Donepezil Orion

Tarptautinis pavadinimas	Donepezilo hidrochloridas
Vaisto stiprumas	5mg
Vaisto forma	plėvele dengtos tabletės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/08/1407
Registratorius	Orion Corporation, Suomija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2008.12.31
Vaistas perregistruotas	2014.03.24

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Donepezil Orion 5 mg plėvele dengtos tabletės

 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Donepezil Orion 5 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 5 mg donepezilo hidrochlorido, atitinkančio 4,56 mg donepezilo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: plėvele dengtoje tabletėje yra apie 75,35 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

 

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

5 mg: baltos, apvalios, apie 7,5 mm diametro tabletės.

 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Donepezil Orion skirtas simptominei lengvo arba vidutinio sunkumo Alzheimerio (Alzheimer) demencijai gydyti.

 

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiems ir senyvo amžiaus pacientams

Pradinė vaistinio preparato dozė yra 5 mg per parą (vartojama kartą per parą). 5 mg paros dozė skiriama ne mažiau kaip vieną mėnesį, kad galima būtų įvertinti ankstyviausią klinikinį atsaką į gydymą ir kad susidarytų pastovi donepezilo hidrochlorido koncentracija. Po mėnesį trunkančio gydymo skiriant 5 mg Donepezil Orion paros dozę, įvertinus būklę, šią dozę galima padidinti iki 10 mg (vartojama kartą per parą). Didžiausia rekomenduojama paros dozė yra 10 mg. Didesnių kaip 10 mg paros dozių poveikis klinikiniais tyrimais nebuvo tirtas.

Gydymą turėtų pradėti ir pacientą stebėti gydytojas, turintis Alzheimerio (Alzheimer) demencijos diagnostikos ir gydymo patirties. Diagnozę reikia nustatyti pagal pripažintas rekomendacijas (pvz., DSM-IV, TLK-10). Gydymą donepezilu reikia pradėti tik tada, kai yra pacientą prižiūrintis slaugytojas, kuris reguliariai stebės, kaip pacientas vartos vaistinį preparatą. Palaikomąjį gydymą galima tęsti tol, kol yra teigiamas terapinis poveikis paciento būklei. Todėl donepezilo klinikinį poveikį tam tikrais laiko intervalais reikia pakartotinai įvertinti. Jei nustatoma, kad vaistinis preparatas nebesukelia terapinio poveikio, reikėtų apsvarstyti, ar nevertėtų nutraukti gydymo. Individualaus atsako į donepezilo numatyti negalima.

Nutraukus gydymą, teigiamas Donepezil Orion poveikis palaipsniui mažėja.

Pacientams, kurių inkstų ir kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių yra inkstų funkcija sutrikusi, galima taikyti panašią dozavimo schemą kaip ir kitiems, nes šiuo atveju donepezilo hidrochlorido klirensas nekinta.

Esant lengvam ar vidutiniam kepenų veiklos sutrikimui (žr. 5.2 skyrių), gali padidėti vaistinio preparato koncentracija, todėl šiuo atveju dozę reikėtų didinti atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja vaistą. Nėra duomenų apie šio preparato poveikį pacientams su sunkiu kepenų veiklos sutrikimu.

Vaikų populiacija

Donepezil Orion vartoti vaikams nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

Donepezil Orion tabletes reikia gerti vakare, prieš einant miegoti.

 

4.3. Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai, piperidino dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

 

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientams, sergantiems sunkia Alzheimerio (Alzheimer) demencija, kitų tipų demencija arba kitokiais atminties sutrikimais (pvz., pažinimo funkcijos susilpnėjimu dėl amžiaus), donepezilo vartojimas nėra ištirtas.

Nejautra

Donepezilo hidrochloridas yra cholinesterazės inhibitorius, todėl tikėtina, kad narkozės metu jis stiprina sukcinilcholino tipo raumenų atpalaidavimą.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Cholinesterazės inhibitorių farmakologinis poveikis gali nulemti vagotoninį širdies susitraukimų dažnio efektą (pvz., bradikardiją). Šio poveikio tikimybė ypač aktuali pacientams, kuriems yra „sinusinio mazgo silpnumo sindromas“ arba kitas supraventrikulinis širdies laidumo sutrikimas, pavyzdžiui, sinoatrialinė arba atrioventrikulinė blokada.

Gauta pranešimų apie sinkopę ir traukulius. Tiriant tokius pacientus, reikia pagalvoti apie širdies blokados arba ilgų sinusinių pauzių tikimybę.

Virškinimo trakto sutrikimai

Pacientus, kuriems yra padidėjusi opų susidarymo rizika, pvz., anksčiau sirgusius opalige arba tuo pačiu metu vartojančius nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo (NVNU), reikia stebėti, ar nepasireiškia simptomai. Tačiau donepezilo klinikiniai tyrimai parodė, kad tiek pepsinės opaligės, tiek kraujavimo iš virškinimo trakto dažnis nebūna didesnis negu vartojant placebą.

Lytinė sistema ir šlapimo takai

Cholinomimetikai gali sukelti šlapimo nutekėjimo iš šlapimo pūslės obstrukciją, nors atliekant klinikinius tyrimus su donepezilu to nepastebėta.

Neurologinės būklės

Traukuliai: manoma, kad cholinomimetikai dėl savo savybių kai kada gali sukelti generalizuotus traukulius, tačiau traukuliai gali išsivystyti ir dėl Alzheimerio (Alzheimer) ligos.

Cholinomimetikai gali pasunkinti arba sukelti ekstrapiramidinius simptomus.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS gali būti gyvybei pavojinga būklė, kuri pasireiškia hipertermija, raumenų rigidiškumu, autonominiu nestabilumu, sąmonės pokyčiais ir padidėjusia serumo kreatinfosfokinazės koncentracija, papildomi požymiai gali būti mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų nepakankamumas. Gauta pranešimų, kad labai retais atvejais PNS gali būti susijęs su donepezilo vartojimu, ypač pacientams, kurie kartu vartoja ir kitokių antipsichozinių vaistinių preparatų. Jei pacientui atsiranda PNS požymių ir simptomų arba prasideda neaiškios kilmės karščiavimas be papildomų klinikinių PNS apraiškų, gydymą reikia nutraukti.

Plaučių sutrikimai

Cholinesterazių inhibitoriams būdingas cholinomimetinis poveikis, todėl juos reikia atsargiai skirti pacientams, kurių anamnezėje yra astma arba obstrukcine plaučių liga.

Negalima tuo pačiu metu skirti Donepezil Orion ir kitų acetilcholinesterazės inhibitorių, cholinerginės sistemos agonistų arba blokatorių.

Sunkus kepenų veiklos sutrikimas

Apie vaistinio preparato poveikį pacientams, sergantiems sunkiu kepenų veiklos sutrikimu, duomenų nėra.

Mirštamumo, sergant kraujagysline demencija, klinikiniai tyrimai

Buvo atlikti trys 6 mėnesius trukę klinikiniai tyrimai, kuriuose tirti asmenys, atitinkantys tikėtinos arba galimos kraujagyslinės demencijos NINDS-AIREN kriterijus. Šie kriterijai sukurti siekiant atpažinti pacientus, kurių demenciją lemia tik kraujagyslinės priežastys ir atmesti pacientus, sergančius Alzheimerio (Alzheimer) liga. Pirmajame tyrime mirštamumas buvo 2 iš 198 (1,0%) vartojant 5 mg donepezilo hidrochlorido, 5 iš 206 (2,4%) vartojant 10 mg donepezilo hidrochlorido ir 7 iš 199 (3,5%) vartojant placebo. Antrajame tyrime mirštamumas siekė 4 iš 208 (1,9%) vartojant 5 mg donepezilo hidrochlorido, 3 iš 215 (1,4%) vartojant 10 mg donepezilo hidrochlorido ir 1 iš 193 (0,5%) vartojant placebo. Trečiajame tyrime mirštamumas buvo 11 iš 648 (1,7%) vartojant 5 mg donepezilo hidrochlorido ir 0 iš 326 (0%) vartojant placebą. Bendras visų trijų kraujagyslinės demencijos tyrimų mirštamumo rodiklis donepezilo hidrochlorido grupėje (1,7%) buvo didesnis negu placebo grupėje (1,1%), tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Dauguma donepezilo hidrochloridą arba placebą vartojusių pacientų mirties atvejų įvyko dėl įvairių su kraujagyslėmis susijusių priežasčių, kurios tikėtinos senyvo amžiaus žmonėms, sergantiems kraujagyslių ligomis. Atlikus visų sunkių nemirtinų ir mirtinų kraujagyslinių įvykių analizę, nenustatyta jokio skirtumo tarp šių įvykių dažnio donepezilo hidrochlorido ir placebo grupėse.

Apjungus Alzheimerio (Alzheimer) ligos tyrimus (n = 4 146) ir prie Alzheimerio (Alzheimer) ligos tyrimų prijungus kitų demencijų, įskaitant kraujagyslinę demenciją, tyrimus (iš viso n = 6 888), mirštamumo placebo grupėse rodiklis buvo didesnis negu donepezilo hidrochlorido grupėse.

Pagalbinės medžiagos:

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientai, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato neturėtų vartoti.

 

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Donepezilo hidrochloridas ir (arba) jo metabolitai neslopina teofilino, varfarino, cimetidino ar digoksino metabolizmo žmogaus organizme. Donepezilo hidrochlorido metabolizmo kartu skiriamas digoksinas ar cimetidinas neveikia. In vitro atliktais tyrimais nustatyta, kad į donepezilo metabolizmą yra įtraukiami citochromo P450 izofermentai 3A4 ir ‑ šiek tiek mažiau ‑ 2D6. In vitro atlikti vaistinio preparato sąveikos tyrimai parodė, kad donepezilo metabolizmą slopina ketokonazolas ir chinidinas, kurie atitinkamai yra CYP3A4 ir 2D6 inhibitoriai. Todėl šie ir kiti CYP3A4 inhibitoriai, pavyzdžiui, itrakonazolas bei eritromicinas, ir CYP2D6 inhibitoriai, pavyzdžiui, fluoksetinas, gali slopinti donepezilo metabolizmą. Tyrime su sveikais savanoriais ketokonazolas apytikriai 30% padidino vidutinę donepezilo koncentraciją. Fermentų induktoriai, tokie kaip rifampicinas, fenitoinas, karbamazepinas ir alkoholis gali sumažinti donepezilo koncentraciją. Kadangi slopinamojo arba skatinamojo poveikio apimtis nežinoma, šiuos vaistinių preparatų derinius reikia skirti atsargiai.

Donepezilo hidrochloridas gali sąveikauti su anticholinerginio poveikio vaistiniais preparatais. Jei tuo pat metu skiriama tokių vaistinių preparatų, kaip sukcinilcholino, kitų nervo ir raumens jungtį blokuojančių preparatų, cholinerginių agonistų arba beta adrenoblokatorių, veikiančių širdies laidžiąją sistemą, gali pasireikšti sinergistinis poveikis.

 

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie donepezilo vartojimą nėštumo metu nėra.

Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė teratogeninio poveikio, tačiau atskleidė perinatalinį ir postnatalinį toksinį poveikį (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Donepezil Orion nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Donepezilo žiurkėms išsiskiria į pieną. Nežinoma, ar donepezilo hidrochlorido išsiskiria į motinos pieną, nes su žindyvėmis tyrimų neatlikta. Todėl donepezilo vartojančios moterys neturėtų žindyti kūdikio.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Donepezilo gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai.

Demencija gali pakenkti gebėjimui vairuoti arba susilpninti gebėjimą valdyti mechanizmus. Be to, donepezilas gali sukelti nuovargį, galvos svaigimą ir raumenų mėšlungį, dažniausiai pradedant gydytis arba didinant dozę. Gydantis gydytojas turėtų nuolat vertinti, ar donepezilo hidrochloridą vartojantis pacientas toliau gali vairuoti arba valdyti sudėtingus mechanizmus.

 

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Dažniausi nepageidaujami poveikiai yra viduriavimas, raumenų mėšlungis, nuovargis, pykinimas, vėmimas ir nemiga.

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios dažniau nei pavieniais atvejais, išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Organų sistemų klasė	Labai dažni (≥ 1/10)	Dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10)	Nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100)	Reti (nuo ≥1/10 000 iki < 1/1 000)	Labai reti (<1/10 000)
Infekcijos ir infestacijos		Paprastas peršalimas
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai		Anoreksija
Psichikos sutrikimai		Haliucinacijos** Ažitacija** Agresyvus elgesys** Neįprasti sapnai ir košmarai**
Nervų sistemos sutrikimai		Apalpimas (sinkopė)* Svaigulys Nemiga	Traukuliai*	Ekstrapiramidiniai simptomai	Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)
Širdies sutrikimai			Bradikardija	Sinoatrialinė blokada Atrioventrikulinė blokada
Virškinimo trakto sutrikimai	Viduriavimas Pykinimas	Vėmimas Nemalonūs pilvo pojūčiai	Kraujavimas iš virškinimo trakto Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai				Kepenų veiklos sutrikimas, įskaitant hepatitą***
Odos ir poodinio audinio sutrikimai		Bėrimas Niežėjimas
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai		Raumenų mėšlungis
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai		Šlapimo nelaikymas
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Galvos skausmas	Nuovargis Skausmas
Tyrimai			Nedidelis raumenų kreatinkinazės koncentracijos padidėjimas serume
Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos		Nelaimingas atsitikimas

* Dėl sinkopės ar traukulių tiriamiems pacientams reikia įvertinti širdies blokados ar ilgų sinusinių pauzių galimybę (žr. 4.4 skyrių).

** Haliucinacijos, neįprasti sapnai ir košmarai, ažitacija ir agresyvus elgesys praeina sumažinus dozę arba nutraukus gydymą.

***  Jei dėl nepaaiškinamų priežasčių sutrinka kepenų veikla, galbūt Donepezil Orion vartojimą reikėtų nutraukti.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Apskaičiuota geriama vidutinė vienkartinė mirtina donepezilo hidrochlorido dozė, kai ji skiriama pelėms ir žiurkėms, yra atitinkamai 45 ir 32 mg/kg arba apytikriai 225 ir 160 kartų didesnė už maksimalią žmonėms rekomenduojamą 10 mg paros dozę. Gyvūnams buvo pastebėti nuo dozės priklausantys cholinerginio stimuliavimo požymiai: susilpnėjęs savaiminis judrumas, kniūbsčia kūno padėtis, svirduliuojanti eisena, ašarojimas, kloniniai traukuliai, sutrikęs kvėpavimas, seilėtekis, vyzdžių išsiplėtimas, fascikuliacija ir žema kūno paviršiaus temperatūra.

Perdozavus cholinesterazės inhibitorių, gali ištikti cholinerginė krizė, kuriai būdingas stiprus pykinimas, vėmimas, seilėtekis, prakaitavimas, bradikardija, hipotenzija, sutrikęs kvėpavimas, kolapsas ir traukuliai. Gali pasireikšti progresuojantis raumenų silpnumas ir, jei tai apima kvėpuojamuosius raumenis, ‑ baigtis mirtimi.

Kaip ir visais perdozavimo atvejais, reikia taikyti bendras palaikomąsias priemones. Perdozavus Donepezil Orion, kaip priešnuodį galima skirti tretinių anticholinerginių preparatų, pavyzdžiui, atropino. Rekomenduojama skirti atropino sulfato į veną. Jo dozė pamažu didinama, kol pasiekiamas poveikis: iš pradžių skiriama 1,0 – 2,0 mg į veną, vėliau leidžiamos papildomos dozės, atsižvelgiant į klinikinį atsaką. Buvo gauta pranešimų apie atipinius kraujospūdžio ir širdies susitraukimų dažnio pokyčius, skiriant kitų cholinomimetikų kartu su ketvirtiniais anticholinerginiais preparatais, pavyzdžiui, glikopirolatu. Nežinoma, ar donepezilo hidrochloridą ir (arba) jo metabolitus galima pašalinti taikant dializę (hemodializę, peritoninę dializę arba hemofiltraciją).

 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniais preparatai nuo demencijos; anticholinesteraziniai preparatai.

ATC kodas – N06DA02

Donepezilo hidrochloridas yra specifinis grįžtamojo poveikio acetilcholinesterazės, kuri yra vyraujanti smegenų cholinesterazė, inhibitorius. In vitro donepezilo hidrochloridas daugiau kaip 1000 kartų stipriau slopina šį fermentą negu butirilcholinesterazę – fermentą, kurio daugiausia yra ne centrinėje nervų sistemoje.

Alzheimerio (Alzheimer) demencija

Alzheimerio (Alzheimer) liga sergantiems pacientams, dalyvaujantiems klinikiniuose tyrimuose, vieną kartą per parą skiriant 5 mg arba 10 mg donepezilo hidrochlorido, nustatytas atitinkamai 63,6% ir 77,3% stabilus acetilcholinesterazės aktyvumo slopinimas, matuojant iš karto po dozės suvartojimo (matuojama eritrocitų membranose). Įrodyta, kad donepezilo hidrochlorido sukeliamas acetilcholinesterazės (AchE) slopinimas raudonosiose kraujo ląstelėse yra susijęs su ADAS-Cog – jautrios skalės, kuri taikoma tiriant pasirinktus pažinimo aspektus – pokyčiais. Nebuvo tirta, ar donepezilo hidrochloridas gali pakeisti pagrindinės neurologinės patologijos eigą. Taigi negalima teigti, kad donepezilo hidrochloridas kaip nors veikia ligos progresavimą.

Gydymo donepezilo hidrochloridu veiksmingumas buvo tirtas atliekant keturis placebu kontroliuojamus tyrimus: du tyrimus, trukusius 6 mėnesius, ir du tyrimus, trukusius 1 metus.

6 mėnesius trukusiame klinikiniame tyrime, baigiant gydymą donepezilo hidrochloridu, buvo atlikta analizė, kuriai taikyti trys veiksmingumo kriterijai: ADAS-Cog (pažinimo funkcijos įvertinimas), pokyčių požymiai sprendžiant pagal klinicisto pokalbį (bendras funkcijos įvertinimas), toliau CIBIC, ir klinikinės demencijos vertinimo skalės mažoji skalė, skirta vertinti kasdienei veiklai (gebėjimo orientuotis visuomeniniuose reikaluose, namuose, pomėgiuose ir mokėjimo pasirūpinti savimi įvertinimas).

Laikyta, kad toliau nurodytus kriterijus atitinkantys pacientai pasiekė atsaką į gydymą.

Atsakas = ADAS-Cog rezultatai pagerėjo ne mažiau kaip 4 balais

                    Nepablogėjo CIBIC+ rezultatai

                    Nepablogėjo klinikinės demencijos vertinimo skalės mažosios skalės, skirtos vertinti kasdienei veiklai, rezultatai

	Atsakas,%
	Tiriamieji, kuriems paskirtas gydymas n = 365	Įvertinti tiriamieji n = 352
Placebo grupė	10%	10%
5 mg donepezilo hidrochlorido grupė	18%*	18%*
10 mg donepezilo hidrochlorido grupė	21%*	22%**

* p < 0,05

** p < 0,01

Vartojant donepezilo hidrochloridą, statistiškai reikšmingai ir priklausomai nuo dozės padidėjo pacientų, kuriems nustatytas atsakas į gydymą, nuošimtis.

 

5.2. Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Šio vaistinio preparato pavartojus per burną, maksimali koncentracija plazmoje pasiekiama apytikriai po 3‑4 valandų. Koncentracija plazmoje ir kreivės ribojamas plotas didėja proporcingai išgertai dozei. Vidutinis galutinio šio vaisto skilimo pusinės eliminacijos laikas apytikriai yra 70 valandų, taigi, kai daug dienų geriama po vieną dozę per parą, palaipsniui, vidutiniškai per 3 savaites nuo gydymo pradžios, nusistovi stabili koncentracija. Tuomet donepezilo hidrochlorido koncentracija ir su ja susijęs farmakodinaminis aktyvumas per parą svyruoja nežymiai.

Maistas donepezilo hidrochlorido absorbcijos neveikia.

Pasiskirstymas

Vidutiniškai 95% donepezilo hidrochlorido susijungia su žmogaus plazmos baltymais. Nežinoma, ar su plazmos baltymais susijungia ir aktyvus metabolitas 6-O-desmetildonepezilis. Donepezilo hidrochlorido pasiskirstymas įvairiuose organizmo audiniuose nėra pakankamai ištirtas. Masės pusiausvyros tyrime su sveikais savanoriais vyrais, paskyrus ¹⁴C žymėtą vienkartinę 5 mg donepezilo hidrochlorido dozę, per 240 valandų apytikriai 28% pažymėtos medžiagos neišsiskyrė iš organizmo. Tai rodo, kad donepezilo hidrochloridas ir (arba) jo metabolitai gali išlikti organizme daugiau kaip 10 parų.

Biotransformacija ir (arba) eliminacija

Donepezilo hidrochloridas yra tiek šalinamas nepakitęs su šlapimu, tiek metabolizuojamas citochromo P450 sistemos į daugybę metabolitų, iš kurių ne visi identifikuoti. Paskyrus ¹⁴C žymėtą vienkartinę 5 mg donepezilo hidrochlorido dozę, didžiausias plazmos radioaktyvumas, matuojamas paskirtos dozės nuošimčiu, nustatytas šioms medžiagoms: nepakitusiam donepezilo hidrochloridui (30%), 6-O-desmetildonepeziliui, (11% – vieninteliam metabolitui, kurio aktyvumas prilygsta donepezilo hidrochloridui), donepezil-cis-N-oksidui (9%), 5-O-desmetildonepeziliui (7%) ir 5-O-desmetildonepezilo junginiui su gliukuronidu (3%). Apytikriai 57% visos paskirtos radioaktyvios medžiagos aptikta šlapime (17% nepakitusio donepezilo hidrochlorido pavidalu) ir 14,5% ‑ išmatose. Tai rodo, kad biologinė transformacija ir išsiskyrimas su šlapimu yra pagrindiniai šio vaistinio preparato šalinimo būdai. Nėra duomenų, įrodančių donepezilo hidrochlorido ir (arba) jo metabolitų enterohepatinę recirkuliaciją.

Donepezilo koncentracija plazmoje apytikriai per 70 valandų sumažėja per pusę.

Lytis, rasė ir rūkymo anamnezė donepezilo hidrochlorido koncentracijai plazmoje klinikinės reikšmės neturi. Donepezilo hidrochlorido farmakokinetika sveikiems pagyvenusiems asmenims arba sergantiems Alzheimerio (Alzheimer) ar kraujagysline demencija oficialiai nebuvo tirta. Tačiau vidutinė koncentracija pacientų kraujo plazmoje yra labai panaši į jaunų sveikų savanorių.

Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinis kepenų veiklos sutrikimas, pastovi donepezilo hidrochlorido koncentracija yra didesnė; vidutinis AUC padidėja 48%, o vidutinė C_max – 39% (žr. 4.2 skyrių).

 

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ekstensyviais eksperimentinių gyvūnų tyrimais įrodyta, kad šis vaistinis preparatas sukelia keletą poveikių, kurie yra kitokie, negu numatomi farmakologiniai poveikiai, būdingi cholinerginiams stimuliatoriams (žr. 4.9 skyrių). Donepezilas, atliekant bakterijų ir žinduolių ląstelių tyrimus, nesukėlė mutacijų. In vitro pastebėti kai kurie klastogeniniai poveikiai, esant toksinėms koncentracijoms, daugiau kaip 3000 kartų didesnėms už plazmoje pasiekiamą koncentraciją. In vivo, taikant pelės mikrobranduolio modelį, klastogeninio ar kitokio genotoksinio efekto nebuvo pastebėta. Atliekant ilgai trunkančius kancerogeniškumo tyrimus su pelėmis ir žiurkėmis, nebuvo aptikta jokių onkogeninių savybių požymių.

Donepezilo hidrochloridas neveikia žiurkių vaisingumo, nesukelia teratogeninio poveikio žiurkėms ar triušiams, tačiau šiek tiek skatina negyvagimių gimimą ir veikia žiurkių naujagimių išgyvenamumą ankstyvoje stadijoje, kai nėščioms žiurkėms skiriamas 50 kartų didesnėmis nei žmogaus dozėmis (žr. 4.6 skyrių).

 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Hidroksipropilceliuliozė

Mikrokristalinė celiuliozė

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Opadry baltasis:

Hipromeliozė 2910 (E464)

Titano dioksidas (E171)

Propilenglikolis

Talkas

 

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

 

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai.

 

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

 

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tabletės tiekiamos pakuotėse su PVC-PE-PVDC/Aliuminio lizdinėmis plokštelėmis.

Pakuotėse yra 14, 28, 56, 84, 98 ir 112 plėvele dengtų tablečių (vienoje lizdinėje plokštelėje jų yra 14).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

 

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.