Gemcitabine Accord

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Gemcitabine Accord 200 mg milteliai infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename buteliuke yra 200 mg gemcitabino (gemcitabino hidrochlorido pavidalu).

Viename paruošto tirpalo mililitre yra 38 mg gemcitabino.

Pagalbinė medžiaga

Viename 200 mg buteliuke yra 3,9 mg (< 1 mmol) natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuziniam tirpalui.

Balti arba beveik balti milteliai arba miltelių gabaliukas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lokaliai išplitusio arba metastazavusio šlapimo pūslės vėžio gydymas kartu su cisplatina.

Lokaliai išplitusios arba metastazavusios kasos adenokarcinomos gydymas.

Pirmaeilis lokaliai išplitusio arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSLPV) gydymas kartu su cisplatina. Monoterapiją gemcitabinu galima taikyti senyviems pacientams arba pacientams, kurių funkcinė būklė yra 2 balai.

Lokaliai išplitusios arba metastazavusios kiaušidžių karcinomos gydymas kartu su karboplatina pacientėms, kurioms liga recidyvavo ne anksčiau, kaip po 6 mėnesių po pirmaeilio gydymo platinos preparatais.

Neoperuotino, lokaliai recidyvavusio arba metastazavusio krūties vėžio gydymui kartu su paklitakseliu pacientams, kuriems liga recidyvavo po adjuvantinės arba neoadjuvantinės chemoterapijos. Toks pacientas ankstesnės chemoterapijos metu turi būti gydytas antraciklinais, išskyrus atvejus, jeigu yra jų vartojimo kontraindikacijų.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą gemcitabinu gali skirti tik gydytojas, turintis teisę gydyti priešvėžiniais chemoterapiniais preparatais.

Rekomenduojamas dozavimas

Šlapimo pūslės vėžys

Kombinuotas gydymas

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto, kuri infuzuojama į veną per 30 min. Šią dozę reikia vartoti 1-ąją, 8-ąją ir 15-ąją kiekvieno 28 parų ciklo parą derinant su cisplatina. Rekomenduojamą 70 mg/m² cisplatinos dozę reikia vartoti 1-ąją parą po gemcitabino infuzijos arba 2-ąją kiekvieno 28 parų ciklo parą. Vėliau toks keturių savaičių ciklas kartojamas.

Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, prieš kiekvieną ciklą ar ciklo metu vaistinio preparato dozę galima mažinti.

Kasos vėžys

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto, kuri infuzuojama į veną per 30 min. Reikia vartoti kartotines tokias dozes vieną kartą per savaitę iki 7 savaičių ir daryti vienos savaitės pertrauką. Vėlesnių keturių savaičių gydymo ciklų metu vaistinio preparato reikia infuzuoti į veną vieną kartą per savaitę 3 savaites iš eilės.

Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, prieš kiekvieną ciklą ar ciklo metu vaistinio preparato dozę galima mažinti.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Monoterapija

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto, kuri infuzuojama į veną per 30 min. Reikia vartoti kartotines tokias dozes vieną kartą per savaitę 3 savaites iš eilės ir daryti vienos savaitės pertrauką. Vėliau tokie keturių savaičių gydymo ciklai turi būti kartojami. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, prieš kiekvieną ciklą ar ciklo metu vaistinio preparato dozę galima mažinti.

Kombinuotas gydymas

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1250 mg/m² kūno paviršiaus ploto, kuri infuzuojama į veną per 30 min. 1-ąją ir 8-ąją gydymo ciklo (21 paros) parą. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, prieš kiekvieną ciklą ar ciklo metu vaistinio preparato dozę galima mažinti.

Kas 3 savaites reikia vartoti po vieną 75‑100 mg/m² kūno paviršiaus ploto cisplatinos dozę.

Krūties vėžys

Kombinuotas gydymas

Vartojant gemcitabiną kartu su paklitakseliu, rekomenduojama 1-ąją gydymo ciklo parą per maždaug 3 valandas į veną infuzuoti paklitakselį (175 mg/m² kūno paviršiaus ploto), vėliau 1-ąją ir 8-ąją kiekvieno 21 paros gydymo ciklo parą per 30 min. į veną infuzuoti gemcitabiną (1250 mg/m² kūno paviršiaus ploto). Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, prieš kiekvieną ciklą ar ciklo metu vaistinio preparato dozę galima mažinti. Prieš pradedant gydymą gemcitabino ir paklitakselio deriniu, absoliutus granuliocitų kiekis paciento kraujyje turi būti ne mažesnis kaip 1,5 (x 10⁹/l).

Kiaušidžių vėžys

Kombinuotas gydymas

Vartojant gemcitabiną kartu su paklitakseliu, rekomenduojama 1-ąją ir 8-ąją kiekvieno 21 paros gydymo ciklo parą per 30 min. į veną infuzuoti 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto gemcitabino dozę. Po gemcitabino infuzijos 1-ąją ciklo parą vartoti karboplatiną taip, kad plotas po koncentracijų laiko atžvilgiu kreive (AUC) būtų 4,0 mg/ml•min. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, prieš kiekvieną ciklą ar ciklo metu vaistinio preparato dozę galima mažinti.

Toksinio poveikio stebėjimas ir dozės keitimas dėl toksinio poveikio

Dozės keitimas dėl nehematologinio toksinio poveikio

Kad būtų išaiškintas nehematologinis toksinis poveikis, gydytojas turi reguliariai tirti pacientą ir įvertinti inkstų bei kepenų funkciją. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, prieš kiekvieną gydymo ciklą ar ciklo metu vaistinio preparato dozę galima mažinti. Paprastai dėl sunkaus (3 ar 4 laipsnio) nehematologinio toksinio poveikio, išskyrus pykinimą ar vėmimą, gydytojas savo nuožiūra gydymą gemcitabinu gali atidėti arba sumažinti vaistinio preparato dozę. Kai toksinis poveikis gydytojo nuomone susilpnėja, dozavimą galima atnaujinti.

Kaip taikant kombinuotą gydymą keisti cisplatinos, karboplatinos ir paklitakselio dozes, žr. atitinkamose preparatų charakteristikų santraukose.

Dozės keitimas dėl hematologinio toksinio poveikio

Pradedant gydymo ciklą

Kiekvienos indikacijos atveju prieš kiekvieną dozę reikia nustatyti trombocitų ir granuliocitų kiekį. Prieš pradedant kiekvieną gydymo ciklą, absoliutus granuliocitų kiekis turi būti ne mažesnis kaip 1,5 (x 10⁹/l) ir trombocitų 100 (x 10⁹/l).

Ciklo metu

Gemcitabino dozė turi būti koreguojama taip, kaip nurodyta toliau esančioje lentelėje

Gemcitabino dozės koregavimas šlapimo pūslės vėžio, NSLPV ir kasos vėžio gydymo ciklo metu, taikant monoterapiją arba kombinuotą gydymą kartu su cisplatina

* praleidus dozę, gydymo ciklo metu atnaujinti negalima tol, kol absoliutus granuliocitų kiekis tampa bent 0,5 (x 10⁹/l), o trombocitų kiekis pasiekia 50 (x 10⁹/l).

Gemcitabino dozės koregavimas krūties vėžio gydymo ciklo metu, taikant kombinuotą gydymą kartu su paklitakseliu

* praleidus dozę, gydymo ciklo metu atnaujinti negalima. Gydymą atnaujinti galima kito gydymo ciklo 1-ąją parą, kai tik absoliutus granuliocitų kiekis tampa bent 1,5 (x 10⁹/l), o trombocitų kiekis pasiekia 100 (x 10⁹/l).

Gemcitabino dozės koregavimas kiaušidžių vėžio gydymo ciklo metu, taikant kombinuotą gydymą kartu su karboplatina

* praleidus dozę, gydymo ciklo metu dozavimo atnaujinti negalima. Gydymą atnaujinti galima kito gydymo ciklo 1-ąją parą, kai tik absoliutus granuliocitų kiekis tampa bent 1,5 (x 10⁹/l), o trombocitų kiekis pasiekia 100 (x 10⁹/l).

Dozės koregavimas dėl hematologinio toksinio poveikio vėlesnių gydymo ciklų metu (bet kurios indikacijos atveju)

Gemcitabino dozę reikia sumažinti iki 75 % pradinės gydymo ciklo dozės, jeigu atsiranda išvardytas hematologinis toksinis poveikis.

• Absoliutus granuliocitų kiekis < 0,5 x 10⁹/l laikosi ilgiau kaip 5 paras.
• Absoliutus granuliocitų kiekis < 0,1 x 10⁹/l laikosi ilgiau kaip 3 paras.
• Febrilinė neutropenija.
• Trombocitų kiekis < 25 x 10⁹/l.
• Jeigu gydymo ciklas dėl toksinio poveikio atidėtas ilgiau kaip 1 savaitei.

Vartojimo būdas

Gemcitabinas infuzijos metu toleruojami gerai ir gali būti vartojami ambulatorinėmis sąlygomis. Jeigu vaistinio preparato sušvirkščiama šalia kraujagyslės, infuziją dažniausiai reikia nedelsiant nutraukti ir atnaujinti į kitą kraujagyslę. Po infuzijos pacientą reikia atidžiai stebėti.

Tirpalo paruošimo instrukciją žr. 6.6 skyriuje.

Specialių grupių pacientai

Pacientai, kurie serga inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimu

Pacientams, kurie serga kepenų ar inkstų funkcijos sutrikimu, gemcitabiną reikia vartoti atsargiai, nes klinikinių tyrimų duomenų, kurie leistų pateikti aiškias dozavimo šios grupės pacientams rekomendacijas, nepakanka (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi pacientai (> 65 metų)

Vyresni kaip 65 metų pacientai gemcitabiną toleravo labai gerai. Duomenų, kurie rodytų, kad senyviems asmenims dozę reikia keisti kitaip, nei rekomenduojama visiems pacientams, nėra (žr. 5.2 skyrių).

Vaikai ir paaugliai (< 18 metų)

Gemcitabino nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba bet kuriai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai.

Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ilgėjant infuzijai ir didėjant dozavimo dažniui, didėja toksinio poveikio rizika.

Hematologinis toksinis poveikis

Gemcitabinas gali slopinti kaulų čiulpų funkciją. Dėl to pasireiškia leukopenija, trombocitopenija ir anemija.

Gemcitabiną vartojančius pacientus reikia stebėti ir prieš kiekvieną dozę nustatyti trombocitų, leukocitų ir granuliocitų kiekį. Jeigu diagnozuojamas su vaistinio preparato vartojimu susijęs kaulų čiulpų slopinimas, reikia pagalvotai atidėti gydymą arba jį koreguoti (žr. 4.2 skyrių). Vis dėlto kaulų čiulpų slopinimas yra trumpalaikis, paprastai dozės dėl to sumažinti nereikia ir retai tenka nutraukti gydymą.

Nutraukus gemcitabino vartojimą, kraujo ląstelių kiekis periferiniame kraujyje gali ir toliau mažėti. Pacientams, kurių kaulų čiulpų funkcija sutrikusi, gydymą pradėti reikia atsargiai.

Gemcitabiną, kaip ir kitokius citotoksinius vaistinius preparatus, vartojant kartu su kitais citotoksiniais preparatais, reikia numatyti kaulų čiulpų slopinimo sustiprėjimo tikimybę.

Kepenų funkcijos nepakankamumas

Gemcitabiną vartojant pacientams, kuriems yra metastazių kepenyse arba kurie prieš pradedant gydymą sirgo hepatitu, alkoholizmu ar kepenų ciroze, gali pasunkėti esamas kepenų funkcijos nepakankamumas.

Reikia periodiškai atlikti inkstų ir kepenų funkcijos laboratorinius (įskaitant virusologinius) tyrimus.

Gemcitabiną reikia atsargiai vartoti pacientams, kurie serga kepenų funkcijos nepakankamumu ar inkstų funkcijos sutrikimu, nes klinikinių tyrimų duomenų, kurie leistų pateikti aiškias dozavimo rekomendacijas šios grupės pacientams, nepakanka (žr. 4.2 skyrių).

Kartu taikomas spindulinis gydymas

Taikant kartu spindulinį gydymą (arba tarp šių gydymo būdų daroma ≤ 7 parų pertrauka), pasireiškė toksinis poveikis (išsamią informaciją ir vartojimo rekomendacijas žr. 4.5 skyriuje).

Skiepijimas gyvomis vakcinomis

Gemcitabiną vartojančių pacientų nerekomenduojama skiepyti geltonosios karštinės ar kitomis gyvomis susilpnintomis vakcinomis (žr. 4.5 skyrių).

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Dėl širdies ir (arba) kraujagyslių sutrikimų rizikos, kuri kyla vartojant gemcitabiną, reikia labai atsargiai gydyti pacientus, kurie anksčiau yra patyrę širdies ir kraujagyslių sutrikimų.

Kvėpavimo funkcijos sutrikimai

Vartojant gemcitabiną, pasireiškė poveikis kvėpavimo sistemai, kuris kartais buvo sunkus (pvz.: plaučių edema, intersticinis pneumonitas, suaugusiųjų respiracinis sindromas (SRS)). Tokio poveikio priežastys nežinomos. Jeigu pasireiškia toks poveikis, gemcitabino vartojimą reikia nutraukti. Anksti pradėtas palaikomasis gydymas padeda palengvinti būklę.

Inkstų funkcijos sutrikimai

Gemcitabiną vartojantiems pacientams retais atvejais nustatyta hemolizinį ureminį sindromą (HUS) rodančių klinikinių požymių (žr. 4.8 skyrių). Pasireiškus pirmiesiems mikroangiopatinės hemolizinės anemijos požymiams (pvz., greitai mažėjanti hemoglobino koncentracija ir kartu pasireiškia trombocitopenija, bilirubino ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimas, kraujo šlapalo azoto padaugėjimas ar LDH koncentracijos serume padidėjimas), gydymą gemcitabinu reikia nutraukti. Nutraukus gydymą, inkstų nepakankamumas gali būti negrįžtamas ir pacientui gali prireikti dializės.

Vaisingumas

Vaisingumo tyrimai parodė, kad gemcitabinas sukelia pelių patinėlių hipospermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Taigi gemcitabinu gydomiems vyrams rekomenduojama neapvaisinti gydymo metu ir bent 6 mėnesius po gydymo ir, prieš pradedant gydymą, kreiptis konsultacijos dėl spermos užšaldymo, nes gydymas gemcitabinu gali sukelti vaisingumo sutrikimą (žr. 4.6 skyrių).

Natris

Gemcitabine Accord 200 mg miltelių infuziniam tirpalui buteliuke yra 3,5 mg (< 1 mmol) natrio. Į tai būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Specialių sąveikos tyrimų neatlikta (žr. 5.2 skyrių).

Spindulinis gydymas

Kartu taikomas spindulinis gydymas (arba tarp šių gydymo būdų daroma ≤ 7 parų pertrauka). Toksinis poveikis, taikant tokį sudėtinį gydymą, priklauso nuo įvairių veiksnių, įskaitant gemcitabino dozę, gemcitabino vartojimo dažnį, švitinimo dozę, pasiruošimo spinduliam gydymui, švitinamo audinio ir spindulinio gydymo apimties. Ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai parodė, kad gemcitabinas sukelia radiosensibilizuojamąjį poveikį. Vieno tyrimo, kurio metu nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu sergantys pacientai ne ilgiau kaip 6 savaites iš eilės vartojo 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto gemcitabino dozes ir kartu buvo taikomas spindulinis krūtinės ląstos gydymas, duomenimis, pasireiškė reikšmingas toksinis poveikis, kuris pasireiškė sunkiu, gyvybei pavojų galinčiu kelti mukozitu (ypač ezofagitu ir pneumonitu), ypač pacientams, kuriems buvo taikytas didelės apimties spindulinis gydymas (vidutinė gydymo apimtis = 4795 cm³). Vėliau atlikti tyrimai, pavyzdžiui, II fazės nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžio tyrimas, kurio metu 6 savaites buvo taikytas 66 Gy krūtinės ląstos spindulinis gydymas ir kartu vartojami gemcitabinas (600 mg/m² kūno paviršiaus ploto keturis kartus per parą) ir cisplatina (80 mg/m² kūno paviršiaus ploto du kartus per parą), parodė, kad kartu taikant spindulinį gydymą, kurio toksinis poveikis numatytas iš anksto, galima skirti vartoti mažesnes gemcitabino dozes.

Ne kartu taikomas spindulinis gydymas (tarp vieno ir kito gydymo būdo daroma > 7 parų pertrauka). Jeigu gemcitabinas vartojamas likus daugiau kaip 7 paroms iki arba praėjus daugiau kaip 7 paroms po spindulinio gydymo, duomenų analizė jokio kitokio toksinio poveikio sustiprėjimo neparodė, išskyrus susijusį su spinduliniu gydymu. Duomenys rodo, kad gemcitabiną galima pradėti vartoti iš karto, kai išnyksta ūminis spindulinio gydymo poveikis arba ne anksčiau, kaip praėjus vienai savaitei po spindulinio gydymo.

Ir vartojant kartu gemcitabiną, ir jo nevartojant, diagnozuota organų taikinių spindulinė pažaida (pvz., ezofagitas, kolitas, pneumonitas).

Kiti

Dėl sisteminės ligos, kuri gali būti mirtina, rizikos nerekomenduojama skiepyti geltonosios karštinės ar kitomis gyvomis susilpnintomis vakcinomis, ypač pacientų, kurių imuninė sistema užslopinta.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie gemcitabino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Remiantis su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis ir atsižvelgiant į gemcitabino veikimo būdą, šios medžiagos nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neišvengiamai būtinus atvejus. Moterims reikia rekomenduoti, kad gydymo gemcitabinu metu nepastotų ir nedelsdamos praneštų gydytojui, jeigu vis dėlto pastojo.

Žindymo laikotarpis

Ar gemcitabino prasiskverbia į motinos pieną, nežinoma. Nepageidaujamo poveikio žindomam kūdikiui paneigti negalima. Taikant gydymą gemcitabinu, žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Vaisingumo tyrimai parodė, kad gemcitabinas sukelia pelių patinėlių hipospermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Taigi gemcitabinu gydomiems vyrams rekomenduojama neapvaisinti gydymo metu ir bent 6 mėnesius po gydymo ir, prieš pradedant gydymą, kreiptis konsultacijos dėl spermos užšaldymo, nes gydymas gemcitabinu gali sukelti vaisingumo sutrikimą.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vis dėlto pranešta, kad gemcitabinas sukelia lengvą ar vidutinio sunkumo somnolenciją, ypač jeigu kartu vartojama alkoholio. Pacientus reikia perspėti, kad būtų atsargūs vairuodami ir valdydami mechanizmus, kol neįsitikins, ar nepasireiškia mieguistumas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, susijusios su Gemcitabine Accord vartojimu, buvo šios: pykinimas su vėmimu ar be vėmimo, kepenų transaminazių (AST/ALT) ir šarminės fosfatazės suaktyvėjimas, kuris pasireiškė maždaug 60 % pacientų; proteinurija ir hematurija pasireiškė maždaug 50 % pacientų; dusulys pasireiškė 10‑40 % pacientų (dažniausiai plaučių vėžiu sergantiems pacientams); alerginis odos išbėrimas pasireiškė maždaug 25 % pacientų, o susijęs su niežuliu 10 % pacientų.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas priklauso nuo dozės, infuzijos greičio ir pertraukos tarp dozių (žr. 4.4 skyrių). Dozę ribojančios nepageidaujamos reakcijos yra trombocitų, leukocitų ir granuliocitų kiekio kraujyje sumažėjimas (žr. 4.2 skyrių).

Klinikinių tyrimų duomenys

Naudojami tokie dažnio apibūdinamai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000).

Toliau esančioje lentelėje nepageidaujamas poveikis ir jo dažnis išvardytas, remiantis klinikinių tyrimų duomenimis. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką (savanoriški pranešimai) pasireiškusių reakcijų dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

Nervų sistemos sutrikimai

Cerebrovaskulinis priepuolis (insultas)

Širdies sutrikimai

Aritmijos, dažniausiai supraventrikulinės

Širdies nepakankamumas

Kraujagyslių sutrikimai

Klinikiniai periferinio vaskulito ir gangrenos požymiai.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Plaučių edema.

Suaugusiųjų respiracinis sindromas (žr.4.4 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai

Išeminis kolitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Sunkus hepatotoksinis poveikis, įskaitant kepenų funkcijos nepakankamumą ir mirtį.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Sunkios odos reakcijos, įskaitant lupimąsi ir pūslinę odos pažaidą, Lyell sindromą, Stevens-Johnson‘o sindromą.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Inkstų funkcijos nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių).

Hemolizinis ureminis sindromas (žr. 4.4 skyrių).

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos

Su spinduliniu gydymu susijęs poveikis.

Kombinuotas krūties vėžio gydymas

3 ir 4 laipsnio hematotoksinio poveikio, ypač neutropenijos padažnėjimas gemcitabiną vartojant kartu su paklitakseliu. Vis dėlto nepageidaujamų reakcijų padažnėjimas nesusijęs su infekcijų ar hemoraginių reiškinių padažnėjimu. Gemcitabiną vartojant kartu su paklitakseliu, dažniau pasireiškė nuovargis ir febrilinė neutropenija. Nuovargis, kuris nesusijęs su anemija, dažniausiai išnyksta po pirmojo ciklo.

3 ir 4 laipsnio nepageidaujami reiškiniai Paklitakselis, palyginti su gemcitabino vartojimu kartu su paklitakseliu

* Ilgiau kaip 7 paras trunkanti 4 laipsnio neutropenija pasireiškė 12,6 % kombinuoto gydymo grupės pacientų ir 5,0 % paklitakselio grupės pacientų.

Kombinuotas šlapimo pūslės vėžio gydymas

3 ir 4 laipsnio nepageidaujami reiškiniai MVAC, palyginti su gemcitabino vartojimu kartu su cisplatina

Kombinuotas kiaušidžių vėžio gydyma

3 ir 4 nepageidaujami reiškiniai Karboplatina, palyginti su gemcitabino vartojimu kartu su karboplatina

Kombinuoto gydymo grupėje sensorinė neuropatija pasireiškė dažniau nei vartojant vieną karboplatiną.

4.9 Perdozavimas

Priešnuodžio perdozavus gemcitabiną nežinoma. Kas dvi savaites per 30 minučių į veną infuzuojant 5700 mg/m² kūno paviršiaus ploto vaistinio preparato dozę, pasireiškė kliniškai priimtinas toksinis poveikis. Įtarus perdozavimą, reikia stebėti atitinkamų ląstelių kiekį paciento kraujyje ir, prireikus, pradėti palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – pirimidino analogai, ATC kodas – L01BC05

Citotoksinis aktyvumas ląstelių kultūros modeliuose

Gemcitabinas parodė žymų citotoksinį poveikį įvairiose gyvūnų ir žmogaus naviko ląstelių kultūrose. Vaistinio preparato poveikis susijęs su tam tikra ląstelės faze: pirmiausia naikinamos ląstelės, kuriose vyksta DNR sintezė (S-fazė), ir tam tikromis aplinkybėmis slopina procesus ląstelėse G1/S fazių riboje. Gemcitabino citotoksinis poveikis in vitro priklauso ir nuo koncentracijos, ir nuo laiko.

Antinavikinis aktyvumas ikiklinikiniuose modeliuose

Remiantis tyrimų su gyvūnų navikų modeliais duomenimis, gemcitabino antinavikinis aktyvumas priklauso nuo gydymo plano. Kasdien vartojamas gemcitabinas sukėlė didelį gyvūnų kritimą, o priešnavikinis aktyvumas buvo minimalus. Vis dėlto vartojant vaistinį preparatą kas 3 ar 4 paras, neletalios vaistinio preparato dozės sukelia žymų antinavikinį poveikį įvairiems pelių navikams.

Veikimo būdas

Ląstelių metabolizmas ir veikimo būdas. Gemcitabinas (dFdC) yra pirimidino antimetabolitas, kuris veikiant nukleozidų kinazei, metabolizuojamas ląstelėje ir susidaro aktyvūs nukleozido difosfatas (dFdCDF) ir nukleozido trifosfatas (dFdCTF). Citotoksinis gemcitabino poveikis pasireiškia dėl DNR sintezės slopinimo dviem būdais (dėl dFdCDF ir dFdCTF veikimo). Pirma, dFdCDF slopina ribonukleotidų reduktazę, kuri vienintelė veikia reakciją, kurios metu susidaro deoksinukleozidų trifosfatų (dCDF), būtinų DNR sintezei. Šį fermentą slopina dFdCDF, todėl sumažėja bendroji deoksinukleozidų, ypač dCTF, koncentracija. Antra, dFdCDF konkuruoja su dCTF dėl įsijungimo į DNR (savipotenciacija).

Panašiai į RNR irgi gali būti įjungtas nedidelis gemcitabino kiekis. Taigi dėl sumažėjusios dCTF koncentracijos ląstelėje skatinamas dFdCTF įsijungimas į DNR. Epsilon DNR polimerazė nesugeba pašalinti gemcitabino ir atitaisyti ilgėjančios DNR grandinės. Kai gemcitabinas įsijungia į DNR, papildomas nukleotidas prisijungia prie ilgėjančios DNR grandinės. Po šio proceso visiškai slopinama tolesnė DNR sintezė (užmaskuota grandinės pabaiga). Gemcitabinas, įsijungęs į DNR, skatina užprogramuotą ląstelės žūtį, vadinamą apoptoze.

Klinikiniai duomenys

Šlapimo pūslės vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 405 pacientai, sergantys išplitusiu ar metastazavusiu šlapimo takų epitelio pereinamųjų ląstelių vėžiu, duomenimis, atsakas į gydymą dviejose grupėse nesiskyrė (gemcitabino/cisplatinos grupėje, palyginti su metotreksato/vinblastino/adriamicino/cisplatinos (MVAC) grupe): išgyvenamumo vidurkis (atitinkamai 12,8 ir 14,8 mėnesiai, p = 0,547), laikotarpis iki ligos progresavimo (atitinkamai 7,4 ir 7,6 mėnesiai, p = 0,842) ir atsako dažnis (atitinkamai 49,4 % ir 45,7 %, p = 0,512). Vis dėlto kombinuotas gydymas gemcitabinu ir cisplatina buvo geriau toleruojamas nei gydymas MVAC.

Kasos vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 126 pacientai, sergantys išplitusiu ar metastazavusiu vėžiu, duomenimis, atsakas į gemcitabiną pasireiškė statistiškai reikšmingai dažniau nei į 5-fluorouracilą (atitinkamai 23,8 % ir 4,8 %, p = 0,0022). Be to, vartojant gemcitabiną, palyginti su gydymu 5-fluorouracilu, statistiškai reikšmingai pailgėjo laikotarpis iki ligos progresavimo nuo 0,9 iki 2,3 mėnesių (log-rank p < 0,0002) ir statistiškai reikšmingai pailgėjo vidutinis išgyvenamumas nuo 4,4 iki 5,7 mėnesių (log-rank p < 0,0024).

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 522 pacientai, sergantys neoperabiliu, lokaliai išplitusiu ar metastazavusiu NSLPV, duomenimis, gydymas gemcitabinu kartu su cisplatina parodė statistiškai reikšmingai dažnesnį atsaką nei vartojant vieną cisplatiną (atitinkamai 31,0 % ir 12,0 %, p < 0,0001). Vartojant gemcitabiną kartu su cisplatina, palyginti su vienos cisplatinos vartojimu, statistiškai reikšmingai pailgėjo laikotarpis iki ligos progresavimo nuo 3,7 iki 5,6 mėnesių (log-rank p < 0,0012) ir statistiškai reikšmingai pailgėjo vidutinis išgyvenamumas nuo 7,6 mėnesių iki 9,1 mėnesių (log-rank p < 0,004).

Kito III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 135 pacientai, sergantys IIIB ar IV stadijos NSLPV, duomenimis, atsakas į gydymą gemcitabinu kartu su cisplatina buvo statistiškai reikšmingai dažnesnis nei į gydymą cisplatina kartu su etopozidu (atitinkamai 40,6 % ir 21,2 %, p = 0,025). Vartojant gemcitabiną kartu su cisplatina, statistiškai reikšmingai pailgėjo laikotarpis iki ligos progresavimo nuo 4,3 iki 6,9 mėnesių (p = 0,014), palyginti su pacientų, kurie buvo gydyti etopozidu ir cisplatina.

Abiejų tyrimų duomenimis, toleravimas abiejose gydymo grupėse buvo panašus.

Kiaušidžių vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo metu 356 pacientai, sergantys išplitusiu epiteliniu kiaušidžių vėžiu, kuriems per 6 mėnesius po gydymo platinos preparatais pabaigos pasireiškė atkrytis, buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes ir jiems toliau taikytas gydymas gemcitabinu ir karboplatina (GKb) arba karboplatina (Kb). Kb gydytų pacientų grupėje laikotarpis iki ligos progresavimo statistiškai reikšmingai pailgėjo nuo 5,8 iki 8,6 mėnesių (log-rank p = 0,0038), palyginti su pacientų, kuriems taikytas gydymas Kb, grupe. Atsako dažnio skirtumas 47,2 % GKb grupėje, palyginti su 30,9 % Kb grupe (p = 0,0016), o vidutinis išgyvenamumas 18 mėnesių (GKb), palyginti su 17,3 (Kb) (p = 0,73) buvo palankesnis GKb grupėje.

Krūties vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 529 pacientės, sergančios neoperuojamu, lokaliai pasikartojusiu ar metastazavusiu krūties vėžiu, kurioms pasireiškė atkrytis po adjuvantinės ar neoadjuvantinės chemoterapijos, vartojant gemcitabiną kartu su paklitakseliu statistiškai reikšmingai pailgėjo laikotarpis iki užfiksuoto ligos progresavimo nuo 3,98 iki 6,14 mėnesių (log-rank p = 0,0002), palyginti su gydymu vienu paklitakseliu. Mirus 377 pacientams, gemcitabiną kartu su paklitakseliu vartojusių pacientų bendrasis išgyvenamumas buvo 18,6 mėnesių, palyginti su 15,8 mėnesiais (log rank p = 0,0489, SR 0,82), palyginti su paklitakseliu, o bendrasis atsako dažnis buvo atitinkamai 41,4 % ir 26,2 % (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Atlikti septyni gemcitabino farmakokinetikos tyrimai, kurių metu buvo tirta 353 pacientai. Tyrimuose dalyvavo 121 moteris ir 232 vyrai nuo 29 iki 79 metų. Maždaug 45 % šių pacientų sirgo nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, o 35 % buvo diagnozuotas kasos vėžys. Toliau nurodyti farmakokinetikos rodmenys buvo nustatyti, per 0,4‑1,2 valandas infuzuojant nuo 500 iki 2592 mg/m² kūno paviršiaus ploto vaistinio preparato dozes.

Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (nustatyta per 5 min. po infuzijos pabaigos) buvo 3,2‑45,5 mikrogramai/ml. Nepakitusio vaistinio preparato koncentracijos plazmoje, praėjus maždaug 30 minučių po 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozės/30 min. infuzijos pabaigos, buvo didesnė kaip 5 mikrogramai/ml, o dar po vienos valandos didesnė kaip 0,4 mikrogramai/ml.

Pasiskirstymas

Centrinis pasiskirstymo tūris moterų organizme buvo 12,4 l/m² kūno paviršiaus ploto, o vyrų 17,5 l/m² (kintamumas skirtingų asmenų organizme 91,9 %). Vidutinis periferinis pasiskirstymo tūris buvo 47,4 l/m² kūno paviršiaus ploto. Periferinis pasiskirstymo tūris nuo lyties nepriklausė.

Nustatyta, kad prisijungimas prie plazmos baltymų yra nereikšmingas.

Pusinės eliminacijos periodas svyruoja nuo 42 iki 94 minučių ir priklauso nuo amžiaus ir lyties. Taikant rekomenduojamą gydymo planą, faktiškai visa gemcitabino dozė turi būti eliminuota per 5‑11 val. nuo infuzijos pradžios. Vieną kartą per savaitę vartojamas gemcitabinas organizme nesikaupia.

Metabolizmas

Gemcitabinas greitai metabolizuojamas, veikiant kepenų, inkstų, kraujo ir kitų audinių citidino deaminazėms. Dėl vaistinio preparato metabolizmo ląstelėje susidaro gemcitabino monofosfatai, difosfatai ir trifosfatai (dFdCMF, dFdCDF ir dFdCTF), iš kurių dFdCDF ir dFdCTF laikomi aktyviais. Šių ląstelėje esančių metabolitų plazmoje ar šlapime neaptikta. Svarbiausias metabolitas 2’-deoksi-2’,2’-difluorouridinas yra neaktyvus, jo randama plazmoje ir šlapime.

Ekskrecija

Sisteminis klirensas svyruoja nuo 29,2 l/val./m² iki 92,2 l/val./m² kūno paviršiaus ploto ir priklauso nuo lyties ir amžiaus (kintamumas skirtingų asmenų organizme 52,2 %). Klirensas iš moters organizmo yra maždaug 25 % lėtesnis nei iš vyrų. Pasirodo, kad klirensas, nors ir greitas, bet senstant, lėtėja ir iš moterų, ir iš vyrų organizmo. Per 30 minučių infuzuojant rekomenduojamą 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto gemcitabino dozę, dėl klirenso iš moterų ir vyrų organizmo sulėtėjimo gemcitabino dozės keisti nebūtina.

Ekskrecija pro inkstus: mažiau kaip 10 % dozės šalinama su šlapimu nepakitusio vaistinio preparato pavidalu.

Klirensas pro inkstus yra 2‑7 l/val./m² kūno paviršiau ploto.

Per savaitę po vaistinio preparato pavartojimo iš organizmo pašalinama 92‑98 % suvartotos gemcitabino dozės, 99 % su šlapimu, daugiausiai dFdU pavidalu, ir 1 % dozės su išmatomis.

dFdCTF farmakokinetika

Šio metabolito galima aptikti periferinio kraujo mononuklearuose. Toliau pateikta informacija apie šias ląsteles. Koncentracija ląstelės viduje didėja proporcingai per 30 min. suvartojamai 35‑350 mg/m² kūno paviršiaus ploto gemcitabino dozei, pusiausvyros apykaitos sąlygomis atsiranda 0,4‑5 μg/ml koncentracija. Kai gemcitabino koncentracija plazmoje yra didesnė kaip 5 μg/ml, dFdCTF koncentracija daugiau nedidėja. Tai rodo, kad jo susidarymas ląstelėje yra įsotinamas.

Galutinis pusinis eliminacijos periodas yra 0,7‑12 val.

dFdU farmakokinetika

Didžiausia koncentracija plazmoje (praėjus 3‑15 min. po 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozės 30 min. infuzijos) yra 28‑52 mikrogramai/ml. Vartojant vaistinį preparatą vieną kartą per savaitę, mažiausia koncentracija būna 0,07‑1,12 mikrogramai/ml ir vaistinio preparato kaupimosi požymių nebūna. Koncentracijos priklausomybės nuo laiko kreivė yra trifazė, vidutinis galutinės fazės pusinės eliminacijos periodas trunka 65 val. (ribos 33‑84 val.).

91‑98 % gemcitabino dozės dalis virsta dFdU.

Vidutinis centrinis pasiskirstymo tūris – 18 l/m² kūno paviršiaus ploto (11‑22 l/m²).

Vidutinis pasiskirstymo tūris pusiausvyros apykaitos sąlygomis (V_ss) yra 150 l/m² kūno paviršiaus ploto (96‑228 l/m²).

Daug vaistinio preparato pasiskirsto audiniuose.

Vidutinis tariamas klirensas iš organizmo yra 2,5 l/val./m² kūno paviršiaus ploto (1‑4 l/val./m²).

Visa dozė šalinama su šlapimu.

Kombinuotas gydymas gemcitabinu ir paklitakseliu

Taikant kombinuotą gydymą, nei gemcitabino, nei paklitakselio farmakokinetika nepakinta.

Kombinuotas gydymas gemcitabinu kartu su karboplatina

Taikant kombinuotą gydymą kartu su karboplatina, gemcitabino farmakokinetika nepakinta.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas (GFG nuo 30 ml/min. iki 80 ml/min.) pastovios reikšmingos įtakos gemcitabino farmakokinetikai neturėjo.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Iki 6 mėnesių trukusių kartotinių dozių tyrimų su pelėmis ir šunimis duomenimis, svarbiausias nustatytas poveikis buvo grįžtamas, nuo gydymo plano ir dozės priklausomas hemopoezės slopinimas.

Mutacijų tyrimai in vitro ir kaulų čiulpų mikrobranduolių mėginiai in vivo parodė mutageninį gemcitabino poveikį. Ilgalaikių gemcitabino galimo kancerogeninio poveikio tyrimų su gyvūnais neatlikta.

Vaisingumo tyrimų duomenimis, gemcitabinas sukėlė grįžtamą hipospermatogenezę pelių patinams. Poveikio patelių vislumui nenustatyta.

Eksperimentiniai tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai, t. y. apsigimimus ir kitokį poveikį embriono ar vaisiaus vystymuisi, veisimosi bei perinatalinio ir postnatalinio vystymosi eigai.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Gemcitabine Accord 200 mg milteliai infuziniam tirpalui

Manitolis (E 421)

Natrio acetatas (E 262)

Vandenilio chlorido rūgštis (pH korekcijai)

Natrio hidroksidas (E 524) (pH korekcijai)

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

Supakuotas pardavimui

3 metai.

Paruoštas tirpalas

Paruošto tirpalo cheminės ir fizinės savybės 25 ºC temperatūroje išlieka stabilios 21 parą. Mikrobiologiniu požiūriu, paruoštą tirpalą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu paruoštas tirpalas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas. Paprastai paruoštą tirpalą galima laikyti ne ilgiau kaip 24 val., išskyrus atvejus, kai tirpalas ruošiamas (milteliai tirpinami ir, jeigu reikia, tirpalas papildomai praskiedžiamas), kontroliuojamomis patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

Paruošto tirpalo negalima šaldyti ar užšaldyti, nes gali iškristi nuosėdos.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Supakuotas pardavimui

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Paruoštas tirpalas

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

200 mg buteliukai

Preparatas tiekiamas 10 ml I tipo stiklo vamzdelio formos buteliukuose, kurie uždaryti 20 mm skersmens pilku bromobutilo gumos kamščiu ir užplombuoti žydros spalvos 20 mm skersmens aliuminio plomba.

Pakuotėje yra 1 buteliukas.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vaistinio preparato paruošimas

Ruošiant ir tvarkant infuzinį tirpalą, reikia laikytis įprastų citostatinių vaistinių preparatų vartojimo atsargumo priemonių. Infuzinį tirpalą reikia ruošti saugioje patalpoje ir naudoti apsauginę aprangą ir pirštines. Jeigu nėra saugios patalpos, reikia naudoti papildomas apsaugines priemones (kaukes ir apsauginius akinius).

Jeigu vaistinio preparato patenka į akis, gali pasireikšti sunkus dirginimas. Akis reikia nedelsiant gausiai plauti vandeniu. Jeigu akių dirginimas nepraeina, reikia kreiptis į gydytoją. Jeigu tirpalo pateko ant odos, pažeistą vietą reikia kruopščiai plauti vandeniu.

Tirpinimo (ir, jeigu reikia, vėlesnio praskiedimo) instrukcija

Vienintelis patvirtintas tirpiklis gemcitabino sterilių miltelių tirpinimui yra injekcinis 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido tirpalas (be konservantų). Dėl tirpumo savybių, ištirpinus vaistinį preparatą, didžiausia gemcitabino koncentracija gautame tirpale yra 40 mg/ml. Jeigu koncentracija didesnė kaip 40 mg/ml, gali ištirpti ne visas vaistinis preparatas, taigi tokių koncentracijų reikia vengti.

• Tirpinti ir vėliau papildomai skiesti gemcitabino infuzinį tirpalą į veną reikia aseptinėmis sąlygomis.

• Ruošiant vaistinio preparato tirpalą, į 200 mg buteliuką reikia sušvirkšti 5 ml sterilaus 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo be konservantų arba į 1000 mg buteliuką 25 ml sterilaus 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo be konservantų. Ištirpinus miltelius, paruošiama atitinkamai 5,26 ml (200 mg buteliukas) arba 26,3 ml (1000 mg buteliukas) tirpalo. Taip paruošto gemcitabino tirpalo koncentracija yra 38 mg/ml, kuri apima ir liofilizuotų miltelių išstumtą tūrį. Buteliuką reikia pakratyti, kad vaistinis preparatas ištirptų. Gautą tirpalą galima papildomai praskiesti steriliu 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekciniu tirpalu be konservantų. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis ar šiaudų spalvos tirpalas.

• Prieš vartojant parenteriniu būdu vartojamus vaistinius preparatus reikia apžiūrėti, ar jame nėra dalelių ir ar nepakitusi tirpalo spalva. Jeigu tirpale yra dalelių, vaistinio preparato vartoti negalima.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.