CALUMID

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

CALUMID 150 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 150 mg bikalutamido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 193,2 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Baltos arba beveik baltos, apvalios, išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra įspaudas “XL”,  ir kitoje - “RG”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lokaliai progresavusio prostatos vėžio gydymas atskirai arba kaip pagalbinis gydymas, po radikalios prostatektomijos ar radioterapijos pacientams, kuriems yra didelė ligos progresavimo rizika (žr. 5.1 skyrių).

Lokaliai progresavusio, nemetastazavusio prostatos vėžio gydymas, kai netinka arba nepriimtina chirurginė kastracija ar kitokia medicininė intervencija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugę vyrai, įskaitant senyvus.

Reikia gerti po vieną 150 mg tabletę per parą. Bicalutamidą reikia nepertraukiamai vartoti bent dvejus metus arba kol liga pradės progresuoti.

Vaikų populiacija

CALUMID 150 mg plėvele dengtų tablečių vaikams vartoti negalima.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės keisti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, sergantiems lengvu kepenų funkcijos nepakankamumu, dozės keisti nereikia.

Jeigu yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas, vaistinio preparato organizme gali kauptis (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Vartoti per burną. Tabletes reikia nuryti nekramtytas, užsigeriant skysčiu.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Moterims ir  vaikams vartoti draudžiama (žr. 4.6 skyrių).

Bikalutamido negalima vartoti kartu su terfenadinu, astemizolu ar cisapridu (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Androgenų poveikį slopinantis gydymas gali sukelti QT intervalo pailgėjimą.

Pacientams, kuriems yra buvę QT intervalo pailgėjimo atvejų ar rizikos veiksnių ir pacientams, kurie kartu vartoja vaistinių preparatų, galinčių ilginti QT intervalą (žr. 4.5 skyrių) prieš skiriant vartoti CALUMID plėvele dengtų tablečių,  reikia įvertinti naudos ir rizikos santykį, įskaitant galimą Torsade de pointes pavojų.

Bikalutamidas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. Tyrimų duomenys rodo, jog pacientų, sergančių sunkiu kepenų funkcijos nepakankamumu, organizme bikalutamido eliminacija gali būti lėtesnė, todėl daugiau jo gali kauptis organizme. Dėl to pacientus, sergančius vidutinio sunkumo arba sunkiu kepenų funkcijos nepakankamumu, bikalutamidu reikia gydyti atsargiai. 

Sunkų kepenų pažeidimą ir kepenų nepankamumą bikalutamidas sukelia retai (žr.4.8 skyrių). Jeigu atsiranda sunkus kepenų pažeidimas, gydymą šiuo vaistiniu preparatu būtina nutraukti

Gali atsirasti kepenų pažeidimas, todėl  būtina reguliariai tirti jų funkciją.

Pradėjus gydyti bikalutamidu, dauguma atvejų kepenų pažeidimas atsiranda per 6 mėnesius.

Objektyviais metodais diagnozavus prostatos vėžio progresavimą ir nustačius padidėjusią prostatos specifinio antigeno koncentraciją, reikėtų svarstyti bikalutamido vartojimo nutraukimo tikslingumą.

Bikalutamidas slopina citochromo P450 izofermentą CYP3A4, todėl vaistiniai preparatai, kuriuos daugiausiai metabolizuoja CYP3A4, kartu su bikalutamidu turi būti vartojami atsargiai (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

CALUMID 150 mg plėvele dengtų tablečių sudėtyje yra laktozės monohidrato. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas –Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimais in vitro nustatyta, kad bikalutamido R-enantiomeras slopina CYP 3A4. CYP 2C9, 2C19, 2D6 fermentus jis slopina silpniau.

Tyrimais, kurių metu citochromo P 450 (CYP) aktyvumui nustatyti vartota antipirino, šio vaistinio preparato ir bikalutamido sąveikos nepasireiškė, tačiau 28 paras kartu su bikalutamidu vartojant midazolamo, pastarojo vaistinio preparato koncentracijos-laiko kreivės ribojamas plotas (angl. AUC) padidėjo iki 80 %.

Kadangi androgenų poveikį slopinantis gydymas gali sukelti QT intervalo pailgėjimą, reikia atidžiai apsvarstyti CALUMID plėvele dengtų tablečių vartojimą kartu su vaistiniais preparatais, ilginančiais  QT intervalą arba galinčiais sukelti Torsade de pointes, iskaitant IA klasės (pvz., chinidiną, dizopiramidą) arba III klasės antiaritminius vaistinius preparatus (pvz., amjodaroną, sotalolį, dofetilidą, ibutilidą) antiaritminius vaistinius preparatus, metadoną, moksifloksaciną, antipsichozinius vaistinius preparatus (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniams preparatams, kurių terapinis indeksas mažas, toks padidėjimas gali būti reikšmingas. Todėl kartu draudžiama vartoti terfenadino, astemizolo ar cisaprido (žr. 4.3 skyrių).

Bikalutamido kartu su ciklosporinu ar kalcio kanalų blokatoriais reikia skirti atsargiai. Gali tekti mažinti minėtų vaistinių preparatų dozę, ypač tuo atveju, jeigu sustiprėja terapinis poveikis arba atsiranda nepageidaujamo poveikio simptomų. Patariama atidžiai sekti ciklosporino vartojančių paciento būklę ir vaistinio preparato koncentraciją kraujo plazmoje, tiek pradėjus gydyti bikalutamidu, tiek jo vartojimą nutraukus. 

Atsargumas reikalingas bikalutamido vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie galbūt slopina bikalutamido oksidaciją, pvz., vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra cimetidino ar ketokonazolo, kadangi dėl sąveikos gali padidėti bikalutamido plazmos koncentracija ir sustiprėti jo nepageidaujamas poveikis.

Tyrimais in vitro nustatyta, jog bikalutamidas gali atpalaiduoti kumarinų grupės antikoaguliantą varfariną iš junginių su baltymais. Vadinasi, pradėjus bikalutamidu gydyti ligonius, vartojančius kumarinų grupės antikoaguliantų, rekomenduojama atidžiai sekti protrombino laiką.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Moterims (įskaitant nėščiąsias ir žindyves) CALUMID vartoti draudžiama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Bikalutamidas neturėtų trikdyti gebos vairuoti ir valdyti mechanizmus. Vis dėlto pažymėtina, kad retkarčiais gali atsirasti mieguistumas. Jeigu toks poveikis pasireiškia, būtinas atsargumas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka

¹ daugumai pacientų, gydytų vien 150 mg bikalutamido, pasireiškė ginekomastija ir (arba) krūtų skausmas. Tyrimų metu šie simptomai vertinti kaip sunkūs iki 5 % pacientų. Nutraukus gydymą, ypač jei jis buvo ilgalaikis, ginekomastija gali nepraeiti savaime.

² Kepenų pokyčiai retai buvo sunkūs, dažnai jie būdavo trumpalaikiai ir praeidavo arba palengvė­davo tęsiant gydymą arba jį nutraukus.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt

4.9 Perdozavimas

Perdozavimo žmonėms atvejų nebuvo. Specifinio priešnuodžio preparatui nėra, todėl perdozavimo atveju reikalingas simptominis gydymas. Dializė gali būti neveiksminga, nes daug bikalutamido prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, nepakitusio vaistinio preparato su šlapimu neišsiskiria. Ligonį reikia gydyti įprastinėmis palaikomosiomis priemonėmis ir stebėti gyvybines funkcijas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė -  antiandrogenai, ATC kodas -  L02BB03

Veikimo mechanizmas

Bikalutamidas yra nesteroidinis antiandrogenas, kuriam kitoks endokrininis aktyvumas nebūdingas. Vaistinis preparatas jungiasi prie androgeninių receptorių, neaktyvindamas genų ekspresijos, todėl  slopinamas androgenų sukeliamas poveikis. Nutraukus gydymą bikalutamidu, kai kuriems pacientams kliniškai gali pasireikšti “antiandrogenų nutraukimo sindromas”.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Bikalutamido 150 mg veiksmingumas neišplitusiam (T_1-2, N_o, N_X, M₀) ir lokaliai progresavusiam (T_3-4, bet kurisN_, M₀ ; T_1-2, N_+, M₀) nemetastazavusiam prostatos vėžiui gydyti tirtas kombinuotos trijų placebu kontroliuojamų dvigubai aklų tyrimų, kuriuose dalyvavo 8113 pacientų, analizės būdu. Šių tyrimų metu bikalutamidas vartotas neatidėliotinam hormoniniam gydymui arba adjuvantiniam gydymui po radikalios prostatektomijos arba radioterapijos (pirminio išorinio spindulinio gydymo). Praėjus stebėjimo laikotarpiui, kurio mediana 9,7 metų, ligos progresavimas objektyviais metodais diagnozuotas 36,6 % vartojusiųjų bikalutamidą ir 38,17% vartojusiųjų placebą pacientų.

Stebint daugumą pacientų grupių, nustatytas objektyvaus ligos progresavimo rizikos sumažėjimas (ryškiausias toms grupėms, kurioms ši rizika didžiausia). Dėl to gydytojas gali nuspręsti, kad esant mažai ligos progresavimo rizikai (ypač svarstant adjuvantinį vartojimą po radikalios prostatektomijos), optimali strategija gali būti hormoninio gydymo atidėjimas, kol atsiras ligos progresavimo požymių.

Bendro išgyvento laikotarpio, kurio mediana 9,7 metų,  skirtumo nenustatyta, o mirštamumas buvo 31,4% (santykinė rizika=1,01;  95% PI – 0,94-1,09). Vis dėlto, tiriant pogrupius pacientų, vartojusių bikalutamidą pradinei monoterapijai, pastebėta tam tikrų tendencijų.

Lokaliai progresavusiu prostatos vėžiu sirgusių pacientų be ligos progresavimo išgyvento laikotarpio ir bendro išgyvento laikotarpio duomenys, apskaičiuoti Kaplan-Meier metodu, apibendrinami toliau pateikiamose lentelėse.

1 lentelė        Lokaliai progresavusiu prostatos vėžiu sirgusių pacientų, kurių liga ilgainiui pradėjo progresuoti, duomenys gydymo pogrupiuose

2 lentelė        Lokaliai progresavusiu prostatos vėžiu sirgusių pacientų bendro išgyvento laikotarpio duomenys gydymo pogrupiuose

Lokaliu prostatos vėžiu sirgusiems pacientams, vartojusiems bikalutamido monoterapijai, reikšmingo be ligos progresavimo išgyvento laikotarpio skirtumo nenustatyta. Šiems pacientams, kuriems kitu atveju būtų taikytas atidus stebėjimas, nustatyta tendencija trumpesniam išgyventam laikotarpiui negu vartojusiems placebą (santykinė rizika – 1,15, 95 % PI– 1,00-1,32). Dėl to bikalutamido vartojimo rizikos ir naudos santykis lokaliu prostatos vėžiu sergantiems pacientams nelaikomas palankiu.

Atskira kombinuota dviejų tyrimų, kuriuose dalyvavo 480 iki tol negydytų pacientų, analizė įrodė, kad Bikalutamidas 150 mg yra veiksmingas lokaliai progresavusiam nemetastazavusiam prostatos vėžiui gydyti pacientams, kuriuos reikia neatidėliotinai kastruoti. Laikotarpiu, kurio mediana 6,3 metų, mirė 56 % stebėtų pacientų. Iškastruotų ir bikalutamidas 150 mg gydytų pacientų išgyventas laikotarpis reikšmingai nesiskyrė (santykinė rizika– 1,05,PI– 0,81‑1,36), tačiau nebuvo galima padaryti statistinės išvados, kad abu šie gydymo būdai ekvivalentiški.

Kombinuota dviejų tyrimų, kuriuose dalyvavo 805 metastazavusiu (M1) prostatos vėžiu sergantys iki tol negydyti pacientai (mirė 43 %), analizė parodė, kad bikalutamidas 150 mg prailgina gyvenimo trukmę mažiau negu kastracija (santykinė rizika– 1,3,PI– 1,04‑1,65). Išgyventas laikotarpis, kurio mediana 2 metai, vidutiniškai skyrėsi 42 dienomis.

Bikalutamidas yra racematas, kurio antiandrogeninis poveikis beveik visiškai priklauso nuo R-enantiomero.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas bikalutamidas rezorbuojamas gerai. Remiantis dabartiniais duomenimis, maistas biologiniam jo prieinamumui kliniškai reikšmingos įtakos nedaro.

Pasiskirstymas

Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi daug bikalutamido (racemato –96 %, R-bikalutamido - 99 %).Kasdien vartojant bikalutamido 150 mg, plazmoje susidaro maždaug 10 kartų didesnė R-enantiomero koncentracija, kadangi jo pusinis laikas yra ilgas.

Kasdien geriant 150 mg bikalutamido dozę, susidaro maždaug 22 mikrogramai/ml pusiausvyrinė R- enantiomero koncentracija kraujo plazmoje. Tuomet 99 % cirkuliuojančių enantiomerų sudaro pagrindinį poveikį sukeliantis R-enantiomeras.  

Biotransformacija

Didžioji dalis bikalutamido metabolizuojama oksidacijos ir konjugacijos su gliukurono rūgštimi būdais.

Eliminacija

Maždaug vienoda bikalutamido metabolitų dalis pasišalina per inkstus ir su tulžimi.

S-enantiomeras, palyginti su R-enantiomeru, išskiriamas greitai. Pastarojo enantiomero pusinės eliminacijos periodas yra maždaug viena savaitė.

Ypatingos populiacijos

Amžius, inkstų funkcijos sutrikimas ir lengvas arba vidutinis kepenų funkcijos sutrikimas R-enantiomero farmakokinetikos neveikia. Yra duomenų, rodančių lėtesnę R-enantiomero eliminaciją iš pacientų su sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu plazmos.

Klinikinio tyrimo metu vidutinė R-enantiomero koncentracija 150 mg bikalutamido vartojusių vyrų sėkloje buvo 4,9 μg/ml. Lytinio akto metu partnerei gali patekti mažai (apie 0,3 μg/kg) bikalutamido. Šis kiekis yra mažesnis už sukeliantį pokyčius laboratorinių gyvūnų palikuonims.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Gyvūnų organizme bikalutamidas yra stipriai veikiantis antiandrogenas ir fermentų – mišrios funkcijos oksidazių induktorius. Veikiamų organų pokyčiai, įskaitant gyvūnams sukeliamus navikus (sėklidžių intersticinių ląstelių, skydliaukės, kepenų), yra susiję su šiais poveikiais. Žmogaus organizme fermentų indukcijos nepastebėta. Kai gydomas prostatos vėžys, minėti tyrimų duomenys laikomi nereikšmingais. Sėklinių kanalėlių atrofija yra numatomas antiandrogenų grupės vaistinių preparatų poveikis, nustatytas visų tirtų rūšių gyvūnams. Tiriant 12 mėnesių kartotinai duodamo bikalutamido toksiškumą, žiurkių sėklidžių atrofija visiškai praėjo per 24 savaites. Tiriant šio vaistinio preparato poveikį reprodukcijai, sunormalėjusi sėklidžių funkcija nustatyta praėjus 7 savaitėms po 11 savaičių trukmės vaistinio preparato vartojimo. Reikėtų manyti, kad tam tikram laikotarpiui sumažėja arba išnyksta ir vyrų vaisingumas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas K30

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Opadry II 33G28523 White (sudėtyje yra hipromeliozė, titano dioksidas (E171), laktozė monohidratas, makrogolis 3350, triacetinas).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC/Al folijos lizdinė plokštelė, kurioje supakuota 30 tablečių. 

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.