Irinotekano hidrochlorido trihidratas, 20mg/ml, koncentratas infuziniam tirpalui
Vartojimas: leisti į veną
Registratorius: Fresenius Kabi Oncology Plc, Jungtinė Karalystė
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Irinotekano hidrochlorido trihidratas
1. KAS YRA IRINOTECAN KABI IR KAM JIS VARTOJAMAS
Irinotecan priklauso citostatinių (priešvėžinių) vaistų grupei.
Paprastai vien tik irinotekano arba jo kartu su kitais vaistais vartojama suaugusių žmonių storosios (gaubtinės arba tiesiosios) žarnos išplitusiam vėžiui gydyti.
Gaubtinės ar tiesiosios žarnos vėžį Jums gydytojas gali gydyti irinotekanu kartu su 5-fluoruracilu ir foline rūgštimi (5FU/FA) bei bevacizumabu.
Gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį gydytojas Jums gali gydyti irinotekanu kartu su kapecitabinu ir su bevacizumabu arba be jo.
Sergant tam tikro tipo storosios žarnos vėžiu, kai yra epidermio augimo faktoriaus receptorių (EAFR) raiška, gydytojas gali Jums taikyti kombinuotą gydymą irinotekanu su cetuksimabu.
Jei norite sužinoti daugiau apie savo būklę, klauskite savo gydytojo.
2. KAS ŽINOTINA PRIEŠ VARTOJANT IRINOTECAN KABI
Jei Jums reikia vartoti Irinotecan kartu su kitais preparatais, prieš vartojant perskaitykite pakuotės lapelį.
Irinotecan vartoti negalima:
- jeigu yra alergija (padidėjęs jautrumas) irinotekanui arba bet kuriai pagalbinei Irinotecan Kabi medžiagai;
- jeigu jūs sergate bet kokia kita žarnyno liga arba kada nors yra buvęs žarnų nepraeinamumas;
- jeigu anksčiau buvote alergiškas (turėjote padidėjusį jautrumą) irinotekano veikliajai medžiagai arba kitoms jo sudedamosioms dalims;
- jeigu esate nėščia, planuojate nėštumą arba maitinate krūtimi;
- jeigu skundžiatės kepenų sutrikimais;
- jeigu yra rimtų kaulų čiulpų pažeidimų;
- jei daugiau nei pusę paros arba visą laiką gulite arba sėdite ir jums reikalinga kieno nors priežiūra;
- jeigu gydotės paprastosios jonažolės preparatais;
Specialių atsargumo priemonių reikia:
- Jūs turite pranešti gydytojui, jei anksčiau jums buvo taikyta radioterapija, ypatingai pilvo ar dubens srityje, kadangi vartojant irinotekaną gali padidėti viduriavimo rizika. Taip pat reikėtų pranešti gydytojui, jei buvo taikoma radioterapija plaučiams arba vartojote vaistus, kurie turėjo toksinį poveikį plaučiams, kadangi gydant irinotekanu gali padidėti tikimybė atsirasti kvėpavimo sutrikimų. Jei buvote gydytas šiais būdais, jūsų gydytojas turi jus atidžiai stebėti.
- Turite pranešti gydytojui, jei negalite išsituštinti arba yra meteorizmo simptomai (rodantys vidurių užkietėjimą). Irinotekanas neturėtų būti skiriamas pacientams su šiais simptomais.
- Jei esate senyvo amžiaus, irinotekano dozė turi būti rūpestingai parinkta ir jus turi atidžiai stebėti jūsų gydytojas.
- Gydymo metu ir praėjus bent trims mėnesiams po gydymo jūs turite naudoti kontraceptines priemones.
- Jei paveldėjote fruktozės netoleravimą, prieš pradedant vartoti irinotekaną praneškite apie tai savo gydytojui arba ligoninės vaistininkui. Irinotekano sudėtyje yra sorbitolio, kuris netinka žmonėms, negalintiems toleruoti fruktozės.
- Prieš pradedant gydymą, jūsų gydytojas turi atlikti kraujo tyrimus, patikrinti jūsų kepenų ir kaulų čiulpų veiklą.
Kitų vaistų vartojimas
Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Jeigu vartojate:
- vaistus nuo epilepsijos (pvz.: karbamazepiną, fenobarbitalį ar fenitoiną);
- vaistus nuo grybelio (pvz.: ketokonazolą);
- miorelaksantus (pvz.: suksametonį);
- tokius vaistus kaip rifampicinas ar kitus receptinius vaistus;
- visus nereceptinius vaistus, kuriuos patys nusipirkote, ypatingai paprastosios jonažolės preparatus, pasakykite gydytojui.
Jei vartojate irinotekano kartu su kapecitabinu arba cetuksimabu, arba bevacizumabu, prašom įsitikinti, kad apie kiekvieną vaistą perskaitėte pakuotės lapelyje.
Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Prieš vartojant bet kokį vaistą, būtina pasitarti su gydytoju arba vaistininku.
Jei esate nėščia ar planuojate nėštumą, nedelsiant apie tai praneškite savo gydytojui arba ligoninės vaistininkui, kadangi nėštumo metu irinotekano vartoti negalima. Kol esate gydoma irinotekanu, jūs negalite maitinti krūtimi. Nepradėkite maitinti krūtimi, kol gydytojas nepasakys, kad jau galite tą daryti.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Nevairuokite ir nedirbkite su mechanizmais, kadangi nuo irinotekano gali svaigti galva arba sutrikti regėjimas.
3. KAIP VARTOTI IRINOTECAN KABI
Irinotecan Kabi visada vartokite tiksliai, kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Irinotekanas lašinamas į veną per 30-90 minučių. Irinotekano dozė priklausys nuo jūsų amžiaus, svorio ir ūgio ir bendros sveikatos būklės. Taip pat dozė priklausys ir nuo kitų jums taikytų vėžio gydymo metodų. Jūsų gydytojas apskaičiuos jūsų kūno paviršiaus plotą kvadratiniais metrais (m2).
- Jei anksčiau vartojote 5-fluorouracilą, paprastai jums bus skirtas tik irinotekanas pradedant nuo 350 mg/m2 dozės lašinti kas tris savaites.
- Jei anksčiau jums nebuvo taikyta chemoterapija, paprastai bus skiriama 180 mg/m2 irinotekano kas dvi savaites. Po to bus skiriama folino rūgštis ir 5-fluorouracilas.
Šių vaistų dozes nustato jūsų gydytojas, priklausomai nuo jūsų būklės ir patiriamo šalutinio poveikio.
Po gydymo irinotekanu jūsų gydytojas reguliariai atliks kraujo tyrimus. Vartojant irinotekaną gali sumažėti baltųjų kraujo kūnelių, kurie vaidina svarbų vaidmenį kovojant prieš infekcijas. Taip pat irinotekanas gali turėti poveikio jūsų kepenų funkcijoms, todėl gydytojas siųs reguliariai pasitikrinti kepenų veiklą.
Jei anksčiau vartojote 5-fluorouracilą, paprastai jums bus skirtas tik irinotekanas pradedant nuo 350 mg/m2 dozės lašinti kas tris savaites.
- Jei anksčiau jums nebuvo taikyta chemoterapija, paprastai bus skiriama 180 mg/m2 irinotekano kas dvi savaites. Po to bus skiriama folino rūgštis ir 5-fluorouracilas.
Šių vaistų dozes nustato jūsų gydytojas, priklausomai nuo jūsų būklės ir patiriamo šalutinio poveikio.
Po gydymo irinotekanu jūsų gydytojas reguliariai atliks kraujo tyrimus. Vartojant irinotekaną gali sumažėti baltųjų kraujo kūnelių, kurie yra svarbūs, kovojant prieš infekcijas. Taip pat irinotekanas gali turėti poveikio jūsų kepenų funkcijai, todėl gydytojas reguliariai tikrins kepenų veiklą.
Jei Jūs vartojate irinotekano kartu su cetuksimabu, irinotekano draudžiama infuzuoti, nepraėjus vienos valandos trukmei po cetuksimabo infuzijos pabaigos. Gydantis, prašomelaikytis gydytojo patarimų
4. GALIMAS ŠALUTINIS POVEIKIS
Irinotecan Kabi, kaip ir visi kiti vaistai, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Jūsų gydytojas aptars su jumis šį šalutinį poveikį ir paaiškins gydymo riziką ir privalumus. Tam tikrą šalutinį poveikį reikia gydyti nedelsiant. Prašome atidžiai perskaityti šiuos nurodymus ir jų laikytis, jei jūs patiriate nurodytą šalutinį poveikį.
Nedelsiant praneškite savo gydytojui, jei pastebite bet kokius šiuos simptomus:
- jei pradedate viduriuoti praėjus mažiau nei 24 valandoms po infuzijos („ankstyvas viduriavimas“);
- jei pradedate viduriuoti praėjus daugiau nei 24 valandoms po infuzijos („vėlyvas viduriavimas“);
- karščiuojate, ypač, jei ir viduriuojate;
- pykina ir vemiate;
- sunku kvėpuoti.
Labai dažni (daugiau kaip 1 iš 10 pacientų)
- Viduriavimas, kuris prasideda praėjus daugiau nei 24 valandoms po infuzijos („vėlyvas viduriavimas“). Jūs nedelsiant turite išgerti vaistų nuo viduriavimo, kuriuos jums skyrė gydytojas pagal jo tikslius nurodymus. Jei nesate tikri, kas tai yra, paklauskite savo gydytojo arba slaugytojos. Iš karto gerkite daug skysčių (t.y. vandens, gazuoto vandens, putojančių nealkoholinių gėrimų, valgykite sriubos ar vartokite kt. rehidracinių skysčių);
- pykinimas ir vėmimas. Jei jus pykina ir vemiate, nedelsiant kreipkitės į savo gydytoją;
- karščiavimas. Jei karščiuojate, tai gali būti infekcijos, susijusios su baltųjų kraujo kūnelių sumažėjimu (neutropenija), ženklas ir jums nedelsiant reikia kreiptis į savo gydytoją dėl gydymo;
- vidurių užkietėjimas;
- baltųjų kraujo kūnelių, kurie yra svarbūs kovojant prieš infekcijas, kiekio sumažėjimas (neutropenija);
- trombocitų kiekio sumažėjimas, padidinantis kraujavimo ar kraujosruvų riziką;
- raudonųjų kraujo kūnelių kiekio sumažėjimas, dėl ko oda gali pasidaryti blyški, atsirasti silpnumas arba dusulys;
- plaukų slinkimas;
- infekcijos požymiai;
- reikšmingas kepenų fermentų ir bilirubino kiekio padidėjimas.
Dažni (daugiau kaip 1 iš 100, bet mažiau nei 1 iš 10 pacientų)
Viduriavimas, prasidedantis mažiau nei praėjus 24 valandoms po infuzijos („ankstyvas viduriavimas"). Jūs nedelsiant turite kreiptis į savo gydytoją ir slaugytoją ir jie pasirūpins tinkamu gydymu. Jei prasidėjo „ankstyvas viduriavimas“, nevartokite jokių vaistų, kuriuos gydytojas skyrė „vėlyvam viduriavimui“gydyti.
Ankstyvas viduriavimas gali pasireikšti kartu su kitais simptomais:
prakaitavimu;
pilvo spazmais;
ašarojimu;
konjunktyvitu (akių gleivinės uždegimu);
išskyrų tekėjimu iš nosies;
drebuliu;
regėjimo sutrikimu;
galvos svaigimu;
žemu kraujospūdžiu;
bloga savijauta;
padidėjusiu seilėtekiu;
pilvo skausmu;
burnos sienelių uždegimu;
nuovargiu;
dehidracija (skysčio netekimu);
apetito praradimu arba sumažėjimu.
Nedažni (daugiau kaip 1 iš 1000, bet mažiau nei 1 iš 100 pacientų)
- Plaučių pažeidimas, dėl ko tampa sunku kvėpuoti. Jei Jums sunku kvėpuoti, nedelsiant kreipkitės į gydytoją;
- žarnų nepraeinamumas;
- viršutinės virškinimo trakto dalies kraujavimas;
- skausmas arba paraudimas aplink arba injekcijos vietoje;
- inkstų sutrikimai, žemas kraujospūdis arba kolapsas, pacientams, kurie dėl viduriavimo, vėmimo ar infekcijos neteko daug vandens;
- alerginės odos reakcijos
Reti (daugiau kaip 1 iš 10 000, bet mažiau nei 1 iš 1000 pacientų)
- Žarnų uždegimas;
- žarnų prakiurimas;
- aukštas kraujospūdis;
- sunkios alerginės reakcijos;
- raumenų spazmai;
- pakitęs odos jautrumas, pvz., dygčiojimas, diegliai ar sustingimas;
- mažas kalio kiekis kraujyje, galintis lemti širdies ritmo sutrikimus;
- mažas natrio kiekis kraujyje, galintis lemti nuovargį ir konfūziją, raumenų traukulius, priepuolius ar komą;
- kasos uždegimas.
Labai reti (mažiau nei 1 iš 10 000 pacientų)
- Trumpalaikis kalbos sutrikimas.
Jei Jūs vartojate irinotekano kartu su cetuksimabu arba bevacizumabu, kai kurie šalutiniai efektai, įskaitant į aknę panašų išbėrimą, gali būti susiję su šia vaistų kombinacija. Todėl reikia įsitikinti, kad perskaitėte ir kitų vaistų pakuotės lapelį.
Jei vartojate irinotekano kartu su kapecitabinu, kai kurie pasireiškę šalutiniai poveikiai gali būti susiję su šiuo vaistų deriniu. Šalutinis poveikis gali būti toks: labai dažnas - kraujo trombai, dažnas – alerginės reakcijos, miokardo infarktas ir karščiavimas tiems pacientams, kurių kraujyje yra mažas baltų kraujo ląstelių skaičius. Vis dėlto, Jūs turite būti tikras, kad perskaitėte ir kapecitabino pakuotės lapelį.
Jei vartojate irinotekano kartu su kapecitabinu ir bevacizumabu, kai kurie pasireiškę šalutiniai poveikiai gali būti susiję su šiuo vaistų deriniu. Toks šalutinis poveikis yra: sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių skaičius, kraujo trombai, aukštas kraujospūdis ir miokardo infarktas. Vis dėlto, Jūs turite būti tikras, kad perskaitėte ir kapecitabino bei bevacizumabo pakuotės lapelį
Jeigu pasireiškė sunkus šalutinis poveikis arba pastebėjote šiame lapelyje nenurodytą šalutinį poveikį, pasakykite savo gydytojui arba vaistininkui.
5. KAIP LAIKYTI IRINOTECAN KABI
Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.
Ant buteliuko ar dėžutės etiketės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, Irinotecan vartoti negalima. Vaistas tinka vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.
Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Negalima užšaldyti.
6. KITA INFORMACIJA
Irinotecan Kabi sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra irinotekano hidrochlorido trihidratas.
- pagalbinės medžiagos yra sorbitolis, pieno rūgštis, injekcinis vanduo ir natrio hidroksidas (sureguliuoti pH iki 3,5).
Irinotecan Kabi išvaizda ir kiekis pakuotėje
Irinotekanas yra koncentratas, kurį prieš infuziją reikia praskiesti. Tirpalas yra šviesiai geltonos spalvos.
Jis gaminamas keturių dydžių:
- 40 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato 2 ml
- 100 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato 5 ml
- 300 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato 15 ml
- 500 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato 25 ml
Irinotecan Kabi 40 mg/2ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml ir 500 m/25 ml koncentratas infuziniam tirpalui pakuojamas į dėžutes po vieną buteliuką.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Tarptautinis pavadinimas | Irinotekano hidrochlorido trihidratas |
Vaisto stiprumas | 20mg/ml |
Vaisto forma | koncentratas infuziniam tirpalui |
Grupė | Vaistinis preparatas |
Pogrupis | Cheminis vaistas |
Vartojimas | leisti į veną |
Registracijos numeris | LT/1/09/1640 |
Registratorius | Fresenius Kabi Oncology Plc, Jungtinė Karalystė |
Receptinis | Receptinis |
Vaistas registruotas | 2009.07.21 |
Vaistas perregistruotas |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Tirpalo sudėtyje yra 20 mg/ml irinotekano hidrochlorido trihidrato (ekvivalentiško 17,33 mg/ml irinotekanui). Viename 2 ml buteliuke yra 40 mg, viename 5 ml buteliuke yra 100 mg, viename 15 ml buteliuke yra 300 mg bei viename 25 ml buteliuke yra 500 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato.
Produkto sudėtyje yra sorbitolio.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Koncentratas infuziniam tirpalui.
Tirpalas yra šviesiai geltonos spalvos.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Progresavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymas:
- kartu su 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi pacientams, kuriems prieš tai nebuvo taikyta chemoterapija progresavusiam vėžiui gydyti;
- monoterapija pacientams, kuriems nepadėjo gydymo schema naudojant 5-fluorouracilą;
- pacientų, sergančių gaubtinės arba tiesiosios žarnos metastazavusiu vėžiu, pirmojo pasirinkimo gydymas kartu su 5-fluorouracilu, folino rūgštimi ir bevacizumabu;
- kartu su cetuksimabu naudojamas gydyti pacientus, kuriems yra epidermio augimo faktoriaus receptorių raiška, KRAS laukinio tipo metastazavęs gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys bei kuriems anksčiau nebuvo gydytos metastazės arba citoksinis gydymas irinotekanu buvo neveiksmingas. (žr. 5.1 skyrių),
- pacientų, sergančių gaubtinės ir tiesiosios žarnos metastazavusiu vėžiu, pirmojo pasirinkimo gydymas kartu su kapecitabinu bei bevacizumabu arba be jo.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Vaistas skirtas tik suaugusiems. Irinotekano koncentratą infuziniam tirpalui reikia infuzuoti į periferinę arba centrinę veną.
Rekomenduojama dozė
Taikant monoterapiją (anksčiau gydytiems pacientams)
Rekomenduojama irinotekano dozė yra 350 mg/m2 infuzuoti į veną per 30-90 minučių laikotarpį kas tris savaites (žr. 4.4 ir 6.6 skyrius).
Taikant kombinuotą terapiją (anksčiau negydytiems pacientams)
Irinotekano saugumas ir veiksmingumas derinant su 5-fluorouracilu (FU) ir folino rūgštimi (FA) buvo įvertintas šią gydymo schemą (žr. 5.1 skyrių):
- Irinotekanas ir 5FU/FA kas dvi savaitės
Rekomenduojama irinotekano dozė yra 180 mg/m2 infuzuoti kartą per dvi savaites į veną per 30-90 minučių ir po to folino rūgšties ir 5-fluorouracilo infuzija.
Kaip kartu vartoti ir dozuoti cetuksimabo, nurodyta šio vaistinio preparato charakteristikų santraukoje.
Paprastai vartojama tokia pati irinotekano dozė, kuri buvo infuzuojama ankstesniojo režimo,paskutinio ciklo metu. Irinotekano draudžiama infuzuoti, nepraėjus vienos valandos trukmei po cetuksimabo infuzijos pabaigos.
Apie bevacizumabo dozavimą ir vartojimo metodą nurodyta bevacizumabo preparato charakteristikų santraukoje.
Apie kapecitabino vartojimą kartu su kitais vaistiniais preparatais, dozavimą ir vartojimo metodą, nurodyta preparato charakteristikų santraukos 5.1 skyriuje ir atitinkamuose kapecitabino preparato charakteristikų santraukos skyriuose.
Dozės reguliavimas
Irinotekano reikia vartoti, kai visi nepageidaujami reiškiniai sumažėja iki 0 arba 1 laipsnio pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus (NCI-CTC) ir kai visiškai praeina gydymo sukeltas viduriavimas.
Prieš pradedant kitą infuziją, irinotekano ir 5FU, jei ji vartojama, dozę reikėtų sumažinti pagal ankstesnės infuzijos metu pastebėtų nepageidaujamų reiškinių blogiausią laipsnį. Gydymą reikėtų pradėti vėliau 1-2 savaitėmis, kad pacientui praeitų su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai.
Esant šiems nepageidaujamiems reiškiniams, irinotekano ir (arba) 5FU dozę, jei ji vartojama, reikėtų sumažinti 15-20%:
- hematologinis toksiškumas (4 laipsnio neutropenija, febrilinė neutropenija (3-4 laipsnio neutropenija ir 2-4 laipsnio karščiavimas), trombocitopenija ir leukopenija (4 laipsnio));
- nehematologinis toksiškumas (3-4 laipsnio).
Rekomendacijos, kaip koreguoti cetuksimabo dozę, jei jo vartojama kartu su irinotekanu, pateiktos šio vaistinio preparato charakteristikų santraukoje, todėl būtina jų laikytis.
Jei bevacizumabo vartojama kartu su irinotekanu (5FU/FA), reikia laikytis bevacizumabo dozės koregavimo nuorodų, pateiktų bevacizumabo preparato charakteristikų santraukoje.
Atsižvelgiant į kapecitabino preparato charakteristikų santrauką, 65 metų ir vyresniems pacientams kartu vartojantiems kapecitabino, rekomenduojama pradinę kapecitabino dozę sumažinti iki 800 mg/m2 kūno paviršiaus ploto ir ją vartoti du kartus per parą. Be to, kapecitabino preparato charakteristikų santraukoje nurodomos rekomendacijos dėl dozės koregavimo taikant kombinuotą gydymą.
Gydymo trukmė
Gydymą irinotekanu reikėtų tęsti, kol nustatomas objektyvus ligos progresavimas arba iki atsiranda nepageidaujamas toksiškumas.
Specialios pacientų grupės
Pacientai, kuriems sutrikusi kepenų veikla. Taikant monoterapiją: pacientams kurių funkcinė būklė 2, pradinė irinotekano dozė nustatoma pagal bilirubino kiekį kraujyje (iki 3 kartų didesnė, nei viršutinė normos riba (VNR)). Pacientams su hiperbilirubinemija ir didesniu nei 50% protrombino laiku, irinotekano klirensas sumažėja (žr. 5.2 skyrių), todėl padidėja hematotoksiškumo rizika. Todėl šiai pacientų grupei kas savaitę reikėtų atlikti klinikinius kraujo tyrimus.
- Pacientams, kurių bilirubino kiekis iki 1,5 karto viršija viršutinę normos ribą (VNR), rekomenduojama irinotekano dozė yra 350 mg/m2;
- Pacientams, kurių bilirubino kiekis 1,5 – 3 kartus viršija VNR, rekomenduojama irinotekano dozė yra 200 mg/m2;
- Pacientai, kurių bilirubino kiekis daugiau kaip 3 kartus viršija VNR, neturi būti gydomi irinotekanu (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).
Nėra duomenų apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą irinotekanu kartu su kitais vaistiniais preparatais.
Pacientai, kuriems sutrikusi inkstų veikla: irinotekanas nerekomenduojamas vartoti pacientams, kurių sutrikusi inkstų veikla, kadangi dar nebuvo atlikti tyrimai su šia pacientų grupe. (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Senyvi pacientai: su senyvais pacientais nebuvo atlikta jokių specifinių farmakokinetinių tyrimų. Tačiau šiai pacientų grupei reikėtų atidžiau parinkti dozę, kadangi jų biologinės funkcijos dažnai būna susilpnėję. Šią pacientų grupę reikėtų intensyviau stebėti (žr. 4.4 skyrių).
4.3 Kontraindikacijos
- Lėtinės uždegiminės žarnų ligos ir (arba) žarnų nepraeinamumas (žr. 4.4 skyrių).
- Anksčiau buvusios sunkios padidėjusio jautrumo reakcijos irinotekano hidrochlorido trihidratui arba bet kuriai irinotekano pagalbinei medžiagai.
- Nėštumas ir žindymas (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
- Bilirubino kiekis kraujyje daugiau kaip tris kartus didesnis už viršutinę normos ribą (žr. 4.4 skyrių).
- Sunkūs kaulų čiulpų pažeidimai.
- Funkcinė būklė pagal PSO >2
- Vartojimas kartu su paprastosios jonažolės preparatais (žr. 4.5 skyrių).
Papildomos kontraindikacijos cetuksimabo ar bevacizumabo arba kapecitabino vartojimui nurodytos šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukose.
4.4 Specialūs įspėjimai ir specialios atsargumo priemonės
Irinotekanas turi būti vartojamas tik skyriuose, kurie specializuojasi citotoksinės chemoterapijos srityje, ir tik prižiūrint kvalifikuotam priešvėžinės chemoterapijos gydytojui. |
Atsižvelgiant į nepageidaujamų reiškinių pobūdį ir dažnumą, irinotekanas bus skiriamas šiais atvejais tik palyginus planuojamą naudą su galima gydymo rizika:
- rizikos grupei priklausantiems pacientams, ypatingai tiems, kurių funkcinė būklė pagal PSO = 2;
- retais atvejais, kai pacientai tikriausiai nesilaikys nepageidaujamų reiškinių kontroliavimo rekomendacijų (reikalingas skubus ir ilgai trunkantis gydymas nuo viduriavimo, vartojant daug skysčių vėlyvojo viduriavimo pradžioje). Šiems pacientams rekomenduojama griežta priežiūra ligoninėje.
Kai irinotekanas vartojamas kaip monoterapija, paprastai jis skiriamas kas trys savaitės. Tačiau šis vaistas gali būti skiriamas kas savaitę (žr. 5 skyrių) pacientams, kuriems reikia atidesnio gydytojo stebėjimo arba turintiems sunkios neutropenijos riziką.
Vėlyvas viduriavimas
Pacientai turėtų žinoti apie vėlyvo viduriavimo riziką, praėjus daugiau kaip 24 valandoms po irinotekano vartojimo ir bet kuriuo metu iki kito ciklo. Taikant monoterapiją pirmųjų skystų išmatų pasirodymo vidutinis laikas yra penkta para po irinotekano infuzijos. Pacientai turi nedelsiant apie tai pranešti savo gydytojui ir iš karto pradėti tinkamą gydymą.
Pacientai, pasižymintys didesne viduriavimo rizika, yra tie asmenys, kuriems anksčiau buvo taikyta pilvo ar dubens radioterapija, besiskundžiantys pradine hiperleukocitoze, kurių funkcinė būklė yra ≥2 ir moterys. Viduriavimas gali kelti pavojų gyvybei, jei nėra tinkamai gydomas, ypatingai, kada pacientas tuo pačiu metu skundžiasi ir neutropenija.
Kai tik pacientas pradeda skystai tuštintis, jis turi pradėti gerti daug skysčių su elektrolitais ir nedelsiant turi būti pradėtas gydymas nuo viduriavimo. Šį gydymą nuo viduriavimo skiria skyrius, kur buvo vartojamas irinotekanas. Išrašius iš ligoninės, pacientai turi įsigyti išrašytų vaistų, kad galėtų pradėti gydyti viduriavimą, kai tik jis atsiranda. Be to, jie turi pranešti savo gydytojui arba skyriui, kur buvo lašinamas irinotekanas, ar prasidėjo viduriavimas ir kada jis prasidėjo.
Šiuo metu viduriavimą gydyti rekomenduojama didelėmis dozėmis loperamido (pirmą kartą 4 mg ir po to po 2 mg kas dvi valandos). Šį gydymą reikėtų tęsti 12 valandų po paskutinio skysto tuštinimosi ir jo nereikėtų keisti. Jokiu būdu negalima loperamido šiomis dozėmis vartoti daugiau kaip 48 valandas, nes yra paralyžinio žarnų nepraeinamumo rizika, bet jį reikėtų vartoti ne mažiau nei 12 valandų.
Be vaistų nuo viduriavimo, turi būti skiriami profilaktikai plataus spektro antibiotikai, kai viduriavimas susijęs su sunkia neutropenija (neutrofilų skaičius <0,5 x 109/l, t.y.<500/mm3).
Be gydymo antibiotikais, šiais atvejais rekomenduojama hospitalizacija kontroliuoti viduriavimą:
- viduriavimas su karščiavimu;
- stiprus viduriavimas (reikia intraveninės hidracijos);
- viduriavimas tęsiasi daugiau kaip 48 valandas pradėjus gydymą loperamidu didelėmis dozėmis.
Loperamido nereikėtų skirti profilaktikai, netgi pacientams, kuriems ankstesnių ciklų metu buvo vėlyvas viduriavimas.
Pacientams, kurie stipriai viduriavo, rekomenduojama vėlesniuose cikluose sumažinti dozę (žr. 4.2 skyrių).
Hematologija
Gydant irinotekanu rekomenduojama kas savaitę atlikti bendrą kraujo tyrimą. Pacientai turi žinoti apie neutropenijos riziką ir karščiavimo reikšmę. Febrilinę neutropeniją (temperatūra >38 °C ir neutrofilų skaičius ≤1,0 x 109/l, t.y. ≤1000/mm3) reikia skubiai gydyti ligoninėje plataus poveikio intraveniniais antibiotikais.
Pacientams, kuriems pasireiškė sunkūs hematologiniai reiškiniai, rekomenduojama vėlesniais gydymo etapais sumažinti dozę (žr. 4.2 skyrių).
Stipriai viduriuojantiems pacientams padidėja infekcijų ir hematologinio toksiškumo rizika. Stipriai viduriuojantiems pacientams turi būti atliekamas bendras kraujo tyrimas.
Pacientai, kuriems yra sumažėjęs uridino difosfato gliukuroniltransferazės (UDPGT) aktyvumas
UDPGT detoksikuoja SN-38 iki SN-38 gliukuronido. Asmenims, kuriems yra įgimtas UDPGT trūkumas (sergantys 1 ir 2 tipo Crigler-Najjar sindromu arba asmenims, kurie turi homozigotinį UDPGT 28 alelį, t.y. jie serga Gilbert‘o sindromu), yra padidėjusi toksinio irinotekano poveikio rizika.
Reikia aptarti pradinės dozės šiems pacientams sumažinimą.
Kepenų sutrikimai
Kepenų veiklos tyrimai turi būti atlikti gydymo pradžioje ir prieš kiekvieną ciklą.
Pacientams, kurių bilirubino kiekis kraujyje 1,5-3 kartus viršija viršutinę normos ribą, kas savaitę turi būti atliekamas bendras kraujo tyrimas, nes sumažėja irinotekano klirensas (žr. 5.2 skyrių) ir padidėja šios pacientų grupės hematologinio toksiškumo rizika. Apie pacientus, kurių bilirubino kiekis kraujyje daugiau kaip tris kartus viršija viršutinę normos ribą žr. 4.3 skyrių.
Pykinimas ir vėmimas
Prieš kiekvieną irinotekano vartojimą rekomenduojamas profilaktinis gydymas antiemetikais. Dažnai buvo registruotas pykinimas ir vėmimas. Vemiantys ir vėlyvuoju viduriavimu besiskundžiantys pacientai turėtų būti kuo greičiau paguldyti į ligoninę.
Ūminis cholinerginis sindromas
Jei pasireiškia cholinerginis sindromas (apibūdinamas kaip ankstyvasis viduriavimas ir įvairūs kiti simptomai, kaip antai prakaitavimas, pilvo spazmai, ašarojimas, miozė ir seilėtekis), reikia po oda sušvirkšti 0,25 mg atropino sulfato, jei nėra klinikinių kontraindikacijų (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, sergantiems astma, reikėtų būti atsargiems. Pacientams, kuriems pasireiškė ūminis ir stiprus cholinerginis sindromas, rekomenduojama profilaktiškai vartoti atropino sulfatą lašinant kitas irinotekano dozes.
Kvėpavimo sutrikimai
Intersticinės plaučių ligos, pasižyminčios plaučių infiltratais, nėra būdingos irinotekano terapijos metu. Intersticinės plaučių ligos gali būti mirtinos. Rizikos veiksniai, susiję su intersticinių plaučių ligų išsivystymu, apima pneumotoksinių vaistų vartojimą, spindulinę terapiją ir kolonijas stimuliuojančius faktorius. Pacientai, priklausantys šiai rizikos grupei, turi būti atidžiai stebimi, ar nėra kvėpavimo sutrikimų simptomų prieš ir gydant irinotekanu.
Senyvi pacientai
Kadangi senyviems pacientams dažnai būna susilpnėję biologinės funkcijos, ypatingai kepenų veikla, šiai pacientų grupei reikėtų atsargiai parinkti irinotekano dozę (žr. 4.2 skyrių).
Pacientai, kuriems yra žarnų nepraeinamumas
Pacientų negalima gydyti irinotekanu, kol nebus pašalintas žarnų nepraeinamumas (žr. 4.3 skyrių).
Pacientai, kuriems sutrikusi inkstų veikla
Tyrimai su šia pacientų grupe nebuvo atlikti. (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).
Kita informacija
Kadangi šių vaistų sudėtyje yra sorbitolio, jie netinka asmenims, kurie paveldėjo fruktozės netoleravimą. Buvo pastebėti reti inkstų nepakankamumo, hipotenzijos ar kraujo apytakos sutrikimai pacientams, patyrusiems dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo ar sepsio dehidraciją. Reikėtų vartoti kontraceptines priemones šios terapijos metu ir dar bent tris mėnesius po jos.
Irinotekano vartojimas vienu metu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi (pvz.: ketokonazolu) arba stimuliatoriumi (pvz.: rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, paprastąja jonažole) gali pakeisti irinotekano metabolizmą ir to reikėtų vengti (žr. 4.5 skyrių).
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Negalima atmesti irinotekano ir miorelaksantų tarpusavio sąveikos. Kadangi irinotekanas pasižymi anticholinesteraziniu aktyvumu, anticholinesterazinio poveikio vaistai gali pailginti suksametonio poveikį, o nedepoliarizuojančių miorelaksantų poveikis gali būti slopinamas.
Keli tyrimai parodė, kad vartojant tuo pačiu metu CYP3A stimuliuojančius prieštraukulinius vaistus (pvz., karbamazepiną, fenobarbitalį ar fenitoiną) sumažėja irinotekano, SN-38 ir SN-38 gliukuronido bei farmakodinaminis poveikis.
Šių prieštraukulinių vaistų poveikis pasižymi 50% arba daugiau sumažėjusiu SN-38 ir SN-38G plotu, kurį koordinačių sistemoje riboja koncentracijos ir laiko kreivė. Be citochromo P450 3A fermentų stimuliavimo, padidėjusi gliukuronizacija ir padidėjęs tulžies išsiskyrimas gali sumažinti irinotekano ir jo metabolitų poveikį.
Tyrimas parodė, kad kartu vartojant ketokonazolą, 87% sumažėjo APC plotas, kurį koordinačių sistemoje riboja koncentracijos ir laiko kreivė, ir 109% padidėjo SN-38 plotas, ribojamas koncentracijos ir laiko kreivės, lyginant su vienu vartojamu irinotekanu.
Pacientams, kurie tuo pačiu metu vartoja vaistus slopinančius (pvz. ketokonazolą) arba stimuliuojančius (pvz.: rifampiciną, karbamazepiną, fenobarbitalį ar fenitoiną) citochromo P450 3A4 vaistų metabolizmą, reikėtų būti atsargiems. Irinotekano vartojimas vienu metu su šio metabolinio kelio inhibitoriumi ar stimuliatoriumi gali pakeisti irinotekano metabolizmą ir to reikėtų vengti (žr. 4.4 skyrių).
Mažame farmakokinetiniame tyrime (n=5), kurio metu irinotekanas 350 mg/m2 buvo vartojamas kartu su 900 mg jonažolių (Hypericum perforatum), 42% sumažėjo irinotekano aktyviojo metabolito, SN-38 koncentracijos plazmoje.
Jonažolė sumažina SN-38 kiekius plazmoje, todėl negalima vartoti jonažolių kartu su irinotekanu (žr. 4.3 skyrių).
5-fluorouracilo ir folino rūgšties vartojimas kombinuota schema kartu su irinotekanu nekeičia šio vaisto farmakokinetinių savybių.
Ar cetuksimabas daro įtaką irinotekano poveikio saugumui, ar yra priešingai, nenustatyta.
Vieno tyrimo metu pacientams, vartojusiems arba vien tik irinotekano (5FU/FA), arba jo kartu su bevacizumabu, irinotekano koncentracija buvo panaši. Aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 koncentracija buvo tiriama pacientų poaibyje (maždaug 30 pacientų gydymo ciklui). Pacientų, vartojusių irinotekano (5FU/FA) kartu su bevacizumabu, organizme SN-38 koncentracija buvo maždaug 33% didesnė, nei pacientų, vartojusių vien tik irinotekano (5FU/FA). Dėl didelio kintamumo tarp pacientų grupių ir ribotos atrankos, abejojama, kad nustatytas SN-38 koncentracijos padidėjimas pasireiškia dėl bevacizumabo poveikio. Šalutinis poveikis pasireiškia nesunkia diarėja ir leukopenija.
Yra pranešimų, kad pacientams, vartojantiems irinotekano (5FU/FA) kartu su bevacizumabu, irinotekano dozė sumažinama daugiau.
Jei pacientams, vartojantiems kartu irinotekano ir bevacizumabo, pasireiškia sunki diarėja, leukopenija arba neutropenija, irinotekano dozę reikia koreguoti taip, kaip nurodoma 4.2 skyriuje.
4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis
Reikiamų duomenų apie irinotekano vartojimą nėštumo metu nėra.
Irinotekanas triušiams ir žiurkėms sukelia embriotoksinį, fetotoksinį ir teratogeninį poveikį, todėl nėštumo laikotarpiu irinotekano vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).
Vaisingo amžiaus moterys
Reproduktyvaus amžiaus moteris vartojančias irinotekaną reikia informuoti, jog vengtų pastoti ir nedelsiant praneštų gydančiam gydytojui, jei taip atsitinka (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).
Žindamų žiurkių piene buvo rastas 14C-irinotekanas. Ar irinotekanas išsiskiria į žmogaus pieną, nėra žinoma. Todėl irinotekano vartojimo periodu dėl galimo nepageidaujamo poveikio maitinamiems kūdikiams, žindymą reikia nutraukti (žr. 4.3 skyrių).
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Pacientus reikia įspėti apie galimą galvos svaigimą ar regėjimo sutrikimus, kurie gali atsirasti per 24 valandas nuo irinotekano vartojimo ir, jei šie simptomai yra, patariama nevairuoti ir nedirbti su mechanizmais.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Šiame skyriuje pateikiamas irinotekano sukeliamas nepageidaujamas poveikis. Ar irinotekano vartojimo saugumui daro įtaką cetuksimabas, ar yra priešingai, įrodymų nėra. Vartojant kombinuotą gydymą su cetuksimabu, papildomas nepageidaujamas poveikis buvo pastebėtas toks, koks ir vartojant tik cetuksimabo, t.y. į aknę panašus bėrimas, pasireiškiantis 88% atvejų. Informacija apie nepageidaujamą poveikį, sukeltą vartojant irinotekano kartu su cetuksimabu, pateikiama tik vaistinio preparato charakteristikų santraukoje.
Informacija apie nepageidaujamas reakcijas, sukeltas vartojant kombinuotą gydymą su bevacizumabu, pateikiama tik bevacizumabo preparato charakteristikų santraukoje.
Pranešama apie nepageidaujamas reakcijas, pasireiškusias pacientams, gydytiems kapecitabinu kartu su irinotekanu bei atsiradusias gydant vien tik kapecitabinu arba pasireiškusias dažniau (didesnio dažnio grupės), palyginti su gydymu vien kapecitabinu, įskaitant:
labai dažnas, visų laipsnių nepageidaujamas reakcijas: trombozę/emboliją;
dažnas, visų laipsnių nepageidaujamas reakcijas: padidėjusio jautrumo reakcijas, širdies išemiją/infarktą;
dažnas, 3 arba 4 laipsnio nepageidaujamas reakcijas: febrilinę neutropeniją.
Apie kapecitabino sukeliamas nepageidaujamas reakcijas išsami informacija pateikiama kapecitabino preparato charakteristikų santraukoje.
Pranešama apie 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamas reakcijas, pasireiškusias pacientams gydytiems kapecitabinu kartu su irinotekanu ir bevacizumabu bei pastebėtas gydant vien kapecitabinu arba pasireiškusias dažniau (didesnio dažnio grupės), palyginti su gydymu vien kapecitabinu, įskaitant:
dažnas, 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamas reakcijas: neutropeniją, trombozę/emboliją, hipertenziją, širdies išemiją/infarktą.
Apie kapecitabino ir bevacizumabo sukeliamas nepageidaujamas reakcijas išsami informacija pateikiama kapecitabino ir bevacizumabo preparato charakteristikų santraukose.
Šis šalutinis poveikis laikomas galimai ar tikriausiai susijusiu su irinotekano vartojimu, apie kurį pranešė 765 pacientai, kuriems buvo taikyta monoterapija 350 mg/m2 rekomenduojama doze, ir 145 pacientai, kuriems buvo taikyta kombinuota terapija 5FU/FA kas dvi savaites 180mg/m2 rekomenduojama doze.
Pats rimčiausias ir (arba) dažniausiai pasitaikantis irinotekano šalutinis poveikis tiek taikant monoterapiją, tiek kombinuotą terapiją yra virškinimo trakto (viduriavimas, pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas), hematologiniai (neutropenija, anemija, trombocitopenija) sutrikimai, karščiavimas, astenija, ūminis cholinerginis sindromas, infekcijos ir alopecija.
Nepageidaujamas poveikis pateiktas, remiantis sutrikimų dažnio apibūdinimu, kuris nurodytas toliau.
Labai dažni (≥1/10);
Dažni (nuo ≥1/100 iki < 1/10);
Nedažni (nuo ≥1/1000 iki < 1/100);
Reti (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000);
Labai reti (nuo < 1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).
MedDRA Organų sistemų klasės | Labai dažni | Dažni | Nedažni | Reti | Labai reti |
Virškinimo trakto sutrikimai | |||||
Monoterapija | Viduriavimas1 | Mukozitas, | Pseudomembraninis kolitas, žarnų obstrukcija, ileusas, virškinimo trakto kraujavimas | kolitas3 | |
Kompleksinė terapija | Viduriavimas1 | sunkus pykinimas | pseudomembraninis kolitas | kolitas3 | |
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | |||||
Monoterapija | Neutropenija | Neutropenija su karščiavimu | |||
Kompleksinė terapija | Neutropenija | Neutropenija su karščiavimu | Autoimuninė trombocitopenija | ||
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | |||||
Monoterapija | Karščiavimas4 | Ūminis cholinerginis sindromas, sunki astenija | Infuzijos vietos reakcija | ||
Kombinuota terapija | Ūminis cholinerginis sindromas, sunki astenija, karščiavimas4 | Infuzijos vietos reakcija | |||
Infekcijos ir infestacijos | |||||
Monoterapija | Infekcinės ligos simptomai5 | ||||
Kombinuota terapija | Infekinės ligos simptomai | ||||
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | |||||
Monoterapija | Dehidracija6 | Anoreksija | |||
Kombinuota terapija | Dehidracija, anoreksija | ||||
Kraujagyslių sutrikimai | |||||
Monoterapija | Hipotenzija7 | Hipertenzija | |||
Kombinuota terapija | Hipotenzija | Hipertenzija | |||
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | |||||
Monoterapija | Inkstų nepakankamumas7 | ||||
Kombinuota terapija | Inkstų nepakankamumas7 | ||||
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | |||||
Monoterapija | Dispnėja | Intersticinė plaučių liga | |||
Kombinuota terapija | Dispnėja | Intersticinė plaučių liga | |||
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | |||||
Monoterapija | Alopecija | Odos reakcijos | |||
Kombinuota terapija | Alopecija | Odos reakcijos | |||
Imuninės sistemos sutrikimai | |||||
Monoterapija | Alerginė reakcija | ||||
Kombinuota terapija | Alerginė reakcija | ||||
Tyrimai | |||||
Monoterapija | Padidėjęs transaminazės kiekis serume Padidėjęs šarminės fosfotazės kiekis serume Padidėjęs bilirubino kiekis serume Padidėjęs kreatinino kiekis serume | Padidėjęs amilazės ir (arba) lipazės kiekis | |||
Kombinuota terapija | Padidėjęs SGOT kiekis serume (1 ir 2 laipsnis) Padidėjęs SGPT kiekis serume (1 ir 2 laipsnis) Padidėjęs šarminės fosfotazės kiekis serume (1 ir 2 laipsnis) Padidėjęs bilirubino kiekis serume (1 ir 2 laipsnis) | Padidėjęs bilirubino kiekis serume ( 3 laipsnis) | Padidėjęs amilazės ir (arba) lipazės kiekis | ||
Nervų sistemos sutrikimai | |||||
Monoterapija | Laikinas kalbos sutrikimas | ||||
Kombinuota terapija | Laikinas kalbos sutrikimas |
1 Gali būti sunkūs, pavėluoti ir susiję su karščiavimu.
2 Susiję su irinotekanu ir (arba) loperamidu
3 Įskaitant tiflitą ir išeminį ar opinį kolitą.
4 Karščiavimas be infekcijos ir sunkios neutropenijos.
5 Su arba be sunkios neutropenijos.
6 Paprastai susiję su viduriavimu ir (arba) vėmimu.
7 Dėl dehidracijos, susijusios su viduriavimu ir (arba) vėmimu arba sepsiu.
Virškinimo trakto sutrikimai
Vėlyvasis viduriavimas
Viduriavimas (atsiradęs daugiau kaip 24 valandos po vartojimo) yra irinotekano toksinis poveikis, ribojantis jo dozavimą.
Taikant monoterapiją
20% pacientų, kurie laikėsi viduriavimo kontroliavimo rekomendacijų, skundėsi stipriu viduriavimu. Iš vertinamų ciklų 14% pacientų pasireiškė sunkus viduriavimas. Pirmųjų skystų išmatų pasirodymo vidutinis laikas yra penkta para po irinotekano infuzijos.
Taikant kombinuotą terapiją
13,1% pacientų, kurie laikėsi viduriavimo kontroliavimo rekomendacijų, skundėsi stipriu viduriavimu. Iš vertinamų ciklų 3,9% buvo su sunkiu viduriavimu.
Buvo registruoti nedažni pseudomembraninio kolito atvejai. Vienas atvejis patvirtintas bakteriologiniu būdu (Clostridium difficile).
Pykinimas ir vėmimas
Taikant monoterapiją
Sunkus pykinimas ir vėmimas pasireiškė apie 10% antiemetiniais preparatais gydytų pacientų.
Taikant kombinuotą terapiją
Sunkių pykinimo ir vėmimo atvejų pasireiškė mažiau, atitinkamai, 2,1% ir 2,8% pacientų.
Dehidracija
Aprašyti dehidracijos epizodai, dažniausiai susiję su diarėja ir (arba) vėmimu.
Pastebėta, kad pacientams, kuriems atsiranda dehidracijos epizodų, susijusių su diarėja ir (arba) vėmimu, retais atvejais pasireiškia inkstų nepakankamumo, hipotenzijos arba širdies ir kraujotakos nepakankamumo atvejų.
Kiti virškinimo trakto sutrikimai
Obstipacija, susijusi su irinotekano ir (arba) loperamido vartojimu, pasireiškia:
- taikant monoterapiją, mažiau kaip 10% pacientų;
- taikant kombinuotą gydymą, 3,4% pacientų.
Paskelbta apie nedažnai pasireiškiančius žarnų obstrukcijos, ileuso arba kraujavimo iš skrandžio ir žarnų, retus kolito, įskaitant tiflitą, išeminį arba opinį kolitą, atvejus. Pastebėti reti žarnų prakiurimo atvejai. Kiti nesunkūs poveikiai yra anoreksija, pilvo skausmas ir mukozitas.
Su irinotekano vartojimu yra susiję reti simptominio ar besimptominio pankreatito atvejai.
Kraujo sutrikimai
Neutropenija – tokia būklė, kai dėl toksinio poveikio reikia riboti vaisto dozę. Neutropenija buvo laikina, o ne kumuliacinė; vidutinis parų skaičius iki didžiausio neutrofilų kiekio sumažėjimo buvo 8 paros, tiek taikant monoterapiją, tiek kompleksinę terapiją.
Taikant monoterapiją
Neutropenija buvo registruota 78,7% pacientų, o 22,6% buvo sunki neutropenija (neutrofilų skaičius <0,5 x 109/l, t.y.<500/mm3). Iš vertinamų ciklų 18% neutrofilų skaičius buvo mažesnis nei 1,0 x 109/l (<1000/mm3), įskaitant 7,6%, kai neutrofilų skaičius buvo mažesnis nei 0,5 x 109/l (<500/mm3).
Paprastai neutrofilų skaičius visiškai sunormalėjo 22 parą.
6,2% pacientų 1,7% ciklų buvo registruota sunki neutropenija su karščiavimu.
Infekcijos simptomai pastebėti 10,3% pacientų (2,5% ciklų) ir maždaug 5,3% pacientų (1,1% ciklų) jie buvo susiję su sunkia neutropenija. Dviem atvejais pacientai mirė.
58,7% pacientų (8% hemoglobinas <80 g/l ir 0,9% hemoglobinas <65 g/l).
Trombocitopenija (<100 x 109/l, t.y.<100 000/mm3) buvo registruota 7,4% pacientų ir 1,8% ciklų, kai 0,9% pacientų trombocitų kiekis buvo ≤ 50 x 109/l (≤ 50000/mm³) ir 0,2% ciklų.
Beveik visi pacientai pasveiko iki 22 gydymo paros.
Taikant kombinuotą gydymą
Neutropenija buvo registruota 82,5% pacientų, o 9,8% pacientų buvo sunki neutropenija (neutrofilų skaičius mažesnis nei 0,5 x 109/l, t.y. <500/mm³).
Iš vertinamų ciklų 67,3% neutrofilų skaičius buvo mažesnis nei 1,0 x 109/l (<1000/mm3), įskaitant 2,7% , kai neutrofilų skaičius buvo mažesnis nei 0,5 x 109/l (<500/mm3).
Paprastai pacientai visiškai pasveiko per 7-8 paras.
3,4% pacientų 0,9% ciklų buvo registruota sunki neutropenija su karščiavimu.
Infekcijos simptomai pastebėti maždaug 2% pacientų (0,5% ciklų) ir maždaug 2,1% pacientų (0,5% ciklų) jie buvo susiję su sunkia neutropenija. 1 atveju pacientas mirė.
97,2% pacientų buvo registruota anemija (2,1% hemoglobinas buvo mažesnis nei 80 g/l).
32,6% pacientų 21,8% ciklų buvo registruota trombocitopenija (<100 x 109/l, t.y. <100 000/mm3). Nebuvo registruota sunki trombocitopenija (<50 x 109/l, t.y. <50 000/mm3).
Vaistui patekus į rinką buvo registruotas vienas periferinės trombocitopenijos su trombocitų antikūnais, atvejis.
Infekcijos ir infestacijos
Pacientams, kurie patyrė sepsį, nedažnais atvejais pasireiškė inkstų nepakankamumas, hipotenzija arba širdies ir kraujotakos nepakankamumas.
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Ūminis cholinerginis sindromas
9% pacientų, kuriems buvo taikyta monoterapija, ir 1,4% pacientų, kuriems buvo taikyta kombinuota terapija, buvo registruotas sunkus laikinas ūminis cholinerginis sindromas. Pagrindiniai simptomai buvo ankstyvas viduriavimas ir įvairūs kiti simptomai, kaip antai pilvo skausmai, konjunktyvitas, rinitas, hipotenzija, vazodilatacija, prakaitavimas, drebulys, nerimas, galvos svaigimas, regėjimo sutrikimai, miozė, ašarojimas ir padidėjęs seilėtekis per pirmas 24 valandas po irinotekano infuzijos. Šie simptomai išnyksta vartojant atropiną (žr. 4.4 skyrių).
Mažiau nei 10% pacientų, kuriems buvo taikoma monoterapija, ir 6,2% pacientų, kuriems buvo taikoma kombinuota terapija, patyrė sunkią asteniją. Ar toks poveikis yra susijęs su irinotekano vartojimu, tiksliai nenustatyta. 12% pacientų, kuriems buvo taikoma monoterapija ir 6,2% pacientų, kuriems buvo taikoma kombinuota terapija, pasireiškė karščiavimas be infekcijos ir su ja susijusios sunkios neutropenijos.
Retais atvejais infuzijos vietoje pasireiškė nesunki reakcija.
Širdies sutrikimai
Yra pranešimų apie retai pasireiškiančius infuzijos metu arba po jos hipertenzijos atvejus.
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Intersticinės plaučių ligos, pasižyminčios plaučių infiltratais, nėra būdingos irinotekano terapijos metu. Buvo registruotas ankstyvas poveikis, pavyzdžiui dusulys (žr. 4.4 skyrių).
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai dažnai pastebima alopecija, kuri yra laikina. Pastebėtos nedažnai atsirandančios odos reakcijos.
Imuninės sistemos sutrikimai
Pastebėti nedažni ir nesunkūs alerginių reakcijų atvejai ir retai pasireiškianti anafilaksinė ar anafilaktoidinė reakcija.
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Buvo registruotas ankstyvas poveikis, pavyzdžiui, raumenų susitraukimas arba spazmai ir parestezija..
Tyrimai
Pacientų, kuriems buvo taikoma monoterapija ir kuriems neprogresavo kepenų metastazės, kraujo serume nustatytas nuo lengvo iki vidutinio sunkumo transaminazių, šarminės fosfatazės arba bilirubino aktyvumo padidėjimas, atitinkamai, 9,2%, 8,1% ir 1,8%
7,3% pacientų kraujo serume nustatytas laikinas ir nesunkus arba vidutinio sunkumo kreatinino koncentracijos padidėjimas.
Pastebėta, kad pacientų, kuriems neprogresavo kepenų metastazės ir kuriems buvo taikoma kombinuota terapija, kraujo serume laikinai padidėjo (1 ir 2 laipsnio) alaninaminotransferazės (ALT), aspartataminotransferazės (AST), šarminės fosfatazės arba bilirubino koncentracija, atitinkamai 15%, 11%, 11% ir 10% atvejų. Laikinas (3 laipsnio) koncentracijos padidėjimas stebėtas pacientams, atitinkamai, 0%, 0%, 0% ir 1% atvejų. 4 laipsnio koncentracijos padidėjimo nepastebėta.
Labai retais atvejais užregistruojamas amilazės ir (arba) lipazės aktyvumo padidėjimas.
Retais atvejais pasireiškia, dažniausiai susijusi su viduriavimu ir vėmimu, hipokalemija ir hiponatremija.
Nervų sistemos sutrikimai
Labai retais atvejais registruoti trumpalaikiai kalbos sutrikimo atvejai, susiję su rinkoje esančio irinotekano infuzija.
4.9 Perdozavimas
Buvo perdozavimo atvejų maždaug du kartus didesnėmis nei rekomenduojama dozėmis, kas gali sukelti mirtį. Svarbiausi nepageidaujami reiškiniai buvo sunki neutropenija ir stiprus viduriavimas. Irinotekano priešnuodžio nėra. Reikia pasirūpinti labai gera ligonio priežiūra, kad būtų užkirstas kelias dehidracijai dėl viduriavimo, ir gydyti infekcijos sukeltas komplikacijas.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė - kiti priešnavikiniai preparatai. ATC kodas: L01XX19
Eksperimentiniai duomenys
Irinotekanas yra pusiau sintetinis kamptotecino darinys. Tai priešnavikinis preparatas veikiantis kaip DNR topoizomerazės I specifinis inhibitorius. Daugelyje audinių karboksilesterazė metabolizuoja irinotekaną į SN-38, kuris daug aktyviau negu irinotekanas veikia išgrynintą topoizomerazę I ir labiau citotoksiškas nei irinotekanas kelioms pelių ir žmogaus navikinių ląstelių linijoms. DNR topoizomerazės I slopinimas irinotekanu ar SN-38 sukelia vienos grandies DNR pažeidimus, kurie blokuoja DNR replikacijos šakutę ir sukelia citotoksiškumą. Ši citotoksinė veikla priklausė nuo laiko ir buvo būdinga S fazei.
In vitro, irinotekano ir SN-38 reikšmingai neveikia P-glikoproteino suformuotas daugybinis atsparumas vaistams, todėl pasireiškia citotoksinis poveikis doksorubicinui ir vinblastinui atsparioms ląstelių linijoms.
Be to, in vivo irinotekanui būdingas platus priešnavikinis aktyvumas prieš pelių navikų modelius (P03 kasos latakų adenokarcinoma, MA 16/C krūtų adenokarcinoma, C38 ir C51 gaubtinės žarnos adenokarcinomos) ir žmogaus svetimiems transplantantams (Co-4 gaubtinės žarnos adenokarcinoma, Mx-1 krūties adenokarcinoma, ST-15 ir SC-16 skrandžio adenokarcinomos). Irinotekanas taip pat veiksmingas navikams, pasižymintiems P-glikoproteino daugybiniu atsparumu vaistams (vinkristinui ir doksorubicinui atspariai P388 leukemijai).
Irinotekanas be priešnavikinio poveikio, taip pat pasižymi acetilcholinesterazės slopinimu.
Klinikiniai duomenys
Taikant kombinuotą metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio pirmojo pasirinkimo gydymą
Kombinuotas gydymas su folino rūgštimi ir 5-fluorouracilu
III fazės tyrime buvo vykdomas su 385 anksčiau negydytais pacientais, sergančiais metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, kurie preparatą vartojo kas dvi savaitės (žr. 4.2 skyrių) arba kas savaitę. Pagal kiekvieną dviejų savaičių schemą pirmą parą sulašinus 180 mg/m2 irinotekano kartą per dvi savaites, atliekama folino rūgšties (200 mg/m2 per 2 valandas į veną) ir 5-fluorouracilo (400 mg/m2 boliusu į veną ir 600 mg/m2 infuzuojama per 22 valandas) infuzija. Antrą parą folino rūgštis ir 5-fluorouracilas vartojamas tokiomis pačiomis dozėmis ir schemomis. Pagal savaitinę gydymo schemą, sulašinus 80 mg/m2 irinotekano, atliekama folino rūgšties (500 mg/m2 per 2 valandas į veną) ir 5-fluorouracilo (2300 mg/m2 infuzuojama per 24 valandas) infuzija šešias savaites.
Kombinuotos terapijos tyrime su 2 anksčiau aprašytomis dozavimo schemomis irinotekano veiksmingumas buvo įvertintas 198 pacientams:
Kombinuoto gydymo schemos (n=198) | Preparatų vartota kas savaitę (n=50) | Preparatų vartota kas 2 savaitės (n=148) | ||||
| Irinotekanas +5FU/FA | 5FU/FA | Irinotekanas +5FU/FA | 5FU/FA | Irinotekanas +5FU/FA | 5FU/FA |
Atsako dažnis (%) | 40,8* | 23,1* | 51,2* | 28,6* | 37,5* | 21,6* |
p reikšmė | p<0,001 | p=0,045 | p=0,005 | |||
Laiko iki ligos progresavimo mediana (mėnesiais) | 6,7 | 4,4 | 7,2 | 6,5 | 6,5 | 3,7 |
p reikšmė | p<0,001 | NS | p=0,001 | |||
Atsako trukmės mediana (mėnesiais) | 9,3 | 8,8 | 8,9 | 6,7 | 9,3 | 9,5 |
p reikšmė | NS | p=0,043 | NS | |||
Atsako ir stabilizavimo trukmės mediana (mėnesiais) | 8,6 | 6,2 | 8,3 | 6,7 | 8,5 | 5,6 |
p reikšmė | p<0,001 | NS | p=0,003 | |||
Trukmės per kurią gydymas tapo neveiksmingas mediana (mėnesiais) | 5,3 | 3,8 | 5,4 | 5,0 | 5,1 | 3,0 |
p reikšmė | p=0,0014 | NS | p<0,001 | |||
Išgyvenamumo (mėnesiais) mediana | 16,8 | 14,0 | 19,2 | 14,1 | 15,6 | 13,0 |
p reikšmė | p=0,028 | NS | p=0,041 |
5FU : 5-fluorouracilas
FA : folino rūgštis
NS : nereikšminga
*: Pagal pacientų grupių protokolų analizę
Pagal savaitinę gydymo schemą pacientų gydytų irinotekanu kartu su 5FU/FA sergamumas stipriu viduriavimu siekė 44,4%, o pacientų gydytų tik 5FU/FA – 25,6% Pacientų gydytų irinotekanu kartu su 5FU/FA sergamumas sunkia neutropenija (neutrofilų skaičius <0,5 x 109/l, t.y.<500/mm3) buvo 5,8%, o pacientų gydytų tik 5FU/FA – 2,4%.
Be to, vidutinis laikas iki visiško funkcinės būklės pablogėjimo buvo daug ilgesnis gydant irinotekanu kartu su 5FU/FA nei tik 5FU/FA gydytoje grupėje (p=0,046).
Šio III fazės tyrimo gyvenimo kokybė buvo vertinama naudojant EORTC QLQ-C30 klausimyną. Laikas iki visiško funkcinės būklės pablogėjimo visada buvo stebimas vėliau irinotekanu gydytose grupėse. Pacientų, gydytų irinotekanu kartu su kitais preparatais, bendros sveikatos būklės ir gyvenimo kokybės raida buvo šiek tiek geresnė, nors ir nereikšmingai, kas rodo, kad irinotekanas gali būti veiksmingas kartu su kitais vaistais ir neturėti poveikio gyvenimo kokybei.
Kombinuotas gydymas su bevacizumabu
III fazės atsitiktinės imties, dvigubai koduotu ir aktyviai kontroliuojamu klinikiniu tyrimu buvo vertinamas kombinuotas metastazavusio gaubtinės žarnos arba tiesiosios žarnos vėžio pirmojo pasirinkimo gydymas su bevacizumabu ir irinotekanu (5FU/FA) (tyrimas AVF2107g).
Gydymo irinotekanu (5FU/FA) papildymas bevacizumabu statistiškai reikšmingai padidino bendrą išgyvenamumą. Palankus klinikinis poveikis, kaip rodo bendro išgyvenamumo padidėjimas, nustatytas visuose nespecializuotuose pogrupiuose, įskaitant suskirstytus pagal amžių, lytį, darbinę veiklą, pirminio auglio lokalizaciją, įtrauktų organų skaičių ir metastazinės ligos trukmę. Be to, duomenų yra bevacizumabo preparato charakteristikų santraukoje. Tyrimo AVF2107g metu gauti veiksmingumo rezultatai yra apibendrinti toliau pateiktoje lentelėje.
AVF2107g | ||
I grupės tyrimas Irinotekanas (5FU/FA) | II grupės tyrimas Irinotekanas (5FU/FA) Avastinasa | |
Pacientų skaičius | 411 | 402 |
Bendras išgyvenamumas |
|
|
Laiko mediana (mėnesiai) | 15,6 | 20,3 |
95% Konfidencialumo intervalas | 14,29 – 16,99 | 18,46 – 24,18 |
Santykinė rizikab |
| 0,660 |
p reikšmė |
| 0,00004 |
Išgyvenimo trukmė ligai neprogresavus |
|
|
Laiko mediana (mėnesiai) | 6,2 | 10,6 |
Santykinė rizika |
| 0,54 |
p reikšmė | < 0,0001 | |
Bendrasis atsako rodiklis | ||
Dažnis (%) | 34,8 | 44,8 |
95% Konfidencialumo intervalas | 30,2 – 39,6 | 39,9 – 49,8 |
p reikšmė | 0,0036 | |
Atsako trukmė | ||
Laiko mediana (mėnesiai) | 7,1 | 10,4 |
25 – 75 percentilis (mėnesiai) | 4,7 – 11,8 | 6,7 – 15,0 |
a vartojama 5 mg/kg kūno svorio dozė kas 2 savaites.
b releatyvi reikšmė kontrolinei grupei
Kombinuotas gydymas su cetuksimabu
Atsitiktinės imties tyrimo EMR 62 202013 metu buvo tiriami pacientai, sergantys metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu ir anksčiau negydyti nuo metastazių su kombinuotą gydymą cetuksimabu ir irinotekanu kartu su 5-fluoruracil/folino rūgšties (5-FU/FA) infuzija gaunančiais pacientais (599 pacientai). Iš pacientų populiacijos, kuriai nustatyta KRAS būklė, 64 proc. serga KRAS laukinio tipo augliais.
Tyrimo metu gauti veiksmingumo rezultatai yra apibendrinti toliau pateiktoje lentelėje.
Bendra populiacija | KRAS laukinio tipo populiacija | |||
Kintamoji/statistika | Cetuksimabas kartu su FOLFIRI (n=599) | FOLFIRI
(n=599) | Cetuksimabas kartu su FOLFIRI (n=172) | FOLFIRI
(n=176) |
OAR | ||||
%(95% PI) | 46,9 (42,9, 51,0) | 38,7 (34,8, 42,8) | 59,3 (51,6, 66,7) | 43,2 (35,8, 50,9) |
p reikšmė | 0,0038 | 0,0025 | ||
ILNT | ||||
Santykinė rizika %(95% PI) | 0,85 (0,726, 0,998) | 0,68 (0,501, 0,934) | ||
p reikšmė | 0,0479 | 0,0167 |
PI - pasikliautinis intervalas, FOLFIRI – irinotekanas kartu su infuzuojamuoju 5-FU/FA, OAR (angl. ORR) – objektyvus atsako rodiklis (pacientai, kurių atsakas buvo visiškas arba dalinis),
ILNT – išgyvenimo trukmė ligai neprogresavus (angl. PFS).
Kombinuotas gydymas su kapecitabinu
III fazės atsitiktinės imties, kontroliuojamu tyrimu (CAIRO) buvo vertinamas kombinuotas metastazavusio gaubtinės žarnos arba tiesiosios žarnos vėžio pirmojo pasirinkimo 2 savaičių trukmės, taikomu kas 3 savaites gydymas kapecitabino pradine 1000 mg/m2 kūno paviršiaus ploto doze kartu su irinotekanu. 820 pacientų atsitiktinės imties būdu buvo paskirstyti arba į nuosekliai gydomus (n = 410), arba į gydomus kombinuotu būdu (n = 410). Nuoseklaus gydymo būdas yra pirmojo pasirinkimo gydymas kapecitabinu (1250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė vartojama 2 kartus per parą. Gydymo trukmė 14 parų), antrojo pasirinkimo būdas yra irinotekano 350 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozės pavartojimas pirmąją gydymo ciklo parą, trečiojo pasirinkimo būdas yra kombinuotas gydymas kapecitabinu (1000 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė vartojama 2 kartus per parą. Gydymo trukmė 14 parų) kartu su oksaliplatina (130 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė pavartojama pirmąją ciklo parą). Kombinuotas būdas yra toks: taikomas pirmojo pasirinkimo gydymas kapecitabinu
(1000 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė vartojama 2 kartus per parą. Gydymo trukmė 14 parų) kartu su irinotekano 250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto doze, kuri vartojama pirmąją gydymo ciklo parą (XELIRI) ir antrojo pasirinkimo gydymas kapecitabinu (1000 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė vartojama 2 kartus per parą. Gydymo trukmė 14 parų) kartu su oksaliplatina (130 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė vartojama pirmąją gydymo ciklo parą). Visi gydymo ciklai buvo taikomi kas tris savaites. Taikant pirmojo pasirinkimo gydymą vien kapecitabinu numatytų gydyti pacientų populiacijai išgyvenimo trukmės ligai neprogresavus mediana buvo 5,8 mėnesiai (95% PI, 5,1–6,2 mėnesiai), XELIRI (p= 0,0002) atveju – (95% PI, 7,0–8,3 mėnesiai).
II fazės daugiacentrio, atsitiktinės imties, kontroliuojamo tarpinio tyrimo (AIO KRK 0604) duomenimis buvo vertinamas pacientų, sergančių metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu kombinuotas pirmojo pasirinkimo 2 savaičių trukmės ir taikomu kas 3 savaites gydymas kapecitabino pradine 800 mg/m2 kūno paviršiaus ploto doze kartu su irinotekanu ir bevacizumabu. 115 pacientų atsitiktinės imties būdu buvo priskirti į gydomus kapecitabinu kartu su irinotekanu (XELIRI), ir bevacizumabu: dvi savaites du kartus per parą vartojama kapecitabino 800 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė, po to daroma 7 parų pertrauka bei kas 3 savaites pirmą ciklo parą 30 minučių laikotarpiu infuzuojama irinotekano 200 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė ir kas 3 savaites pirmą ciklo parą 30 -90 minučių laikotarpiu infuzuojama bevacizumabo 7,5 mg/kg kūno svorio dozė.
118 pacientų atsitiktinės imties būdu buvo priskirti į gydomus kapecitabinu kartu su oksaliplatina ir bevacizumabu: dvi savaites du kartus per parą vartojama kapecitabino 1000 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė, po to daroma 7 parų pertrauka, kas 3 savaites pirmąją gydymo ciklo parą 2 valandų laikotarpiu infuzuojama oksaliplatinos 130 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė, ir kas 3 savaites pirmą ciklo parą 30 -90 minučių laikotarpiu infuzuojama bevacizumabo 7,5 mg/kg kūno svorio dozė.
Numatytų gydyti pacientų populiacijos išgyvenimo iki 6 mėnesių trukmės ligai neprogresavus mediana buvo 80% (XELIRI kartu su bevacizumabu), palyginti su 74% (XELOX kartu su bevacizumabu). Bendras atsako (visiškas atsakas kartu su daliniu atsaku) dažnis buvo 45% (XELOX kartu su bevacizumabu), palyginti su 47% (XELIRI kartu su bevacizumabu).
Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymo, taikant monoterapija, antras etapas
II/III klinikinių fazių tyrimas atliktas daugiau kaip 980 pacientų, sergančių metastazuojančiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu ir kas 3 savaites vartojančių vaisto ir kuriems ankstesnis gydymas 5-FU buvo neveiksmingas. Irinotekano poveikio veiksmingumas nustatytas 765 pacientams, kuriems buvo registruota progresija tyrimo pradžioje
III fazė | ||||||
Irinotekanas versus palaikomoji slauga | Irinotekanas versus 5FU | |||||
Irinotekanas n=183 | Palaikomoji slauga n=90 | p reikšmė | Irinotekanas n=127 | 5FU n=129 | p reikšmė | |
6 mėn. (%) išgyvenimo trukmė ligai neprogresavus | NA | NA |
| 33,5* | 26,7 | p=0,03 |
12 mėn.(%) išgyvenimas | 36,2* | 13,8 | p=0,0001 | 44,8* | 32,4 | p=0,0351 |
Išgyvenimo mediana (mėn.) | 9,2* | 6,5 | p=0,0001 | 10,8* | 8,5 | p=0,0351 |
NA - nepateikiama
* - statistiškai reikšmingi pokyčiai
II fazės tyrimo, atlikto su 455 pacientais, vartojant vaistą kas 3 savaites, išgyvenimo trukmė ligai neprogresavus iki 6 mėn. buvo 30% ir išgyvenimo mediana buvo 9 mėnesiai. Laiko iki ligos progresavimo mediana buvo 18 savaičių.
Be to, nelyginamoji II tyrimo fazė buvo tiriama 304 pacientams, kartą per savaitę gydytiems
125 mg/m2 doze, kuri 90 minučių buvo infuzuojama į veną 4 savaites iš eilės, po to daroma 2 savaičių pertrauka. Šiuo tyrimu nustatyta, kad laiko iki ligos progresavimo mediana buvo 17 savaičių ir išgyvenimo mediana buvo 10 mėnesių. Panašaus saugumo profilis nustatytas 193 pacientams, vartojantiems kartą per savaitę pradinę dozę 125 mg/m2, lyginant su vartojimu kas 3 savaites. Laiko mediana iki pirmųjų skystų išmatų atsiradimo pradžios buvo 11 diena.
Kombinuotas gydymas cetuksimabu po nesėkmingo gydymo irinotekanu, įskaitant citotoksinę terapiją
Kombinuoto gydymo cetuksimabu kartu su irinotekanu veiksmingumas buvo tirtas dviejų klinikinių tyrimų metu. Tyrime dalyvavo iš viso 356 pacientai su metastazinio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio EGFR ekspresija ir kuriems ankstesnis gydymas irinotekanu, įskaitant citotoksinį gydymą, buvo neveiksmingas, ir kurių bendros būklės įvertinimo Karnofskio indeksas buvo mažiausiai 60, tačiau daugeliui, kurių bendros būklės įvertinimo Karnofskio indeksas buvo ³ 80, buvo taikoma kombinuota terapija.
Tyrimas EMR 62 202-007. Šio atsitiktinės imties tyrimo metu buvo lyginamas kombinuotas gydymas cetuksimabu ir irinotekanu (218 pacientų) su gydymu vien tik cetuksimabu (111 pacientų).
Tyrimas IMCL CP02-9923. Vienos grupės atviro tyrimo metu buvo tiriamas kombinuotas 138 pacientų gydymas.
Šio tyrimo metu gauti gydymo veiksmingumo duomenys pateikti lentelėje.
Tyrimas | n | OAR | LKR | ILNT (mėn.) | BIT | ||||
n (%) | 95% PI | n (%) | 95% PI | Mediana | 95% PI | Mediana | 95% PI | ||
Cetuksimabas+irinotekanas | |||||||||
EMR 62 202-007 | 218 | 50 (22,9)_ | 17,5, 29,1 | 121 (55,5) | 48,6, 62,2 | 4,1 | 2,8, 4,3 | 8,6 | 7,6, 9,6 |
IMCL CP02-9923 | 138 | 21 (15,2) | 9,7, 22,3 | 84 (60,9) | 52,2, 69,1 | 2,9 | 2,6, 4.1 | 8,4 | 7,2, 10.3 |
Cetuksimabas | |||||||||
EMR 62 202-007 | 111 | 12 (10,8) | 5,7, 18,1 | 36 (32,4) | 23,9, 42,0 | 1,5 | 1,4, 2,0 | 6,9 | 5,6, 9,1 |
PI – pasikliautinis intervalas; LKR - ligos kontrolės rodiklis (pacientai, kurių atsakas yra visiškas, dalinis arba liga yra stabili mažiausiai 6 savaites); OAR – objektyvus atsako rodiklis (pacientai, kurių atsakas yra visiškas arba dalinis), BIT – bendroji išgyvenimo trukmė; ILNT – išgyvenimo trukmė ligai neprogresavus.
Atsižvelgiant į objektyvų atsako rodiklį (OAR), ligos kontrolės rodiklį (LKR) ir išgyvenimo trukmę ligai neprogresavus (ILNT), nustatyta, kad kombinuotas gydymas cetuksimabu ir irinotekanu yra efektyvesnis už gydymą vien tik cetuksimabu. Atsitiktinės imties tyrimo metu nustatyta, kad bendram išgyvenamumui poveikio nebuvo (santykinė rizika 0,91, p = 0,48).
Farmakokinetiniai ir farmakodinaminiai duomenys
Pagrindinių toksiškumų, su kuriais susiduriama vartojant irinotekaną (pvz.: leukoneutropenija ir viduriavimas) intensyvumas yra susijęs su pradinės vaistinės medžiagos ir metabolito SN-38 poveikiu (AUC). Reikšmingas sąryšis buvo pastebėtas tarp hematologinio toksiškumo (baltųjų kraujo kūnelių ir neutrofilų sumažėjimas esant žemiausiam taškui) ar viduriavimo intensyvumo ir tiek irinotekano, tiek metabolito SN-38 ploto, kurį koordinačių sistemoje riboja koncentracijos ir laiko kreivė (AUC), taikant monoterapiją.
5.2 Farmakokinetinės savybės
I fazės tyrime dalyvaujant 60 pacientų, kuriems kas trys savaitės buvo infuzuojama nuo 100 mg/m2 iki 750 mg/m2 irinotekano į veną per 30 minučių, irinotekano išsiskyrimas buvo dvifazis arba trifazis. Vidutinis plazmos klirensas buvo 15 l/val./m2 ir pasiskirstymo tūris, kai koncentracija pastovi (Vss) buvo 157 l/m2. Vidutinis pusinės eliminacijos laikas pirmame trifazio modelio etape buvo 12 minučių, antrame etape – 2,5 valandos ir galutiniame etape – 14,2 valandos. SN-38 pasišalinimas iš plazmos dvifazis, o vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas 13,8 valandos. Infuzijos pabaigoje, kurios rekomenduojama dozė buvo 350 mg/m2 irinotekano ir SN-38 vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje buvo atitinkamai 7,7 mikrogramai/ml ir 56 nanogramai/ml, o vidutinės AUC reikšmės atitinkamai buvo 34 mikrogramai/val./ml ir 451 nanogramai/val./ml. SN-38 farmakokinetiniai parametrai labai kito, priklausomai nuo asmens.
Irinotekano farmakokinetinė analizė buvo atlikta su 148 pacientais, sergančiais metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, kurie buvo gydyti įvairiomis schemomis, skirtingomis dozėmis II fazės tyrimų etape. Farmakokinetiniai parametrai nustatyti su trijų skyrių modeliu, kur buvo gauti panašūs rezultatai kaip ir tyrimo I etape. Visi tyrimai parodė, kad irinotekano (CPT-11) ir SN-38 poveikis didėja proporcingai CPT-11 vartojimo dozei. Jų farmakokinetinės savybės priklauso nuo ankstesnių ciklų skaičiaus ir nuo vartojimo schemos.
In vitro, prie plazmos baltymų prisijungia atitinkamai maždaug 65% ir 95% irinotekano ir SN-38.
Masės pusiausvyros ir metabolizmo tyrimai su 14C žymėtu vaistu parodė, kad daugiau kaip 50% į veną vartojamo irinotekano išsiskiria nepakitusios formos, 33% fekalijose dažniausiai su tulžimi ir 22% šlapime.
Yra du metabolizmo būdai, kurių kiekvienu metabolizuojama mažiausiai 12 % dozės:
- karboksilesterazė hidrolizuoja į aktyvų metabolitą SN-38. SN-38 dažniausia pašalinamas per gliukuronidaciją ir paskui išsiskiria su tulžimi ir pro inkstus (mažiau kaip 0,5% irinotekano dozės). SN-38 gliukuronidas vėliau tikriausiai hidrolizuojasi žarnyne.
- citochromo P450 3A oksidacijos priklausančios nuo fermentų, lemiančios išorinio piperidino žiedo atsidarymą susidarant APC (aminopentano rūgšties dariniui) ir NPC (pirminiam amino dariniui) (žr. 4.5 skyrių).
Nepakitęs irinotekanas yra pagrindinė medžiaga plazmoje, kartu su APC, SN-38 gliukuronidu ir SN-38. Tik SN-38 pasižymi reikšmingu citotoksiniu poveikiu.
Irinotekano klirensas sumažėjo maždaug 40% pacientams, sergantiems bilirubinemija, kai bilirubino kiekis kraujyje 1,5 – 3 kartus viršija viršutinę normos ribą. Šiems pacientams 200 mg/m2 irinotekano dozė daro tokį poveikį plazmai kaip ir 350 mg/m2 dozė vėžiu sergantiems pacientams, kurių kepenų parametrai normalūs.
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Atlikus chromosomų aberacijos tyrimą CHO ląstelėms irinotekanas ir SN-38 yra mutageniški in vitro bei in vivo atlikus mikrobranduolių tyrimą su pelėmis.
Tačiau atlikus Ames tyrimą šiuose preparatuose nebuvo aptikta jokio mutageninio potencialo.
Žiurkėms kartą per savaitę 13 savaičių duodant maksimalią 150 mg/m2 dozę (kuri yra mažiau nei pusė žmogui rekomenduojamos dozės) praėjus 91 savaitei po gydymo nebuvo pastebėta jokių su gydymu susijusių navikų.
Vienkartinės ir kartotinių dozių toksinis poveikis tirtas pelėms, žiurkėms ir šunims. Stipriausias toksinis poveikis pasireiškė kraujodarai ir limfinei sistemai. Šunims buvo registruotas vėlyvas viduriavimas, susijęs su žarnyno gleivinės atrofija ir židinine nekroze. Jiems pasireiškė ir alopecija.
Šių poveikių stiprumas priklausė nuo dozės ir jie buvo laikini.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Sorbitolis
Pieno rūgštis
Injekcinis vanduo
Natrio hidroksidas (pH sureguliavimui)
6.2 Nesuderinamumas
Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje
6.3 Tinkamumo laika
Neatidaryti buteliukai yra tinkami vartoti 2 metus.
Preparatą laikant žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje, cheminis ir fizinis vaisto stabilumas vartojimo metu išlieka 24 valandas, o laikant 2 °C – 8 °C temperatūroje – 48 valandas.
Mikrobiologiniu požiūriu, vaistinį preparatą reikia suvartoti nedelsiant po jo atidarymo. Jeigu vaistinis preparatas iš karto nesuvartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas vartojimo metu atsako vartotojas. Paprastai ši trukmė negali viršyti 24 val. laikant 2° C – 8 °C temperatūroje, nebent vaistinis preparatas buvo skiedžiamas arba tirpinamas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Negalima užšaldyti.
Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.
6.5 Pakuotė ir jos turinys
Irinotecan 40 mg/2 ml ir 100 mg/5 ml koncentratas infuziniam tirpalui: 6 ml gintaro spalvos I tipo stiklo buteliukai su 20 mm pilkais elastiškais kamšteliais ir 20 mm aliuminiais nuplėšiamais uždoriais.
Irinotecan 300 mg/15 ml koncentratas infuziniam tirpalui: 20 ml gintaro spalvos I tipo stiklo buteliukai su 20 mm pilkais elastiškais kamšteliais ir 20 mm aliuminiais nuplėšiamais uždoriais.
Irinotecan 500 mg/25 ml koncentratas infuziniam tirpalui: 30 ml gintaro spalvos I tipo stiklo buteliukai su 20 mm pilkais elastiškais kamšteliais ir 20 mm aliuminiais nuplėšiamais uždoriais.
Irinotecan 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui yra tiekiamas 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml ir 500 mg/25 ml buteliukais pakuotėse po vieną buteliuką.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti
Šis vaistinis preparatas skirtas tik vienkartiniam vartojimui. Kaip ir kitus priešnavikinius preparatus, irinotekaną reikia naudoti atsargiai. Reikia dėvėti akinius, kaukes ir mūvėti pirštines. Skiesti turi apmokyti darbuotojai tam skirtose vietose aseptinėmis sąlygomis. Reikia imtis atsargumo priemonių, kad preparato nepatektų ant odos ir gleivinės.
Jei irinotekano tirpalo ar infuzinio tirpalo patenka ant odos, nedelsiant rūpestingai nuplaukite muilu ir vandeniu. Jei irinotekano tirpalo ar infuzinio tirpalo patenka ant gleivinės, nedelsiant nuplaukite vandeniu.
Preparatas intraveninėms infuzijoms
Kaip ir kiti leidžiami vaistai, irinotekano tirpalas turi būti ruošiamas aseptinėmis sąlygomis (6.3 skyrių).
Skiedimo nurodymai
Irinotekano koncentratas infuziniam tirpalui yra skirtas intraveninėms infuzijoms, jį praskiedus prieš vartojimą rekomenduojamuose skiedikliuose, t.y. 0,9 % natrio chlorido tirpale infuzijoms arba 5 % gliukozės tirpale infuzijoms. Aseptinėmis sąlygomis ištraukite reikalingą kiekį irinotekano koncentrato iš buteliuko su kalibruotu švirkštu ir įšvirkškite į 250 ml infuzinės sistemos maišelį arba buteliuką. Mišinį gerai išmaišykite, sukdami rankomis.
Jeigu buteliukuose yra nuosėdų arba jų atsiranda po atskiedimo, vaistinį preparatą reikia nurašyti pagal įprastą citotoksinių medžiagų nurašymo tvarką.
Irinotekano tirpalo infuzijoms paruošimo apsaugos nurodymai
1. Reikia naudoti apsauginę kamerą, mūvėti apsaugines pirštines ir dėvėti apsauginį chalatą. Jeigu nėra apsauginės kameros, reikia dėvėti burnos raištį ir apsauginius akinius.
2. Atidarytos pakuotės, pavyzdžiui, injekcijų ir infuzijų buteliukai, panaudotos kaniulės, švirkštai, kateteriai, vamzdeliai bei citostatikai turi būti laikomi pavojingomis atliekomis ir tvarkomi laikantis vietinių reikalavimų, taikomų PAVOJINGŲ ATLIEKŲ tvarkymui.
3. Preparato išsiliejimo atveju laikykitės šių nurodymų:
reikia dėvėti apsauginius drabužius;
sudužusius stiklus reikia surinkti ir sudėti į PAVOJINGŲ ATLIEKŲ konteinerį;
užterštus paviršius reikia gerai nuplauti šaltu vandeniu;
nuplautus paviršius reikia gerai nušluostyti, o šluostymui naudotas medžiagas pašalinti kaip PAVOJINGAS ATLIEKAS.
4. Jeigu irinotekano patenka ant odos, tą vietą reikia nuplauti tekančiu vandeniu, o po to su muilu ir vandeniu. Patekus ant gleivinės, tą vietą gerai nuplaukite vandeniu. Jeigu blogai jaučiatės, kreipkitės į gydytoją.
5. Jeigu irinotekano pateko į akis, gerai jas praplaukite vandeniu. Nedelsdami kreipkitės į akių gydytoją.
Atliekų tvarkymas
Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų, taikomų citotoksinėms medžiagoms.
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
Anekdotai
Atėjo žmogelis pas gydytoją. Gydytojas klausia:
-Jūsų kosulys šlapias ar sausas?
-Kosulys tai sausas, bet kelnės šlapios,-atsakė žmogus.- Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar jau teko išbandyti naują vaistą vitamino D trūkumui gydyti „Defevix”, vartojamą tik 1 kartą per mėnesį ?