Letrozole SanoSwiss

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Letrozole SanoSwiss 2,5 mg plėvele dengtos tabletės 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2,5 mg letrozolo. 

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje tabletėje yra 61,5 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Geltonos, apvalios, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „L9OO“, kitoje – „2.5“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Adjuvantinis ankstyvo invazinio krūties vėžio, kuriame yra hormonų receptorių, gydymas moterims po menopauzės.
• Tęstinis adjuvantinis nuo hormonų priklausomo invazinio krūties vėžio gydymas moterims po menopauzės, kurioms anksčiau 5 metus taikytas įprastinis adjuvantinis gydymas tamoksifenu.
• Pirmaeilis progresavusio nuo hormonų priklausomo krūties vėžio gydymas moterims po menopauzės.
• Progresavusio krūties vėžio gydymas tuo atveju, jeigu vėžys atsinaujino arba progresuoja po natūralios arba dirbtiniu būdu sukeltos pomenopauzinės endokrininės būklės moterims, kurioms anksčiau buvo taikytas gydymas antiestrogenais.
• Neoadjuvantinis HER-2 neigiamo krūties vėžio, kuriame yra hormoninių receptorių, gydymas moterims po menopauzės tuo atveju, jei chemoterapija ir nedelsiamas chirurginis gydymas netinka.

Krūties vėžio, kuriame hormonų receptorių nerasta, gydymo veiksmingumas neįrodytas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusioms, įskaitant senyvas, pacientėms

Rekomenduojama letrozolo dozė yra 2,5 mg vieną kartą per parą. Senyvoms pacientėms dozės keisti nereikia.

Pacientėms, kurioms diagnozuotas progresavęs krūties vėžys arba vėžio metastazių, gydymą letrozolu reikia tęsti tol, kol naviko progresavimas tampa akivaizdus.

Skiriant adjuvantinį ar tęstinį adjuvantinį gydymą, letrozolo reikia vartoti 5 metus arba tol, kol navikas atsinaujina.

Jei skiriamas adjuvantinis gydymas, galima apsvarstyti nuoseklaus gydymo schemą (2 metus vartojama letrozolo, po to 3 metus tamoksifeno) (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Neoadjuvantinio gydymo atveju letrozolas gali būti vartojamas 4‑8 mėnesius, siekiant nustatyti optimalų naviko sumažėjimą. Jei reakcija nėra adekvati, gydymą Letrozole SanoSwiss reikia nutraukti bei suplanuoti operacinį gydymą ir (arba) su paciente aptarti kitokio gydymo galimybes.

Vaikų populiacija

Letrozole SanoSwiss vaikams ir paaugliams vartoti nerekomenduojama. Letrozole SanoSwiss saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 17 metų nenustatytas. Duomenų yra nedaug, dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientėms, kurios serga inkstų nepakankamumu ir kurių kreatinino klirensas yra ≥10 ml/min., letrozolo dozės koreguoti nereikia. Duomenų apie pacienčių, kurių kreatinino klirensas mažesnis kaip 10 ml/min., gydymą nepakanka (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientėms, kurioms yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (A arba B pagal Child-Pugh), letrozolo dozės koreguoti nereikia. Duomenų apie pacienčių, kurioms yra sunkus kepenų nepakankamumas, gydymą nepakanka. Pacientes, kurioms yra sunkus kepenų nepakankamumas (C pagal Child-Pugh), būtina atidžiai stebėti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Letrozole SanoSwiss reikia vartoti per burną ir galima vartoti valgant arba nevalgant.

4.3 Kontraindikacijos 

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Premenopauzinė endokrininė būklė.
• Nėštumas (žr. 4.6 skyrių).
• Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Menopauzinė būklė

Pacientėms, kurių menopauzinė būklė nėra aiški, prieš pradedant gydymą letrozolu būtina ištirti liuteinizuojančio hormono (LH), folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) ir (arba) estradiolio koncentraciją. Letrozole SanoSwiss gali vartoti tik moterys, esančios pomenopauzinėje endokrininėje būklėje.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Letrozolo tyrimuose dalyvavo per mažai pacienčių, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 10 ml/min. Prieš skiriant vartoti letrozolą, reikia atidžiai įvertinti galimos rizikos ir naudos tokioms pacientėms santykį.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientėms, kurioms buvo sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C pagal Child-Pugh), sisteminė ekspozicija ir galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo maždaug dvigubai didesnis nei atitinkami sveikų savanorių rodmenys. Dėl šios priežasties tokias pacientes būtina atidžiai stebėti (žr. 5.2 skyrių).

Poveikis kaulams

Letrozolas yra stiprus estrogenų kiekį organizme mažinantis preparatas. Prieš pradedant adjuvantinį ir tęstinį adjuvantinį gydymą, moterims, kurių anamnezėje yra osteoporozė ir (arba) kaulų lūžimai arba kurioms yra padidėjusi osteoporozės rizika, reikia tinkamai ištirti kaulų mineralų tankį ir jį stebėti gydymo metu ir po jo. Reikia taikyti tinkamą osteoporozės gydymą ir profilaktiką bei atidžiai stebėti pacientę. Jei skiriamas adjuvantinis gydymas, galima apsvarstyti nuoseklaus gydymo schemą (2 metus vartojama letrozolo, po to 3 metus tamoksifeno), atsižvelgiant į pacientės saugumo savybes (žr. 4.2, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Kiti įspėjimai

Letrozolo nerekomenduojama vartoti kartu su tamoksifenu, kitais antiestrogenais ar preparatais, kuriuose yra estrogenų, kadangi šios medžiagos gali silpninti farmakologinį letrozolo poveikį (žr. 4.5 skyrių).

Kadangi Letrozole SanoSwiss tabletėse yra laktozės, šio vaistinio preparato nerekomenduojama vartoti pacientėms, kurioms nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, sunkus laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Letrozolo metabolizmą iš dalies sukelia CYP2A6 ir CYP3A4. Cimetidinas, t. y. silpnas nespecifinio poveikio CYP450 fermentų inhibitorius, letrozolo koncentracijos plazmoje neveikia. Stiprių CYP450 inhibitorių poveikis nėra žinomas.

Iki šiol klinikinių duomenų apie letrozolo vartojimą kartu su estrogenais ar kitais antivėžiniais preparatais, išskyrus tamoksifeną, nėra. Tamoksifenas, kitokie antiestrogenai arba preparatai, kuriuose yra estrogenų, gali silpninti farmakologinį letrozolo poveikį. Be to, nustatyta, kad kartu su tamoksifenu vartojamo letrozolo koncentracija plazmoje gerokai sumažėja. Letrozolo nerekomenduojama vartoti kartu su tamoksifenu, kitokiais antiestrogenais ar estrogenais.

In vitro letrozolas slopina citochromo P450 izofermentus 2A6 ir (vidutiniškai) 2C19, tačiau klinikinė tokio poveikio reikšmė nėra žinoma. Dėl šios priežasties letrozolo reikia skirti atsargiai kartu su vaistiniais preparatais, kurių eliminacija daugiausia priklauso nuo minėtų izofermentų ir kurių terapinis indeksas yra siauras (pvz., fenitoinu, klopidogreliu).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Moterys perimenopauzės laikotarpiu arba vaisingos moterys

Letrozolo galima vartoti tik toms moterims, kurioms nustatyta neabejotina pomenopauzinė būklė (žr. 4.4 skyrių). Kadangi gauta pranešimų apie moterų kiaušidžių funkcijos atsinaujinimą gydymo letrozolu metu, nepaisant neabejotinos pomenopauzinės būklės pradedant gydymą, jei reikia, gydytojas su paciente turi aptarti tinkamą kontracepciją.

Nėštumas

Remiantis patyrimu su žmonėmis, kai pastebėti pavieniai apsigimimų (lūpų suaugimas, neaiškūs lyties organai) atvejai, letrozolo, vartojamas nėštumo metu, sukelia apsigimimų. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Letrozolo negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius).

Žindymas

Nežinoma, ar letrozolas ir jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Pavojaus žindomiems naujagimiams ir kūdikiams negalima atmesti.

Letrozolo negalima vartoti žindymo laikotarpiu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Farmakologinis letrozolo poveikis yra dėl aromatazės slopinimo pasireiškiantis estrogenų susidarymo mažėjimas. Moterims, kurioms yra premenopauzė, estrogenų sintezės slopinimas dėl grįžtamojo ryšio sukelia gonadotropino (LH, FSH) koncentracijos padidėjimą. Dėl padidėjusios FSH koncentracijos stimuliuojamas folikulų augimas ir gali pasireikšti ovuliacija.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Letrozolas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Kadangi vartojant letrozolą pasireiškė nuovargis ir svaigulys, o nedažnais atvejais ir mieguistumas, pacientes reikia perspėti, kad vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių apibendrinimas

Letrozolo nepageidaujamų reakcijų dažnis nustatytas daugiausia remiantis duomenimis, gautais klinikinių tyrimų metu.

Nepageidaujamų reakcijų atsirado apytiksliai ne daugiau kaip trečdaliui pacienčių, kurios letrozolu buvo gydomos nuo metastazavusio vėžio, ir maždaug 80 % pacienčių, kurioms buvo skiriamas adjuvantinis gydymas, įskaitant tęstinį adjuvantinį gydymą. Dauguma nepageidaujamų reakcijų atsirado per kelias pirmąsias gydymo savaites.

Klinikinių tyrimų metu dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo karščio pylimas, hipercholesterolemija, artralgija, nuovargis, sustiprėjęs prakaitavimas ir pykinimas.

Svarbios papildomos nepageidaujamos reakcijos, galinčios pasireikšti vartojant letrozolą, yra skeleto sutrikimai, pvz., osteoporozė ir (arba) kaulų lūžiai, bei kardiovaskuliniai sutrikimai (įskaitant cerebrovaskulinius ir tromboembolinius reiškinius). Šių nepageidaujamų reakcijų dažnio apibūdinimas pateiktas 1 lentelėje.

Nepageidaujamos reakcijos lentelės forma

Letrozolo nepageidaujamų reakcijų dažnis nustatytas daugiausia remiantis duomenimis, gautais klinikinių tyrimų metu.

1 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, kurios pasireiškė klinikinių tyrimų metu ir po letrozolo pateikimo į rinką.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos suskirstytos pagal dažnį (dažnesnės nurodytos pirmiau), naudojant tokį apibūdinimą: labai dažnos (≥10 %), dažnos (nuo ≥1 % iki <10 %), nedažnos (nuo ≥0,1 % iki <1 %), retos (nuo ≥0,01 % iki <0,1 %), labai retos (<0,01 %), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 

¹ Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios tik pacientėms, sirgusioms metastazavusiu vėžiu

Kai kurios nepageidaujamos reakcijos, skiriant adjuvantinį gydymą, atsirado reikšmingai skirtingu dažniu. Toliau esančiose lentelėse pateikiama informacija apie reikšmingus skirtumus, nustatytus taikant letrozolo ir tamoksifeno monoterapiją bei nuoseklaus gydymo letrozolu ir tamoksifenu atveju.

2 lentelė. Adjuvantinė monoterapija letrozolu ir monoterapija tamoksifenu: nepageidaujami reiškiniai, kurių dažnis reikšmingai skyrėsi 

3 lentelė. Nuoseklus gydymas ir monoterapija letrozolu: nepageidaujami reiškiniai, kurių dažnis reikšmingai skyrėsi

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Širdies nepageidaujamos reakcijos

Adjuvantinio gydymo atveju, be duomenų, pateiktų 2 lentelėje, gauta pranešimų apie toliau išvardytus nepageidaujamus reiškinius, atsiradusius vartojant atitinkamai letrozolo ir tamoksifeno (gydymo trukmės mediana buvo 60 mėnesių ir 30 dienų): krūtinės angina, kurią reikėjo gydyti chirurginiu būdu (1,0 % ir 1,0 %), širdies nepakankamumas (1,1 % ir 0,6 %), hipertenzija (5,6 % ir 5,7 %), cerebrovaskuliniai sutrikimai/praeinantis išemijos priepuolis (2,1 % ir 1,9 %).

Tęstinio adjuvantinio gydymo atveju gauta pranešimų apie toliau išvardytus nepageidaujamus reiškinius, atsiradusius vartojant atitinkamai letrozolo (gydymo trukmės mediana 5 metai) ir placebo (vartojimo trukmės mediana 3 metai): angina, kurią reikėjo gydyti chirurginiu būdu (0,8 % ir 0,6 %), nauja ar pasunkėjusi angina (1,4 % ir 1,0 %), miokardo infarktas (1,0 % ir 0,7 %), tromboemboliniai reiškiniai* (0,9 % ir 0,3 %), insultas/praeinantis išemijos priepuolis* (1,5 % ir 0,8 %).

Reiškinių, pažymėtų simboliu „*“, dažnis dviejose gydymo grupėse statistiškai reikšmingai skyrėsi.

Skeleto nepageidaujamos reakcijos

Su poveikiu skeletui susiję saugumo duomenys adjuvantinio gydymo atveju pateikti 2 lentelėje.

Tęstinio adjuvantinio gydymo atveju reikšmingai didesniam skaičiui pacienčių, vartojusių letrozolo, atsirado kaulų lūžių ar osteoporozė (kaulų lūžiai 10,4 %, osteoporozė 12,2 %), palyginti su placebo vartojusiomis ligonėmis (atitinkamai 5,8 % ir 6,4 %). Letrozolo vartojimo trukmės mediana buvo 5 metai, placebo - 3 metai.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Gauta pavienių pranešimų apie letrozolo perdozavimą.

Specifinis gydymas perdozavimo atveju nežinomas. Reikia taikyti simptominį ir palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė: endokrininę sistemą veikiantys preparatai, hormonų antagonistai ir susiję preparatai, aromatazės inhibitoriai, ATC kodas: L02B G04.

Farmakodinamika

Būtina sąlyga naviko, kurio augimas priklauso nuo estrogenų, atsakui į gydymą pasireikšti yra skatinamojo estrogenų poveikio augimui panaikinimas, todėl taikomas endokrininę sistemą veikiantis gydymas. Moterų po menopauzės organizme estrogenai daugiausiai gaminami veikiant fermentui aromatazei, kuris antinksčių androgenus pirmiausia verčia androstenedionu ir testosteronu, o vėliau -estronu ir estradioliu. Todėl specifiškai užslopinus fermentą aromatazę, galima nuslopinti ir estrogenų biosintezę periferiniuose audiniuose bei naviko audinyje.

Letrozolas yra nesteroidinis aromatazės inhibitorius. Aromatazę jis slopina konkurencijos būdu prisijungdamas prie aromatazės citochromo P450 hemo, dėl to visuose audiniuose, kuriuose yra šio fermento, sumažėja estrogenų biosintezė.

Vartojant vienkartines 0,1 mg, 0,5 mg ar 2,5 mg letrozolo dozes, estrono ir estradiolio koncentracija sveikų moterų po menopauzės serume sumažėjo atitinkamai 75‑78 % ir 78 %, palyginti su buvusia prieš vartojimą. Didžiausias slopinamasis poveikis pasireiškia, praėjus 48‑78 valandoms po vaistinio preparato pavartojimo.

Vartojant nuo 0,1 mg iki 5 mg letrozolo paros dozes, estradiolio, estrono ir estrono sulfato koncentracija visų gydytų moterų po menopauzės serume sumažėjo 75‑95 %, palyginti su buvusia prieš vartojimą. Vartojant 0,5 mg ar didesnes dozes, estrono ir estrono sulfato koncentracija plazmoje dažniausiai būna mažesnė už tą, kurią įmanoma nustatyti. Tai rodo, kad vartojant tokias dozes, estrogenų sintezė slopinama stipriau. Estrogenų sintezės slopinimas visų šių pacienčių organizme išliko per visą gydymo laikotarpį.

Letrozolas labai specifiškai slopina aromatazės aktyvumą. Steroidų sintezės antinksčiuose sutrikimas nepasireiškė. Kliniškai reikšmingų kortizolio, aldosterono, 11-deoksikortizolio, 17‑hidroksiprogesterono ir AKTH koncentracijos ar renino aktyvumo plazmoje pokyčių pacienčių po menopauzės, kurios vartojo 0,1‑5 mg letrozolo paros dozes, organizme nenustatyta. Po 6 ir 12 gydymo 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ar 5 mg letrozolo paros dozėmis savaičių atlikus AKTH stimuliavimo mėginį, jokio aldosterono ar kortizolio gamybos sumažėjimo nenustatyta. Taigi gliukokortikoidų ir mineralkortikoidų papildomai vartoti nebūtina.

Sveikų moterų po menopauzės, pavartojusių vienkartinę 0,1 mg, 0,5 mg ar 2,5 mg letrozolo dozę, plazmoje androgenų (androstenediono ir testosterono) koncentracijos pokyčių nenustatyta. Pacienčių po menopauzės, kurios vartojo 0,1‑5 mg letrozolo paros dozes, androstenediono koncentracijos pokyčių nenustatyta. Šie duomenys rodo, kad estrogenų sintezės organizme blokada androgenų pirmtakų kaupimosi organizme nesukelia. Letrozolą vartojusių pacienčių LH ir FSH koncentracijos plazmoje ar skydliaukės funkcija (atsižvelgiant į TSH, T4, ir T3 pasisavinimo tyrimų duomenis) nepakito.

Adjuvantinis gydymas

BIG 1-98 tyrimas

BIG 1-98 buvo daugiacentris dvigubai koduotas tyrimas, kuriame dalyvavo daugiau kaip 8 000 moterų, pomenopauziniu laikotarpiu sirgusių ankstyvų krūties vėžiu, kuriame buvo estrogenų receptorių. Atsitiktinai parinkus buvo skirta viena iš šių gydymo schemų: A. tamoksifenas 5 metus, B. letrozolas 5 metus, C. tamoksifenas 2 metus, po to letrozolas 3 metus, D. letrozolas 2 metus, po to tamoksifenas 3 metus.

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (IBLP), antrinės vertinamosios baigtys buvo laikas iki nutolusių metastazių atsiradimo (LINMA), išgyvenamumas iki tolimojo ligos išplitimo (IITLI), bendrasis išgyvenamumas (BI), išgyvenamumas be sisteminio ligos pasireiškimo (IBSLP), invazinio kitos krūties vėžio pasireiškimas bei laikas iki krūties vėžio atsinaujinimo.

Veiksmingumo rezultatai (stebėjimo mediana – 26 mėnesiai ir 60 mėnesių)

4 lentelėje pateikti duomenys atspindi pirminės pagrindinės analizės (PPA) rezultatus ir apima monoterapijos grupių (A ir B grupės) bei dviejų grupių, kur gydymas keistas (C ir D grupės), duomenis (atitinkamai gydymo trukmės mediana 24 mėnesiai, stebėjimo trukmės mediana 26 mėnesiai ir gydymo trukmės mediana 32 mėnesiai, stebėjimo trukmės mediana 60 mėnesių).

5 metų laikotarpiu IBLP dažnis buvo 84 % vartojant letrozolo ir 81,4 % vartojant tamoksifeno.

4 lentelė.  Pirminė pagrindinė analizė: išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendrasis išgyvenamumas (ITT populiacija), stebėjimo mediana 26 mėnesiai ir 60 mėnesių 

Rezultatai (stebėjimo mediana – 73 mėnesiai) (tik monoterapijos grupės)

5 lentelėje pateikiami monoterapijos grupių analizės (MGA) metu gauti atnaujinti ilgalaikiai letrozolo ir tamoksifeno monoterapijos veiksmingumo duomenys (adjuvantinio gydymo trukmės mediana 5 metai).

5 lentelė. Monoterapijos grupių analizė: išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendrasis išgyvenamumas (ITT populiacija), stebėjimo mediana 73 mėnesiai 

¹ Log rank testas, stratifikuota pagal atsitiktinių imčių grupes ir ankstesnę chemoterapiją (taip/ne)

² IBLP reiškiniai: lokalus regioninis atsinaujinimas, nutolusios metastazės, invazinis kitos krūties vėžys, antras (ne krūties) pirminis vėžinis susirgimas, mirtis nuo bet kokios priežasties be ankstesnių su vėžiu susijusių reiškinių atsiradimo.

³ Tamoksifeno grupės duomenų kritinės analizės metu vertinti duomenys, gauti iki datos, kai selektyviai buvo pradėta vartoti letrozolo

Nuoseklaus gydymo analizė (NGA)

Nuoseklaus gydymo analize (NGA) siekta atsakyti į antrąjį pagrindinį BIG 1-98 klausimą, t. y. ar nuoseklus gydymas tamoksifenu ir letrozolu yra pranašesnis už monoterapiją. Nuoseklaus gydymo ir monoterapijos grupėse IBLP, BI, IBSLP ar IITLI reikšmingai nesiskyrė (6 lentelė).

6 lentelė. Nuoseklaus gydymo analizė: išgyvenamumas be ligos pasireiškimo, vartojant letrozolo kaip pradinio endokrininę sistemą veikiančio preparato (NGA gydymo keitimo populiacija)

¹ Protokolinis apibūdinimas, įskaitant antrą ne krūties pirminį vėžį, po keitimo / po dvejų metų

² Koreguota pagal taikytą chemoterapiją

Atlikus visus STA po atsitiktinių imčių sudarymo porinius palyginimus, reikšmingų IBLP, BI, IBSLP ar IITLI skirtumų nenustatyta (7 lentelė).

7 lentelė. Nuoseklaus gydymo analizė po atsitiktinių imčių sudarymo (NGA-R): išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (ITT NGA-R populiacija)

D2407 tyrimas

D2407 tyrimas buvo atviras, atsitiktinių imčių, daugiacentris, poregistracinis saugumo tyrimas, kuriuo siekta palyginti adjuvantinio gydymo letrozolu ir tamoksifenu poveikį mineraliniam kaulų tankiui (MKT) ir lipidų koncentracijai serume. Iš viso tyrime dalyvavo 262 moterys, kurios arba 5 metus vartojo letrozolo, arba 2 metus tamoksifeno ir po to 3 metus letrozolo.

Po 24 mėnesių pagrindinė vertinamoji baigtis juosmeninių slankstelių (L2-L4) MKT skyrėsi statistiškai reikšmingai: letrozolo vartojusių pacienčių grupėje sumažėjo (mediana 4,1 %), o vartojant tamoksifeno - padidėjo (mediana 0,3 %).

2 metų laikotarpiu osteoporozės neatsirado nė vienai pacientei, kurios pradinis MKT buvo normalus, ir tik 1 ligonei, kuriai prieš tyrimą buvo osteopenija (T rodmuo 1,9) (centrinės peržiūros vertinimas).

Poveikis visos šlaunies MKT buvo panašus į poveikį juosmeninių slankstelių MKT, tačiau skirtumas buvo mažesnis.

Reikšmingo lūžimų dažnio skirtumo gydymo grupėse nebuvo (15 % letrozolo ir 17 % tamoksifeno vartojusių pacienčių grupėse).

Tamoksifeno vartojusių pacienčių grupėje bendrojo cholesterolio koncentracijos sumažėjimo mediana po 6 mėnesių buvo 16 % (palyginti su pradiniu rodmeniu), panašus sumažėjimas stebėtas ir vėlesnių apsilankymų metu (iki 24 mėnesio). Letrozolo vartojusių pacienčių grupėje bendrojo cholesterolio koncentracijos sumažėjimo mediana laiko atžvilgiu buvo reliatyviai stabili, skirtumas bet kuriuo laikotarpiu buvo statistiškai reikšmingas tamoksifeno naudai.

Tęstinis adjuvantinis gydymas (MA-17)

Daugiacentrio dvigubai koduoto atsitiktinių imčių placebu kontroliuoto tyrimo (MA-17) metu daugiau negu 5 100 moterų, kurios pomenopauziniu laikotarpiu sirgo pirminiu krūties vėžiu (vėžiniame audinyje hormoninių receptorių buvo arba jų buvimas netirtas) ir kurios buvo baigusios adjuvantinį gydymą tamoksifenu (trukusį 4,5‑6 metus), buvo suskirstytos į atsitiktines imtis ir 5 metus vartojo arba letrozolo, arba placebo.

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos pasireiškimo, apibūdinamas kaip laikotarpis nuo atsitiktinių imčių sudarymo iki anksčiausio lokalaus regioninio atsinaujinimo, nutolusių metastazių ar kitos krūties vėžio atsiradimo.

Pirmosios suplanuotos tarpinės analizės metu (stebėjimo laikotarpio mediana buvo maždaug 28 mėnesiai, 25 % pacienčių buvo stebimos mažiausiai 38 mėnesius), nustatyta, kad letrozolas reikšmingai (42 %), palyginti su placebo poveikiu, sumažina krūties vėžio atsinaujinimo riziką (RS 0,58; 95 % PI 0,45, 0,76; P=0,00003). Palankesnis letrozolo poveikis pasireiškė nepriklausomai nuo limfmazgių būklės. Bendrasis išgyvenamumas reikšmingai nesiskyrė (vartojant letrozolo – 51 mirtis, vartojant placebo - 62; RS 0,82; 95 % PI 0,56, 1,19).

Atsižvelgiant į gautus duomenis, po pirmosios tarpinės analizės, tyrimas buvo atkoduotas ir tęsiamas kaip atviras tyrimas. Placebo vartojusios pacientės galėjo pradėti vartoti letrozolo laikotarpiu iki 5 metų. Daugiau kaip 60 % tinkamų ligonių (t. y. pacienčių, kurioms atkodavimo metu liga nebuvo pasireiškusi) pradėjo vartoti letrozolo. Į galutinę analizę buvo įtraukti 1551 moters, kuri po adjuvantinio gydymo tamoksifenu pabaigos vietoj placebo pradėjo vartoti letrozolo, duomenys (placebo vartojimo mediana buvo 31 mėnuo, ribos 12‑106 mėnesiai). Po gydymo pakeitimo letrozolo vartojimo mediana buvo 40 mėnesių.

Galutinės analizės metu (stebėjimo laikotarpio mediana buvo 62 mėnesiai) patvirtinta, kad letrozolas reikšmingai sumažina krūties vėžio atsinaujinimo riziką.

8 lentelė. Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendrasis išgyvenamumas (modifikuota ITT populiacija)

MA-17 kaulų subtyrimo, kuriame dalyvavusios pacientės kartu vartojo kalcio ir vitamino D papildų, metu nustatyta, kad MKT, palyginti su pradiniu rodmeniu, labiau sumažėjo letrozolo vartojusių pacienčių grupėje, palyginti su vartojusiomis placebo. Vienintelis statistiškai reikšmingas skirtumas nustatytas po 2 metų, analizuojant bendrąjį šlaunikaulio MKT (sumažėjimo mediana 3,8 % vartojant letrozolo, ir 2,0 % vartojant placebo).

MA-17 lipidų subtyrimo metu reikšmingo bendrojo cholesterolio ar bet kurios lipidų frakcijos koncentracijos skirtumo letrozolo ir placebo vartojusių ligonių grupėse nenustatyta. 

Atnaujintos gyvenimo kokybės subtyrimo analizės metu reikšmingų skirtumų gydymo grupėse, atsižvelgiant į apibendrintą fizinių ar psichinių komponentų įvertinimą ar į bet kurį SF-36 skalės punkto įvertinimą, nenustatyta. Analizuojant MNQOL skalės įvertinimą, nustatyta, kad reikšmingai daugiau moterų, vartojusių letrozolą, palyginti su vartojusiomis placebo, pasireiškė (paprastai pirmaisiais gydymo metais) estrogenų stokos sukeliamų simptomų: karščio pylimas ir makšties džiūvimas. Simptomas, kuris atsirado daugumai abiejų grupių pacienčių, tačiau reikšmingai dažniau vartojant letrozolo, buvo raumenų skausmas.

Neoadjuvantinis gydymas

Dvigubai koduoto tyrimo (P024) metu 337 po menopauzės krūties vėžiu sirgusios moterys buvo suskirstytos į atsitiktines imtis ir 4 mėnesius vartojo arba 2,5 mg letrozolo dozę, arba tamoksifeno. Tyrimo pradžioje visų pacienčių naviko stadija buvo T2-T4c, N0-2, M0, ER ir (arba) PgR teigiamas, nė vienai ligonei nebuvo numatytas krūtį išsaugantis chirurginis gydymas. Remiantis klinikiniu ištyrimu, objektyvi reakcija į gydymą pasireiškė 55 % letrozolo vartojusių moterų ir 36 % tamoksifenu gydytų pacienčių (P<0,001). Šie duomenys nuosekliai buvo patvirtinti ultragarsiniu tyrimu (35 % letrozolo ir 25 % tamoksifeno vartojusių pacienčių, P=0,04) bei mamografija (34 % letrozolo ir 16 % tamoksifeno vartojusių pacienčių, P<0,001). Krūtį išsaugotas gydymas buvo taikytas iš viso 45 % tamoksifeno vartojusių pacienčių ir 35 % tamoksifenu gydytų ligonių (P=0,02). 4 mėnesių ikioperacinio gydymo laikotarpiu 12 % tamoksifeno vartojusių pacienčių ir 17 % tamoksifenu gydytų ligonių pasireiškė ligos progresavimas, patvirtintas klinikiniu tyrimu.

Pirmiausia pasirenkamas gydymas

Dvigubai koduotu būdu atliktas vienas kontroliuojamasis tyrimas, kuriuo buvo palygintas pirmaeilis moterų po menopauzės, sergančių išplitusiu krūties vėžiu, gydymas 2,5 mg letrozolo ir 20 mg tamoksifeno dozėmis. 907 moterų duomenimis, atsižvelgiant į laikotarpį, per kurį navikas pradėjo progresuoti (pirminė vertinamoji baigtis), bendrąjį objektyvų atsaką į gydymą, laikotarpį, per kurį gydymas tapo neveiksmingas bei klinikinę naudą, letrozolas buvo pranašesnis už tamoksifeną. 

Tyrimo duomenų santrauka pateikta 9-oje lentelėje.

9 lentelė. Vidutiniškai 32 mėnesių stebėjimo duomenys

VA ‑ visiškas atsakas, DA ‑ dalinis atsakas, SL ‑ stabili liga.

Vartojant letrozolą, laikotarpis, per kurį liga pradėjo progresuoti, buvo gerokai ilgesnis, o atsakas į gydymą gerokai dažnesnis, nepriklausomai nuo to, ar buvo taikyta adjuvantinė terapija antiestrogenais ar ne. Vartojant letrozolą, laikotarpis, per kurį navikas pradėjo progresuoti, buvo gerokai ilgesnis nepriklausomai nuo vyraujančios ligos vietos. Laiko iki ligos progresavimo mediana pacientėms, kurioms buvo pažeisti tik minkštieji audiniai, buvo 12,1 mėn. vartojant letrozolą ir 6,4 mėn. vartojant tamoksifeno, o ligonėms, kurioms buvo metastazių vidaus organuose – 8,3 mėn. vartojant letrozolą ir 4,6 mėn. vartojant tamoksifeno.

Pagal tyrimo planą buvo numatyta, kad tyrimo metu ligai progresuojant, pacientėms vieną vaistinį preparatą bus galima keisti kitu arba jas pašalinti iš tyrimo. Vaistinis preparatas buvo pakeistas maždaug 50 % pacienčių, vėliausiai vaistinis preparatas pakeistas po 36 gydymo mėnesių. Vidutinis laikotarpis, po kurio buvo pakeistas vaistinis preparatas, buvo 17 mėnesių (vietoj letrozolo pradėtas vartoti tamoksifenas) ir 13 mėnesių (vietoj tamoksifeno pradėtas vartoti letrozolas).

Taikant pirmaeilį išplitusio krūties vėžio gydymą letrozolu, vidutinis bendrasis išgyvenamumas buvo 34 mėnesiai, palyginti su 30 mėnesių, taikant gydymą tamoksifenu (log-rank testo p = 0,53, skirtumas statistiškai nereikšmingas). Atsižvelgiant į bendrąjį išgyvenamumą, letrozolas nebuvo pranašesnis greičiausiai dėl to, kad pagal tyrimo planą buvo galima keisti gydymą.

Antraeilis gydymas

Atlikti du kontroliuojamieji klinikiniai tyrimai, kurių metu buvo palygintas dviejų letrozolo dozių (0,5 mg ir 2,5 mg) ir megestrolio acetato bei aminoglutetimido veiksmingumas, gydant moterims po menopauzės, kurios serga išplitusiu krūties vėžiu ir anksčiau buvo gydytos antiestrogenais.

Moterims, vartojusioms 2,5 mg letrozolo paros dozę arba megestrolio acetatą (p = 0,07), laikotarpis, per kurį liga pradėjo progresuoti, reikšmingai nesiskyrė. Moterų, vartojusių 2,5 mg letrozolo dozę, palyginus su megestrolio acetato grupe, bendras objektyvus naviko atsakas į gydymą pasireiškė statistiškai reikšmingai dažniau (24 %, palyginti su 16 %, p = 0,04), o laikotarpis, per kurį gydymas tapo neveiksmingas, buvo ilgesnis (p = 0,04). Bendrasis 2 grupių pacienčių išgyvenamumas reikšmingai nesiskyrė (p = 0,2).

Kito tyrimo duomenimis, atsako dažnis vartojant 2,5 mg letrozolo dozę ar aminoglutetimidą reikšmingai nesiskyrė (p = 0,06). Atsižvelgiant į laikotarpį, per kurį liga pradėjo progresuoti (p = 0,008), laikotarpį, per kurį gydymas tapo neveiksmingas (p = 0,003) bei bendrą išgyvenamumą (p = 0,002), gydymas letrozolu buvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už gydymą aminoglutetimidu.

Vyrų krūties vėžys

Vyrų krūties vėžio gydymas letrozolu netirtas.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Letrozolas greitai ir visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto (vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas ‑ 99,9 %). Maistas šiek tiek lėtina vaistinio preparato absorbciją (nevalgius išgerto vaistinio preparato vidutinis t_max yra 1 val., palyginti su pavalgius išgerto ‑ 2 val.,. vidutinis C_max – 129 ± 20,3 nmol/l nevalgius, palyginti su pavalgius išgerto ‑ 98,7 ± 18,6 nmol/l), bet absorbuoto vaistinio preparato kiekis (AUC) nepakinta. Manoma, kad nedidelis absorbcijos greičio pokytis neturi klinikinės reikšmės, dėl to letrozolą galima vartoti, neatsižvelgiant į valgymą.

Pasiskirstymas

Maždaug 60 % letrozolo prisijungia prie plazmos baltymų, daugiausia albuminų (55 %). Letrozolo koncentracija eritrocituose atitinka maždaug 80 % koncentracijos plazmoje. Išgėrus 2,5 mg žymėtojo ¹⁴C letrozolo, maždaug 82 % radioaktyvumo plazmoje buvo susiję su nepakitusiu vaistiniu preparatu. Metabolitų sisteminė ekspozicija yra maža. Letrozolas greitai ir plačiai pasiskirsto audiniuose. Tariamasis pasiskirstymo tūris pusiausvyros apykaitos sąlygomis yra maždaug 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransaformacija

Daugiausia letrozolo eliminuojama metabolizmo, kurio metu atsiranda neveiklus metabolitas karbinolis, būdu (CL_m = 2,1 l/val.), bet lėtai, palyginti su kepenų kraujotakos greičiu (maždaug 90 l/val.). Nustatyta, kad letrozolas metabolizuojamas (verčiamas neveikliu metabolitu), veikiant citochromo P 450 3A4 ir 2A6 izofermentams. Nedidelio nenustatytų metabolitų kiekio ir nepakitusio vaistinio preparato šalinimas pro inkstus bei su išmatomis didelės įtakos letrozolo eliminacijai nedaro. Pavartojus 2,5 mg žymėtojo ¹⁴C letrozolo dozę, per dvi savaites su šlapimu iš sveikų savanorių moterų po menopauzės organizmo pasišalino 88,2 ± 7,6 %, su išmatomis – 3,8 ± 0,9 % radioaktyvios dozės. Ne mažiau kaip 75 % radioaktyvios dozės, pašalintos su šlapimu per 216 val. (84,7 ± 7,8 % dozės), buvo susiję su metabolitu karbinolio gliukuronidu, 9 % – su dviem nenustatytais metabolitais, 6 % - nepakitusio letrozolo pavidalu.

Galutinės pusinės eliminacijos iš plazmos periodas trunka maždaug 2 paras. Vartojant po 2,5 mg per parą, pusiausvyros apykaitos koncentracija pasiekiama per 2‑6 savaites. Pusiausvyros apykaitos koncentracija plazmoje yra maždaug 7 kartus didesnė už tą, kuri atsiranda išgėrus vienkartinę 2,5 mg dozę, ir 1,5‑2 kartus didesnė nei apskaičiuota, atsižvelgiant į koncentraciją po vienkartinės 2,5 mg dozės pavartojimo. Tai rodo, kad vartojant 2,5 mg paros dozes, letrozolo farmakokinetika nėra visiškai tiesinė. Pusiausvyros apykaitos koncentracijos nekinta, taigi galima teigti, kad šio letrozolo organizme nesikaupia.

Ypatingos populiacijos

Senyvos pacientės

Amžius įtakos letrozolo farmakokinetikai nedaro.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Tyrimo, kuriame dalyvavo 19 savanorių, segančių įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimais (kreatinino klirensas per parą 9‑116 ml/min.), duomenimis, pavartojus vienkartinę 2,5 mg vaistinio preparato dozę, letrozolo farmakokinetika nepakito.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Panašaus tyrimo, kuriuose dalyvavo įvairaus sunkumo kepenų funkcijos sutrikimais sergantys pacientai, duomenimis, vidutinis AUC savanorių, kurie sirgo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu (B pagal Child-Pugh skalę), organizme buvo 37 % didesnis nei asmenų, kurių kepenų funkcija normali, bet neperžengė normos ribų. Tyrimo, kurio metu buvo palyginta vienkartinės letrozolo dozės farmakokinetika aštuonių kepenų ciroze ir sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu sergančių vyrų organizme (C pagal Child-Pugh skalę) su sveikų savanorių (n = 8), duomenimis, AUC ir t_1/2 padidėjo atitinkamai 95 % ir 187 %. Taigi letrozolą pacientėms, kurioms yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas reikia vartoti atsargiai ir tik individualiai įvertinus galimos rizikos ir naudos santykį.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų su įprastomis gyvūnų rūšimis duomenimis, sisteminio toksinio poveikio ar toksinio poveikio organams nenustatyta. 

Graužikams ne didesnių kaip 2000 mg/kg kūno svorio dozių ūminis toksinis poveikis buvo silpnas. Šunims vidutinio sunkumo toksinį poveikį sukėlė 100 mg/kg kūno svorio dozė.

12 mėnesių žiurkėms ir šunims vartojant kartotines vaistinio preparato dozes, atsirado sutrikimų, kurie susiję su farmakologiniu vaistinio preparato poveikiu. Abiejų rūšių gyvūnams nepageidaujamo poveikio nesukelianti dozė buvo 0,3 mg/kg kūno svorio.

Mutageninio poveikio tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, letrozolas genotoksinio poveikio nedaro.

104 savaičių kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis, žiurkių patinams nuo gydymo priklausomų navikų neatsirado. Žiurkių patelėms visos tirtos letrozolo dozės retino gerybinių ir piktybinių krūties navikų atsiradimą.

Kliniškai reikšmingos geriamojo letrozolo dozės vaikingoms žiurkių ir triušių patelėms sukėlė embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį. Gyviems likusiems žiurkių vaisiams dažniau buvo sklaidos defektų, įskaitant kupolo formos kaukolę ir kaklo bei centrinės dalies stuburo slankstelių suaugimą. Triušiams vaisiaus sklaidos defektų nepadažnėjo. Nežinoma, ar tai susiję su netiesioginiu vaistinio preparato farmakologiniu poveikiu (estrogenų biosintezės slopinimu), ar su tiesioginiu poveikiu (žr. 4.3 ir 4.6 skyrių)

Remiantis ikiklinikinių tyrimų duomenimis, galima teigti, kad letrozolo daromą poveikį lemia farmakologinės ypatybės, taigi, atsižvelgiant į tyrimų su gyvūnais duomenis, žmogui šį vaistinį preparatą vartoti yra saugu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė (E 460)

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Karboksimetilkrakmolo natrio druska

Magnio stearatas (E 572)

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas (E 551)

Tabletės plėvelė

Makrogolis (PEG 8000)

Talkas (E 553b)

Hipromeliozė (E 464)

Titano dioksidas (E 171)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

PVC/ aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuočių dydžiai. Kartono dėžutėje yra 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.