Granisetron Teva

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Granisetron Teva 3 mg/ 3 ml koncentratas injekciniam/infuziniam tirpalui 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

3 ml koncentrato yra 3 mg granisetrono (granisetrono hidrochlorido pavidalu).

Kiekvienoje ampulėje ar flakone yra 3 ml koncentrato.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: 

Kiekviename koncentrato mililitre yra 3,5 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas injekciniam/infuziniam tirpalui.

Sterilus, skaidrus, bespalvis tirpalas, kurio pH 5,0 – 7,0.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos 

Granisetron Teva koncentratas injekciniam/infuziniam tirpalui skiriamas suaugusiesiems profilaktikai ir gydymui:

• chemoterapijos arba radioterapijos sukelto ūminio pykinimo ir vėmimo;
• pooperacinio pykinimo ir vėmimo.

Granisetron Teva koncentratas injekciniam/infuziniam tirpalui skiriamas chemoterapijos arba radioterapijos sukelto uždelsto pykinimo ir vėmimo profilaktikai.

Granisetron Teva koncentratas injekciniam/infuziniam tirpalui yra skiriamas 2 metų ir vyresniems vaikams chemoterapijos sukelto ūminio pykinimo ir vėmimo profilaktikai ir gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Chemoterapijos arba radioterapijos sukeltas pykinimas ir vėmimas (ChSPV ar RSPV)

Profilaktika (ūminio ar uždelsto pykinimo)

5 min. prieš pradedant chemoterapiją 1–3 mg (10-40 mikrogramų/kg) granisetrono dozę reikia arba lėtai suleisti į veną, arba praskiedus paruoštą infuzinį tirpalą infuzuoti į veną. Tirpalą reikia praskiesti iki 1 mg/5 ml.

Gydymas (ūminio pykinimo) 

1-3 mg (10-40 mikrogramų/kg) Granisetron Teva koncentrato injekciniam/infuziniam tirpalui dozę reikia arba lėtai suleisti į veną, arba praskiedus paruoštą infuzinį tirpalą infuzuoti į veną per 5 minutes. Tirpalą reikia praskiesti iki 1 mg/5 ml. Po to praėjus bent 10 minučių galima paskirti palaikomąsias Granisetron Teva koncentrato injekciniam/infuziniam tirpalui dozes. Per 24 valandas negalima suvartoti daugiau kaip 9 mg.

Derinys su adrenokortikosteroidais

Parenteraliai vartojamo granisetrono veiksmingumą galima padidinti papildoma į veną leidžiamų adrenokortikosteroidų doze, pavyzdžiui, prieš pradedant gydymą citostatikais galima paskirti 8-20 mg deksametazono arba prieš pradedant chemoterapiją ir neužilgo po jos pabaigos galima paskirti 250 mg metilprednizolono.

Vaikų populiacija

Granisetrono koncentrato injekciniam/infuziniam tirpalui saugumas ir veiksmingumas 2 metų ir vyresniems vaikams gerai žinomas jo skiriant chemoterapijos sukelto ūminio ir uždelsto pykinimo ir vėmimo profilaktikai ir gydymui (kontroliavimui) bei skiriant chemoterapijos sukelto vėlyvo pykinimo ir vėmimo profilaktikai. 10-40 mikrogramų/kg kūno masės (iki 3 mg) dozę, praskiedus 10-30 ml infuzinio tirpalo, prieš pradedant chemoterapiją per 5 minutes reikia infuzuoti į veną. Jei reikia, per 24 valandas galima paskirti vieną papildomą dozę. Jos negalima suleisti nepraėjus bent 10 minučių po pirmosios dozės.

Pooperacinis pykinimas ir vėmimas (POPV)

1 mg (10 mikrogramų/kg) granisetrono koncentrato injekciniam/infuziniam tirpalui dozę reikia praskiesti iki 5 ml ir lėtai suleisti į veną. Per 24 valandas negalima suleisti didesnės kaip 3 mg granisetrono dozės.

POPV profilaktikai granisetroną reikia suleisti prieš anestezijos indukciją.

Vaikų populiacija

Šiuo metu turimi duomenys pateikti 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų sudaryti negalima. Nėra pakankamai klinikinių duomenų apie granisetrono koncentrato injekciniam/infuziniam tirpalui vartojimą pooperacinio pykinimo ir vėmimo (POPV) gydymui ir profilaktikai.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai ir sutrikusi inkstų funkcija

Nei senyviems pacientams, nei pacientams, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi, vartojant vaistinio preparato specialių atsargumo priemonių nereikia.

Sutrikusi kepenų funkcija

Įrodymų, kad pacientams, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi, nepageidaujamų reiškinių dažnis būtų padidėjęs, iki šiol negauta. Remiantis kinetika, nors ir dozės koreguoti nereikia, tokiems pacientams granisetrono būtina vartoti šiek tiek atsargiau (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimo metodas

Galima arba lėtai (per 30 sekundžių) suleisti į veną, arba praskiedus infuziniu tirpalu iki 20-50 ml infuzuoti į veną per 5 minutes.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas granisetronui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kadangi granisetronas gali lėtinti storojo žarnyno motoriką, pacientus, kuriems yra poūmės žarnyno obstrukcijos požymių, po jo pavartojimo reikia stebėti.

Kaip ir vartojant kitų 5-HT₃ receptorių antagonistų, vartojant granisetrono buvo pastebėti EKG pokyčiai, tarp jų ir pailgėjęs QT intervalas. Pacientams, kuriems yra aritmija arba širdies laidžiosios sistemos sutrikimų, tai gali turėti klinikinių pasekmių. Dėl to širdies ligomis sergantiems pacientams, kuriems taikoma toksinį poveikį širdžiai daranti chemoterapija ir (arba) kurių elektrolitų pusiausvyra yra sutrikusi, granisetroną skirti reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Buvo pastebėtas kryžminis jautrumas 5-HT₃ antagonistams (pvz. dolasetronui, ondansetronui).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vartojusiems granisetroną, kaip ir kitus 5-HT₃ receptorių antagonistus, buvo pastebėti pokyčiai EKG, tarp jų ir pailgėjęs QT intervalas. Pacientams, kartu gydomiems vaistiniais preparatais, žinomai ilginančiais QT intervalą ir (arba) sukeliančiais aritmijas, tai gali turėti klinikinių pasekmių (žr. 4.4 skyrių).

Tyrimuose su sveikais savanoriais bet kokios sąveikos tarp granisetrono ir benzodiazepinų (lorazepamo), neuroleptikų (haloperidolio) arba vaistų nuo opaligės (cimetidino) įrodymų negauta. Be to, akivaizdžios granisetrono sąveikos su emetogenine vėžio chemoterapija nenustatyta.

Specifinių sąveikos tyrimų su anestezuotais pacientais neatlikta.

Žmonėms kepenų fermentų indukcija fenobarbitaliu apytikriai 25% padidino į veną pavartoto granisetrono bendrąjį plazmos klirensą.

Tyrimai in vitro rodo, kad ketokonazolas per citochromo P450 šeimos izofermentus gali slopinti granisetrono metabolizmą. Ar ši sąveika yra reikšminga klinikai, nežinoma.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Apie granisetrono vartojimą nėščioms moterims duomenų yra nedaug. Tyrimų su gyvūnais duomenys tiesioginio ar netiesioginio žalingo poveikio reprodukcijai nerodo (žr. 5.3 skyrių). Laikantis atsargumo, geriau nėštumo metu granisetrono nevartoti.

Žindymas

Ar granisetronas arba jo metabolitai išskiriami su motinos pienu, nežinoma. Laikantis atsargumo, granisetrono vartojimo metu žindyti nepatariama.

Vaisingumas

Granisetronas žiurkių reprodukcinei elgsenai ar vaisingumui žalingo poveikio nedarė.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Nesitikima, kad granisetronas paveiktų gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo pobūdžio santrauka 

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos į granisetroną yra galvos skausmas ir vidurių užkietėjimas, kurie gali praeiti savaime. Vartojant granisetrono buvo pastebėti EKG pokyčiai, tarp jų pailgėjęs QT intervalas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos į granisetroną ir kitus 5-HT₃ antagonistus, pastebėtos klinikinių tyrimų metu arba juos vartojant po rinkodaros teisės suteikimo, yra išvardintos toliau pateiktoje lentelėje.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip:

labai dažnas (≥ 1/10),

dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10),

nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100),

retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000),

labai retas (< 1/10 000).

* pasireiškimo dažnis buvo panašus kaip ir palyginamąjį gydymą gaunančių pacientų.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Vartojant granisetroną, kaip ir kitus 5-HT₃ antagonistus, buvo pastebėti EKG pokyčiai, tarp jų pailgėjęs QT intervalas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Specifinio granisetrono priešnuodžio nėra. Perdozavusiam pacientui reikia taikyti simptominį gydymą. Aprašyta, kad sušvirkštus vieną 38,5mg granisetrono injekciją atsirado silpnas galvos skausmas be jokių kitų pasekmių.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė –pykinimą ir vėmimą slopinantys vaistiniai preparatai, serotonino (5-HT₃) receptorių antagonistai. ATC kodas – A04AA02.

Neurologiniai mechanizmai, su serotoninu susijęs pykinimas ir vėmimas

Serotoninas yra pagrindinis neuromediatorius, atsakingas už vėmimą po chemoterapijos arba radioterapijos. 5-HT₃ receptoriai yra išsidėstę trijose vietose: virškinimo trakte klajoklio nervo galūnėlėse bei chemoreceptorių trigerinėse zonose area postrema ir nucleus tractus solidarius, kurios yra galvos smegenų kamiene esančiame vėmimo centre. Chemoreceptorių trigerinės zonos yra ketvirtojo skilvelio dugno uodegoje (area postrema). Minėtoje struktūroje hematoencefalinis barjeras nėra pakankamai tvirtas, todėl vėmimą sukeliantys vaistiniai preparatai aptinkami tiek sisteminėje kraujotakoje, tiek smegenų skystyje. Vėmimo centras yra galvos smegenų kamieno meduliarinėse struktūrose. Jis gauna daug įvesties impulsų iš chemoreceptorių trigerinės zonos bei klajoklio nervo ir simpatinės sistemos impulsų iš žarnyno.

Apšvitinus arba pavartojus citotoksinių medžiagų, iš plonojo žarnyno gleivinės enterochromafininių ląstelių šalia klajoklio nervo aferentinių neuronų, kuriuose yra išsidėstę 5-HT₃ receptoriai, atpalaiduojamas serotoninas (5-HT). Jis sužadina klajoklio nervo neuronuose esančius 5-HT₃ receptorius, o atsakas per area postrema esančią chemoreceptorių trigerinę zoną galiausia pasireiškia sunkiu vėmimu.

Veikimo mechanizmas

Granisetronas yra stiprus antiemetikas ir labai selektyvus 5-hidroksitriptamino (5-HT₃ ) receptorių antagonistas. Radioaktyviųjų ligandų jungimosi tyrimais įrodyta, kad granisetrono afinitetas kitų tipų receptoriams, įskaitant 5-HT ir dopamino D2 jungimosi vietas, yra nereikšmingas.

Chemoterapijos arba radioterapijos sukeltas pykinimas ir vėmimas

Įrodyta, kad į veną suleistas granisetronas apsaugo suaugusius pacientus ir 2 - 16 metų amžiaus vaikus nuo vėžio chemoterapijos sukelto pykinimo ir vėmimo.

Pooperacinis pykinimas ir vėmimas

Įrodyta, kad į veną suleistas granisetronas yra veiksmingas suaugusių pacientų pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikai ir gydymui.

Granisetrono farmakologinės savybės

Dėl poveikio citochromui P450 buvo pastebėta sąveika su neurotropiniais ir kitokiais vaistiniais preparatais (žr. 4.5 skyrių).

Tyrimais in vitro įrodyta, kad granisetronas nemodifikuoja citochromo P450 porūšio 3A4, dalyvaujančio kai kurių pagrindinių narkotikų metabolizme. Nors tyrimais in vitro įrodyta, kad ketokonazolas slopina granisetrono molekulės žiedo oksidaciją, šis poveikis nelaikomas svarbiu klinikai.

Nors ir vartojant 5-HT₃ receptorių antagonistus buvo stebimas pailgėjęs QT intervalas (žr. 4.4 skyrių), manoma, kad normaliems tiriamiesiems šis poveikis klinikinės reikšmės neturėjo. Nepaisant to, žinomai QT intervalą ilginančius vaistinius preparatus vartojantiems pacientams patartina stebėti ir EKG, ir klinikinius pokyčius (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas vaikams 

Granisetrono rinkodaros teisės paraiškos klinikinėje dalyje buvo informacija apie Candiotti et al. atliktą perspektyvųjį, daugiacentrį, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotą, paralelinių grupių klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 157 vaikai nuo 2 iki 16 metų, kuriems buvo atliekama planinė operacija. Daugumai pacientų pirmąsias 2 valandas po operacijos buvo stebėta visiška pooperacinio pykinimo ir vėmimo kontrolė.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetika, suaugusiems pacientams geriant iki 2,5 karto didesnes dozes nei rekomenduojamos, yra tiesinė. Iš išsamių dozės parinkimo programos duomenų yra aišku, kad granisetrono antiemetinis poveikis neabejotinai nekoreliuoja nei su suvartota doze, nei su granisetrono koncentracija plazmoje.

Keturis kartus padidinus pradinę profilaktinę granisetrono dozę, nei į gydymą reagavusių pacientų dalis, nei simptomų kontrolės trukmė nepakito.

Pasiskirstymas

Granisetronas pasiskirsto plačiai, jo vidutinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 3 l/kg. Susijungimas su plazmos baltymais siekia maždaug 65%.

Biotransformacija

Granisetronas daugiausia metabolizuojamas kepenyse oksidacijos bei po to vykstančios konjugacijos būdu. Pagrindiniai metabolitai yra 7-OH-granisetronas ir jo sulfatas bei gliukuronidų konjugatai. Nors ir buvo stebėtos 7-OH-granisetrono ir indazolin-N-desmetil-granisetrono antiemetinės savybės, nėra tikėtina kad žmogaus organizme jie reikšmingai prisidėtų prie granisetrono farmakologinio poveikio.

Kepenų mikrosomų tyrimais in vitro įrodyta, kad granisetrono pagrindinį metabolizmo būdą slopina ketokonazolas, o tai leidžia įtarti, kad metabolizme dalyvauja citochromo P-450 3A porūšis (žr. 4.5 skyrių).

Eliminacija

Klirensas daugiausia vyksta metabolizuojant kepenyse. Nepakitusio granisetrono pašalinama su šlapimu vidutiniškai 12% dozės, o metabolitų kiekis siekia apie 47% dozės. Likusi dozės dalis metabolitų pavidalu pasišalina su išmatomis. Išgerto arba suleisto į veną granisetrono vidutinis plazmos pusinės eliminacijos laikas yra maždaug devynios valandos, bet yra didelis skirtumas tarp atskirų tiriamųjų.

Ypatingų populiacijų farmakokinetika

Sutrikusi inkstų funkcija

Nustatyta, kad vienkartinės dozės į veną farmakokinetikos duomenys sunkiu inkstų nepakankamumu sergančių pacientų ir sveikų tiriamųjų organizme buvo panašūs.

Sutrikusi kepenų funkcija 

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi dėl kepenis apėmusio navikinio proceso, į veną suleisto granisetrono bendrasis plazmos klirensas sumažėjo maždaug perpus, lyginant su pacientais, kurių kepenys buvo sveikos. Nepaisant šių pokyčių, dozavimo koreguoti nereikia (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai 

Vienkartinės į veną suleistos dozės farmakokinetikos duomenys senyvų tiriamųjų ir jaunesnių pacientų organizme buvo panašūs.

Vaikai

Atitinkamus parametrus (pasiskirstymo tūrį, bendrąjį plazmos klirensą) perskaičiavus pagal kūno svorį, vienkartinės į veną suleistos dozės farmakokinetika vaikų ir suaugusių pacientų organizme buvo panaši.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Žmogui rekomenduojamų dozių kancerogeniškumo tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Vis dėlto skiriant didesnėmis dozėmis ar ilgesnį laiką kancerogeniškumo pavojaus atmesti negalima.

Tyrimu su klonuotais žmogaus širdies jonų kanalais buvo įrodyta, kad blokuodamas HERG kalio kanalus granisetronas paveikia širdies repoliarizaciją. Įrodyta, kad granisetronas blokuoja ir natrio, ir kalio kanalus, o tai dėl PR, QRS ar QT intervalų pailgėjimo galimai paveikia ir depoliarizaciją, ir repoliarizaciją. Šie duomenys padeda paaiškinti molekulinius mechanizmus, sąlygojančius kai kuriuos EKG pokyčius (ypač QT ir QRS pailgėjimus), susijusius su šia vaistinių preparatų klase. Vis dėlto širdies susitraukimų dažnis, kraujospūdis ar EKG nepakinta. Jei pokyčiai pasireiškia, paprastai jie būna nereikšmingi klinikai.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Natrio hidroksidas (pH sureguliavimui)

Vandenilio chlorido rūgštis (pH sureguliavimui)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

Po praskiedimo tirpalą būtina vartoti nedelsiant.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Negalima užšaldyti.

Talpyklę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo skaidraus stiklo ampulė, kurioje yra 3 ml preparato.

Pakuotės dydžiai: 1, 5 arba 10 ampulių.

I tipo skaidraus stiklo flakonas, užkimštas gumos kamščiu su baltu dangteliu, kuriame yra 3 ml preparato.

Pakuotės dydžiai: 1, 5 arba 10 flakonų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Skiesti prieš pat vartojimą. Vartoti tik vieną kartą. Tirpalo likučius reikia sunaikinti.

Prieš vartojant paruoštą injekcinį ar infuzinį tirpalą reikia vizualiai patikrinti, ar jame nėra medžiagos dalelių. Galima vartoti tik skaidrų, be dalelių tirpalą.

Infuzijos ruošimas

Paaugliai, sveriantys daugiau nei 50 kg

Ruošiant 40 mikrogramų/kg kūno svorio dozę, išsiurbus reikiamą kiekį preparato jį reikia skiesti infuziniu tirpalu tol, kol skiedinio tūris taps 10 – 30 ml. Galima vartoti bet kurį iš šių tirpalų:

• 0,9 % (m/V) natrio chlorido tirpalą;
• 0,18 % (m/V) natrio chlorido ir 4 % (m/V) gliukozės tirpalą;
• 5 % (m/V) gliukozės tirpalą;
• Hartmano injekcinį tirpalą;
• natrio laktato tirpalą ar 10 % manitolio tirpalą.

Kitų skiediklių vartoti negalima.

Suaugusieji

Ruošiant 3 mg dozę, išsiurbus iš ampulės 3 ml preparato jį reikia skiesti 0,9 % (m/V) natrio chlorido tirpalu tol, kol skiedinio tūris taps 15 ml (injekcijai iš karto) arba infuziniu tirpalu tol, kol skiedinio tūris taps 20 – 50 ml, vienu iš šių tirpalų:

• 0,9 % (m/V) natrio chlorido tirpalu;
• 0,18 % (m/V) natrio chlorido ir 4 % (m/V) gliukozės tirpalu;
• 5 % (m/V) gliukozės tirpalu;
• Hartmano injekciniu tirpalu;
• natrio laktato tirpalu ar 10 % manitolio tirpalu.

Kitų skiediklių vartoti negalima.

Granisetrono tirpalą infuzijai į veną reikia ruošti prieš pat vartojimą (žr. 6.3 skyrių). 

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.