskaitant daugiaformę eritemą, Stivenso ir Džonsono sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: mialgija, artralgija, galūnių skausmas, raumenų spazmai, sąnarių patinimas, nugaros skausmas.

Nedažni: kaklo skausmas, raumenų nuovargis.

Reti: miopatija, miozitas, rabdomiolizė, tendopatija, kartais besikomplikuojanti sausgyslių plyšimu.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: negalavimas, astenija, krūtinės skausmas, periferinė edema, nuovargis, karščiavimas.

Tyrimai

Dažni: nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys, kreatinkinazės suaktyvėjimas kraujyje.

Nedažni: baltųjų kraujo ląstelių radimas šlapime.

Nustatyta, kad Atorvastatin Polpharma, kaip ir kitokius HMG-CoA reduktazės inhibitorius, vartojančių pacientų serume suaktyvėja transaminazės. Paprastai tokie pokyčiai buvo nesunkūs ir trumpalaikiai, gydymo dėl jų nutraukti neprireikė. Kliniškai reikšmingas (> 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną aktyvumą) transaminazių suaktyvėjimas serume pasireiškė tik 0,8 % atorvastatiną vartojusių pacientų. Toks suaktyvėjimas priklausė nuo dozės ir buvo grįžtamas visų pacientų organizme.

Klinikinių tyrimų duomenimis, 2,5 % atorvastatiną, kaip ir kitokių HMG-CoA reduktazės inhibitorių, vartojusių pacientų serume kreatinkinazės (KK) aktyvumas tapo daugiau kaip 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną aktyvumą. Aktyvumas tapo daugiau kaip 10 kartų didesnis už didžiausią leistiną 0,4 % atorvastatinu gydytų pacientų (žr. 4.4 skyrių).

Vaistinių preparatų grupės poveikis

• Lytinės funkcijos sutrikimas
• Depresija
• Pavieniai intersticinės plaučių ligos atvejai, ypač taikant ilgalaikį gydymą (žr. 4.4 skyrių)
• Cukrinis diabetas: dažnis priklausys nuo rizikos veiksnių buvimo ar nebuvimo (gliukozės kiekis nevalgius nuo 5,6 iki 6,9 mmol/l, KMI >30 kg/m², padidėjęs trigliceridų kiekis, anksčiau pasireiškusi hipertenzija).

Vaikų populiacija

Klinikinio vartojimo saugumo duomenų bazėje sukauptos žinios apie 249 atorvastatinu gydytus vaikus, iš jų 7 buvo jaunesni kaip 6 metų, 14 pacientų amžius buvo 6-9 metai, 228 pacientų – 10-17 metų.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:     galvos skausmas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:     pilvo skausmas.

Tyrimai

Dažni:     padidėjęs alaninaminotransferazės, kreatinfosfokinazės kiekis kraujyje.

Remiantis duomenimis tikėtina, kad nepageidaujamo poveikio reiškinių dažnis, pobūdis ir sunkumas vaikams panašus kaip ir suaugusiųjų. Duomenų apie ilgalaikio gydymo saugumą vaikams nepakanka.

4.9 Perdozavimas

Specifinio gydymo perdozavus Atorvastatin Polpharma nėra. Perdozavimo atveju pacientui turi būti taikomos simptominio ir palaikomojo gydymo priemonės. Reikia tirti kepenų funkciją, nustatinėti KK aktyvumą serume. Daug atorvastatino prisijungia prie plazmos baltymų, todėl hemodializė jo klirensui didesnės įtakos neturėtų daryti.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – lipidų koncentraciją reguliuojantys vaistiniai preparatai, HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas – C10AA05

Atorvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina sintezės greitį ribojančio fermento HMG-CoA reduktazės, kuri 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermentą A verčiančia mevalonatu (t. y. pirminė medžiaga, iš kurios gaminami steroliai, įskaitant cholesterolį), aktyvumą. Kepenyse trigliceridai ir cholesterolis inkorporuojami į labai mažo tankio lipoproteinus (LMTL), kurie išskiriami į kraują ir kartu su juo patenka į periferinius audinius. MTL sintetinami iš LMTL. MTL katabolizmui visų pirma svarbūs receptoriai, kurių trauka šiems lipoproteinams yra didelė (MTL receptoriai).

Atorvastatinas mažina cholesterolio ir lipoproteinų koncentracijas serume, nes slopina HMG-CoA reduktazės aktyvumą, dėl to mažėja cholesterolio biosintezė kepenyse, be to, medikamentas kepenų ląstelių paviršiuje didina MTL receptorių kiekį, todėl į jas patenka daugiau MTL ir daugiau jų katabolizuojama. 

Atorvastatinas mažina MTL sintezę ir MTL dalelių kiekį. Jis ženkliai ir ilgam padidina MTL receptorių aktyvumą, nuo kurio priklauso naudingas kokybinis kraujyje esančių MTL dalelių pokytis. Medikamentas veiksmingai mažina MTL cholesterolio kiekį pacientų, sergančių homozigotine šeimine hipercholesterolemija, kraujyje. Kiti lipidų koncentraciją kraujyje mažinantys vaistiniai preparatai tokiems pacientams paprastai būna neveiksmingi.

Tiriant poveikio priklausomumą nuo dozės, nustatyta, kad atorvastatinas mažina bendrojo cholesterolio (30-46 %), MTL cholesterolio (41-61 %), apolipoproteino B (34-50 %) ir trigliceridų (1433 %) koncentracijas, nevienodai didina DTL cholesterolio ir apolipoproteino A1 koncentracijas. Toks poveikis būna pastovus pacientams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, nešeimine hipercholesterolemija ar mišria hiperlipidemija, įskaitant ir pacientus, sergančius nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu.

Įrodyta, jog sumažėjus bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio ir apolipoproteino B koncentracijoms, mažėja kardiovaskulinių reiškinių rizika ir kardiovaskulinis mirtingumas.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Keliuose centruose atliktame 8 savaičių trukmės atvirame labdaringo vartojimo tyrime su neprivaloma įvairios trukmės pratęsimo faze dalyvavo 335 pacientai, iš jų 89 buvo diagnozuota homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija. Iš šių 89 pacientų MTL cholesterolio koncentracijos sumažėjimo vidurkis buvo maždaug 20 %. Buvo vartotos iki 80 mg atorvastatino paros dozės.

Aterosklerozė

Aterosklerozės mažinimo, taikant intensyvų lipidų mažinimą, tyrimo (angl. the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study [REVERSAL]) duomenimis, intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo 80 mg atorvastatino doze ir įprasto intensyvumo lipidų koncentracijos mažinimo 40 mg pravastatino doze įtaka vainikinių arterijų aterosklerozei buvo įvertinta intravaskuliniu ultragarsu (IVUG) angiografijos metu pacientams, sergantiems koronarine širdies liga. Šio atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto, keliuose centruose atlikto, kontroliuojamojo klinikinio tyrimo metu IVUG buvo atliktas 502 pacientams prieš pradedant gydymą ir 18-tą mėnesį. Atorvastatino grupėje (n = 253) aterosklerozė neprogresavo.

Bendrojo ateromos tūrio (pirminis tyrimo kriterijus) vidutinis procentinis pokytis, palyginti su pradiniu, atorvastatino grupėje buvo -0,4 % (p = 0,98), o pravastatino grupėje +2,7 % (p = 0,001) (n = 249).

Atorvastatino poveikis, palyginti su pravastatinu, buvo statistiškai reikšmingas (p = 0,02). Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo įtaka kardiovaskulinėms vertinamosios baigtims (t. y. revaskuliarizacijos būtinybė, nemirtinas miokardo infarktas, mirtis dėl vainikinių arterijų ligos) šio tyrimo metu netirta. 

Atorvastatino grupėje vidutinė MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo iki 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30), nuo pradinės 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), o pravastatino grupėje vidutinė MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo iki 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26), nuo pradinės 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Be to, atorvastatinas reikšmingai sumažino vidutinę bendrojo cholesterolio koncentraciją 34,1 % (pravastatinas: -18,4%, p<0,0001), vidutinę TG koncentraciją 20 % (pravastatinas: -6,8 %, p<0,0009) ir vidutinę apolipoproteino B koncentraciją 39,1 % (pravastatinas: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatinas padidino vidutinę DTL cholesterolio koncentraciją 2,9 % (pravastatinas: +5,6 %, p=NR). CRB vidutinis sumažėjimas atorvastatino grupėje buvo 36,4 %, palyginti su 5,2 % sumažėjimu pravastatino grupėje (p<0,0001).

Tyrimo duomenys gauti vartojant 80 mg dozę. Todėl jų negalima ekstrapoliuoti mažesnėms dozėms.

Vaistinio preparato saugumas ir toleravimas dviejose gydymo grupėse buvo panašūs.

Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo poveikis kardiovaskulinėms vertinamosioms baigtims šio tyrimo metu netirtas. Todėl klinikinė šių vaizdingų rezultatų reikšmė pirminei ir antrinei kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai nežinoma.

Ūminis koronarinis sindromas

MIRACL tyrimo metu įvertintas 80 mg atorvastatino vartojimas 3086 pacientų (atorvastatino n = 1538, placebo n = 1548), sergančių ūminiu koronariniu sindromu (ne Q bangos MI ar nestabiliąja angina). Gydymas buvo pradėtas ūminės fazės metu pacientui patekus į ligoninę ir tęstas 16 savaičių. Gydymas 80 mg atorvastatino paros doze ilgino laiką iki pirminės jungtinės vertinamosios baigties, kurią sudarė mirtis nuo bet kurių priežasčių, nemirtinas MI, atgaivinimas po širdies sustojimo ar krūtinės angina su miokardo išemijos požymiais, dėl kurių teko gydyti ligoninėje, ir sumažino riziką 16 % (p = 0,048). Rizika sumažėjo daugiausiai dėl pakartotinio gydymo ligoninėje dėl krūtinės anginos su miokardo išemijos požymiais sumažėjimo 26 % (p = 0,018). Kitos antrinės vertinamosios baigtys nepasiekė statistinio reikšmingumo (bendrai: placebas: 22,2 %, atorvastatinas: 22,4 %).

Atorvastatino saugumo savybės MIRACL tyrimo metu atitiko aprašytas 4.8 skyriuje.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai koronarinei širdies ligai buvo įvertinta atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto, placebu kontroliuojamojo Anglijos ir Skandinavijos širdies vertinamųjų baigčių tyrimo lipidų koncentracijos mažinimo grupės (angl. the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm [ASCOT-LLA]) tyrimo metu. Pacientai sirgo hipertenzija, buvo 40-79 metų, anksčiau nebuvo patyrę miokardo infarkto ir nebuvo gydyti nuo krūtinės anginos, jų bendrojo cholesterolio koncentracija ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visiems pacientams buvo nustatyti ne mažiau kaip 3 iš anksto numatyti kardiovaskulinės rizikos veiksniai: vyriška lytis, ≥ 55 metų, rūkymas, diabetas, KŠL anamnezė pirmos kartos kraujo giminaičiams, bendrojo cholesterolio : DTL cholesterolio santykis > 6, periferinių kraujagyslių liga, kairiojo skilvelio hipertrofija, anksčiau patirtas cerebrovaskulinis reiškinys, specifiniai EKG pokyčiai, proteinurija/albuminurija. Ne visiems į tyrimą įtrauktiems pacientams nustatyta didelė pirmųjų kardiovaskulinių reiškinių rizika.

Pacientams buvo taikytas antihipertenzinis gydymas (pagal planą, kurio pagrindą sudarė arba amlodipinas, arba atenololis) ir skirta vartoti arba 10 mg atorvastatino paros dozė (n = 5168), arba placebas (n = 5137).

Atorvastatino įtaka absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimui buvo tokia: 

¹ Remiantis grubių reiškinių, kurie pasireiškė per vidutinį 3,3 metų stebėjimo laikotarpį, dažnio skirtumu.

KŠL = koronarinė širdies liga, MI = miokardo infarktas.

Bendrasis mirtingumas ir kardiovaskulinis mirtingumas sumažėjo nereikšmingai (185, palyginti su 212 reiškinių, p = 0,17 ir 74, palyginti su 82 reiškiniais, p = 0,51). Analizuojant pogrupį pagal lytį (81 % vyrų, 19 % moterų), palankus atorvastatino poveikis pasireiškė vyrams, bet negalėjo būti nustatytas moterims dėl mažo reiškinių dažnio moterų pogrupyje. Moterų bendrasis ir kardiovaskulinis mirtingumas buvo daug didesni (38, palyginti su 30, ir 17, palyginti su 12), bet skirtumas statistiškai nereikšmingas. Pasireiškė žymi vaistinių preparatų sąveika su taikytu pradiniu antihipertenziniu gydymu. Svarbiausia vertinamoji baigtis (mirtina KŠL + nemirtinas MI) reikšmingai sumažėjo pacientams, gydytiems amlodipinu (SR 0,47 [0,32-0,69], p = 0,00008), bet ne tiems, kurie vartojo atenololį (SR 0,83 [0,59-1,17], p = 0,287).

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai kardiovaskulinei ligai buvo įvertinta dvigubai aklu būdu atliktu atsitiktinių imčių daugiacentriu placebu kontroliuojamuoju cukriniu diabetu sergančių ligonių gydymo atorvastatinu bendradarbiavimo tyrimu (angl., The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study [CARDS]) su 40-75 metų pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu, kuriems anksčiau nebuvo diagnozuota kardiovaskulinė liga ir kurių MTL cholesterolio koncentracija kraujyje buvo ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), o trigliceridų koncentracija kraujyje ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Visiems pacientams nustatytas bent vienas iš šių rizikos veiksnių: hipertenzija, rūkymas šiuo metu, retinopatija, mikroalbuminurija ar makroalbuminurija.

Pacientai vartojo arba 10 mg atorvastatino paros dozę (n = 1428), arba placebą (n = 1410) vidutiniškai 3,9 stebėjimo metus.

Absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimas, vartojant atorvastatiną:

¹ Remiantis reiškinių, kurie pasireiškė per vidutiniškai 3,9 metų stebėjimo laikotarpį, dažnio skirtumu. ŪMI = ūminis miokardo infarktas. KŠO = koronarų šuntavimo operacija. KŠL = koronarinė širdies liga. MI = miokardo infarktas. PTKA = perkutaninė transliuminalinė koronarinė angioplastika.

Skirtumų dėl pacientų lyties, amžiaus ar pradinės MTL cholesterolio koncentracijos kraujyje nepastebėta. Stebėtos palankios mirtingumo tendencijos (82 mirties atvejai placebo grupėje, palyginti su 61 mirties atveju atorvastatino grupėje, p = 0,0592).

Pasikartojantys insultai

Insulto profilaktikos, intensyviai mažinant cholesterolio koncentraciją kraujyje, tyrimo (angl., The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL]), kuriame dalyvavo 4731 pacientas, kurie per anksčiau buvusius 6 mėnesius patyrė insultą arba praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP) ir nesirgo koronarine širdies liga (KŠL), metu buvo įvertinta 80 mg atorvastatino paros dozės ar placebo įtaka insultui. 60 % pacientų buvo 21-92 metų (vidutinis amžius 63 metai) vyrai, kurių vidutinė MTL koncentracija kraujyje prieš pradedant tyrimą buvo 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija kraujyje gydymo atorvastatinu metu buvo 73 mg/dl (1,9 mmol/l) ir 129 mg/dl (3,3 mmol/l), vartojant placebą. Vidutinė stebėjimo trukmė – 4,9 metų.

80 mg atorvastatino sumažino pirminės vertinamosios baigties mirtino ar nemirtino insulto riziką 15% (SR 0,85, 95 % PI, 0,72-1,00, p = 0,05 arba 0,84, 95 % PI, 0,71-0,99, p = 0,03, koregavus pagal pradinius veiksnius), palyginti su placebu. Mirtingumas dėl bet kurios priežasties vartojant atorvastatiną buvo 9,1 % (216/2365), palyginti su 8,9 % (211/2366), vartojant placebą.

Vėlyvoji (angl. post-hoc) analizė parodė, kad vartojant 80 mg atorvastatino, išeminis insultas pasireiškė rečiau (218/2365, 9,2 %, palyginti su 274/2366, 11,6 %, p = 0,01), o hemoraginis insultas dažniau (55/2365, 2,3 %, palyginti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02), palyginti su placebu.

• Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę hemoraginį insultą, padidėjo (7/45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2/48, vartojant placebą; SR 4,06, 95 % PI, 0,84-19,57), išeminio insulto rizika abiejose grupėse buvo panaši (3/45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2/48, vartojant placebą; SR 1,64; 95 % PI, 0,27-9,82).
• Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę lakūninį infarktą, padidėjo (20/708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 4/701, vartojant placebą; SR 4,99; 95 % PI, 1,71-14,61), bet šiems pacientams sumažėjo išeminio insulto rizika (79/708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 102/701, vartojant placebą; SR 0,76; 95 % PI, 0,57-1,02). Yra tikimybė, kad ši rizika pacientams, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, gali padidėti vartojant 80 mg atorvastatino paros dozę.

Mirtingumas dėl bet kurios priežasties pacientų, kurie anksčiau patyrė hemoraginį insultą, pogrupyje vartojant atorvastatiną buvo 15,6 % (7/45), palyginti su 10,4 % (5/48). Mirtingumas dėl bet kurios priežasties pacientų, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, pogrupyje vartojant atorvastatiną buvo 10,9 % (77/708), palyginti su 9,1 % (64/701), vartojant placebą.

Vaikų populiacija

6-17 metų vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

8 savaičių trukmės atviro klinikinio tyrimo metu siekiant nustatyti atorvastatino farmakokinetiką, farmakodinamiką, saugumą ir toleravimą tirti vaikai ir paaugliai, kuriems genetiniais tyrimais patvirtinta heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija esant MTL cholesterolio pradinei koncentracijai ≥4 mmol/l. Tyrime dalyvavo 39 ( 6-17 metų) vaikai ir paaugliai. A grupėje buvo 15 vaikų (6-12 metų), pagal Tanner brandumo skalę įvertintų 1 balu. B grupėje buvo 24 vaikai (10-17 metų), pagal Tanner skalę įvertinti ≥2 balais.

A grupės pacientams pradinė paros dozė buvo 5 mg (kramtomųjų tablečių pavidalu), B grupėje – 10 mg (tablečių pavidalu). Jei tiriamojo MTL cholesterolio koncentracija nesiekė numatytojo tikslo <3,35 mmol/l kiekio ketvirtąją vartojimo savaitę ir vaistinis preparatas buvo toleruojamas gerai, atorvastatino dozę buvo leidžiama padvigubinti.

Antrąją gydymo savaitę visiems tiriamiesiems kraujyje sumažėjo vidutinės MTL cholesterolio, trigliceridų, LMTL cholesterolio ir Apo B kiekio reikšmės. Tiems pacientams, kuriems dozė buvo padvigubinta, papildomas sumažėjimas nustatytas anksčiau negu II savaitę, pirmojo įvertinimo metu po dozės padidinimo. Abiejose grupėse nustatytas lipidų kiekio rodiklių vidutinis procentinis sumažėjimas, nežiūrint į tai, ar jie vartojo tą pačią pradinę dozę, ar pradinė dozė buvo padidinta du kartus. Aštuntą savaitę MTL cholesterolio ir trigliceridų procentinis pokytis, palyginti su pradiniais duomenimis, atitinkamai vidutiniškai pakito 40% ir 30% , vertinant ekspozicijos vidurkį.

10-17 metų vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

Dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo 10-17 metų (vidutinis amžius 14,1 metai) 187 berniukai ir mergaitės, kurioms buvo nusistovėjęs menstruacijų ciklas, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (ŠH) arba sunkia hipercholesterolemija; jie buvo atsitiktinai atrenkami ir gydomi 26 savaites atorvastatinu (n=140) ar placebu (n=47), po to 26 savaites visi buvo gydomi atorvastatinu. Atorvastatino dozė (vieną kartą per parą) buvo 10 mg pirmas 4 savaites, po to buvo didinama iki 20 mg, jeigu MTL cholesterolio kiekis buvo >3,36 mmol/l. Pirmosios 26 savaičių dvigubai aklo tyrimo fazės metu atorvastatinas ženkliai sumažino bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir Apo B kiekį plazmoje. Pirmosios 26 savaičių dvigubai aklo tyrimo fazės metu atorvastatino grupėje vidutinis pasiekto MTL cholesterolio kiekis buvo 3,38 mmol/l (ribos: 1,81-6,26 mmol/l), palyginti su 5,91 mmol/l (ribos: 3,93-9,96 mmol/l) placebo grupėje.

Kito klinikinio tyrimo metu vartojant atorvastatiną palyginti su kolestipoliu, 10-18 metų hipercholesterolemija sergantiems pacientams nustatyta, kad atorvastatinas (n=25) 26 vartojimo savaitę reikšmingai sumažino MTL cholesterolio kiekį (p<0,05) palyginti su kolestipoliu (n=31).

Sunkia hipercholesterolemija (įskaitant homozigotinę hipercholesterolemiją) sergančių pacientų „paskutinės vilties“ klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo 46 vaikai ir paaugliai, 3 metus buvo gydoma atorvastatinu, kurio dozė buvo didinama įvertinant atsaką į gydymą (kai kurie pacientai vartojo 80 mg atorvastatino per parą) ir nustatyta, kad MTL cholesterolio kiekis sumažėjo 36%. 

Ilgalaikis gydymo atorvastatinu vaikystėje veiksmingumas mažinant sergamumą ir mirtingumą nenustatytas.

Europos vaistų agentūra (EVA) atidėjo reikalavimą pateikti 0- 6 metų kūdikių ir vaikų, sergančių heterozigotine hipercholesterolemija ir 0- 18 metų kūdikių, vaikų ir paauglių, sergančių homozigotine šeimine hipercholesterolemija, mišria (kombinuota) hipercholesterolemija ir pirmine hipercholesterolemija gydymo atorvastatinu bei jo vartojimo kardiovaskulinių sutrikimų profilaktikai tyrimų duomenis (žr. 4.2 skyrių apie vartojimą vaikams ir paaugliams).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija.

Išgertas atorvastatinas absorbuojamas greitai, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda per 1 - 2 valandas. Absorbcijos dydis didėja proporcingai dozei. Išgertų plėvele dengtų atorvastatino tablečių biologinis prieinamumas yra 95 – 99% geriamojo tirpalo prieinamumo. Absoliutus biologinis atorvastatino prieinamumas yra maždaug 12%, aktyvios HMG-CoA reduktazės slopinamosios frakcijos sisteminis prieinamumas – maždaug 30%. Mažą sisteminį prieinamumą lemia ikisisteminis klirensas virškinimo trakto gleivinėje ir (ar) kepenyse, prieš metabolizmą.

Pasiskirstymas.

Vidutinis atorvastatino pasiskirstymo tūris yra maždaug 381 l, prie kraujo plazmos baltymų jo jungiasi ≥ 98%.

Metabolizmas.

Atorvastatiną į ortohidroksilintus ir parahidroksilintus darinius bei įvairius beta oksidacijos produktus metabolizuoja citochromo P 450 3A4 fermentai. Toliau šios medžiagos yra metabolizuojamos gliukuronizuojant. In vitro ortohidroksilinti ir parahidroksilinti metabolitai HMG CoA reduktazės aktyvumą slopina panašiai kaip atorvastatinas. Maždaug 70% HMG CoA reduktazės slopinamojo aktyvumo priklauso nuo veikliųjų metabolitų.

Eliminacija.

Kepenyse ir (arba) ne kepenyse metabolizuotas atorvastatinas eliminuojamas daugiausiai su tulžimi, tačiau į pakartotinį kepenų kraujotakos ratą daug jo nepatenka. Vidutinis atorvastatino pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra maždaug 14 val. Pusinis HMG CoA reduktazę slopinančio aktyvumo laikas yra 20 – 30 val., kadangi jis priklauso ir nuo aktyviųjų metabolitų.

Ypatingos populiacijos

Senyvi žmonės. Sveikų senyvų pacientų kraujyje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija būna didesnė, tačiau poveikis lipidams panašus kaip jaunesnių suaugusių žmonių organizme.

Vaikai. Atvirame 8 savaičių trukmės klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 6-17 metų amžiaus vaikai ir paaugliai, įvertinti pagal Tanner subrendimo skalę1 (n=15) ir ≥2 (n=24), sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, kurių pradinis MTL cholesterolio kiekis buvo ≥ 4 mmol/l. Jie atitinkamai vartojo kramtomąsias 5 arba 10 mg, arba 10 arba 20 mg plėvele dengtas atorvastatino tabletes vieną kartą per parą. Atorvastatino grupės PK modelio vienintelis reikšmingas kovariantas buvo kūno svoris. Vertinant alometriniu būdu pagal kūno svorį, vaikų geriamojo atorvastatino menamas klirensas buvo panašus į suaugusiųjų. Pastovus MTL cholesterolio ir trigliceridų kiekio sumažėjimas stebėtas vertinant atorvastatino ir o-hidroksiatorvastatino ekspozicijos svyravimus.

Lytis. Moterų kraujo plazmoje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija būna kitokia negu vyrų (Moterys: C_max apie 20% didesnė, AUC apie 10 % mažesnis). Toks skirtumas klinikai nėra reikšmingas, todėl poveikis lipidų kiekiui moterų ir vyrų kraujyje reikšmingai nesiskiria.

Inkstų funkcijos sutrikimas. Inkstų ligos įtakos nedaro nei atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų kiekiui, nei poveikiui lipidų kiekiui kraujo plazmoje.

Kepenų funkcijos sutrikimas. Lėtine alkoholine kepenų liga (Child-Pugh B) sergančių ligonių kraujo plazmoje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija būna reikšmingai didesnė (C_max apie 16 kartų, AUC apie 11 kartų).

SLOC1B1 polimorfizmas. HMG-CoA reduktazės inhibitorių, įskaitant ir atorvastatiną, patekimas į kepenis apima ir OATP1B1 pernešimą. Pacientams, turintiems SLCO1B1 polimorfizmą, yra pavojus, kad gali padidėti atorvastatino poveikis ir tai gali padidinti rabdomiolizės pavojų (žr. 4.4. skyrių). Amenims, turintiems geno OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) polimorfizmą, atorvastatino ekspozicija (AUC) yra 2,4 karto stipresnė, nei asmenims, neturintiems šio genotipo (c.521TT). Gali būti, kad genetiškai šiems pacientams sutrinka atorvastatino patekimas į kepenis. Galimos tokio pokyčio pasekmės veiksmingumui nėra žinomos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

4 tyrimų in vitro ir vieno tyrimo in vivo metu mutageninio ir klastogeninio poveikio atorvastatinas nedarė.

Žiurkėms kancerogeninio poveikio atorvastatinas nesukėlė, bet didelės dozės pelių patinams padažnino hepatoceliulinės adenomos, patelėms – hepatoceliulinės karcinomos atsiradimą (preparato kiekis, atsižvelgiant į AUC_(0-24), buvo 6 - 11 kartų didesnis nei pasiekus didžiausią paros dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui).

Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, kad HMG-CoA reduktazės inhibitoriai gali neigiamai paveikti embriono ar vaisiaus vystymąsi. Atorvastatinas neįtakojo žiurkių, triušių ir šunų vaisingumo ir nesukėlė teratogeninio poveikio, tačiau žiurkių ir triušių patelėms duotos toksinės dozės turėjo poveikį vaisiaus vystymuisi. Žiurkių jauniklių vystymasis buvo sulėtėjęs ir jų gyvybingumas po gimimo buvo gerokai mažesnis tais atvejais, kai vaisingoms patelėms buvo skiriamos didelės atorvastatino dozės. Yra įrodymų, kad žiurkių patelėms preparatas praėjo placentą. Nustatyta, kad žiurlių plazmoje atorvastatino koncentracija buvo tokia pat kaip ir jų piene. Nežinoma, ar atorvastatino ir jo metabolitų išsiskiria su moters pienu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Manitolis (E 421)

Mikrokristalinė celiuliozė

Kalcio karbonatas (E 170)

Povidonas K 30

Kroskarmeliozės natrio druska

Natrio laurilsulfatas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 6000

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25º C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Aliuminio/aliuminio folijos lizdinės plokštelės, kuriose yra 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20) arba 500 plėvele dengtų tablečių. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.