Ebetrexat

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ebetrexat 20 mg/ml injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml injekcinio tirpalo yra 20 mg metotreksato (21,94 mg metotreksato dinatrio druskos pavidalu).

Šiame vaistiniame preparate yra 4,13 mg/ml natrio (0,18 mmol/ml natrio).

Kiekviename 0,375 ml injekcinio tirpalo užpildytame švirkšte yra 7,5 mg metotreksato.

Kiekviename 0,5 ml injekcinio tirpalo užpildytame švirkšte yra 10 mg metotreksato.

Kiekviename 0,625 ml injekcinio tirpalo užpildytame švirkšte yra 12,5 mg metotreksato.

Kiekviename 0,75 ml injekcinio tirpalo užpildytame švirkšte yra 15 mg metotreksato.

Kiekviename 0,875 ml injekcinio tirpalo užpildytame švirkšte yra 17,5 mg metotreksato.

Kiekviename 1 ml injekcinio tirpalo užpildytame švirkšte yra 20 mg metotreksato.

Kiekviename 1,125 ml injekcinio tirpalo užpildytame švirkšte yra 22,5 mg metotreksato.

Kiekviename 1,25 ml injekcinio tirpalo užpildytame švirkšte yra 25 mg metotreksato.

Kiekviename 1,375 ml injekcinio tirpalo užpildytame švirkšte yra 27,5 mg metotreksato.

Kiekviename 1,5 ml injekcinio tirpalo užpildytame švirkšte yra 30 mg metotreksato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte.

Injekcinis tirpalas yra skaidrus, gelsvas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Suaugusių pacientų aktyvaus reumatoidinio artrito gydymas.
• Sunkaus, aktyvaus poliartritinio tipo jaunatvinio (juvenilinio) idiopatinio artrito (JIA) gydymas tuo atveju, jeigu atsakas į nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (NVNU) buvo nepakankamas.
• Suaugusių pacientų sunkios, gydymui nepasiduodančios, negalią sukeliančios psoriazės, kuri pakankamai nereaguoja į kitus gydymo būdus, pvz., fototerapiją, PUVA ir retinoidus, taip pat suaugusių pacientų sunkaus psoriazinio artrito gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Svarbus įspėjimas dėl metotreksato dozavimo.

Reumatinėms ar odos ligoms gydyti metotreksato galima vartoti tik kartą per savaitę.

Klaidingas metotreksato dozavimas gali lemti sunkų, įskaitant mirtiną, nepageidaujamą poveikį. Prašom labai atidžiai perskaityti šį PCS skyrių.

Ebetrexat galima išrašyti tik gydytojui, žinančiam įvairias vaistinio preparato savybes ir veikimo būdą. Ebetrexat leidžiamas vieną kartą per savaitę. Pacientui būtina aiškiai nurodyti, kad Ebetrexat leidžiamas tik kartą per savaitę. Vieną savaitės dieną rekomenduojama specifikuoti injekcijos dieną.

Dozavimas

Reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams

Rekomenduojama pradinė metotreksato dozė yra 7,5 mg kartą per savaitę. Ji leidžiama po oda, į raumenis arba veną. Priklausomai nuo ligos aktyvumo ir vaistinio preparato toleravimo pradinę dozę kas savaitę galima didinti. 25 mg savaitinės metotreksato dozės viršyti paprastai negalima. Didesnės negu 20 mg savaitinės dozės vartojimas gali būti susijęs su reikšmingu toksinio poveikio stiprėjimu, ypač kaulų čiulpų funkcijos slopinimu. Atsako į gydymą galima tikėtis po maždaug 4 – 8 gydymo savaičių. Norimam terapiniam poveikiui pasireiškus, dozę reikia palaipsniui mažinti iki mažiausios veiksmingos palaikomosios dozės.

Poliartritinio tipo jaunatviniu idiopatiniu poliartritu sergantiems vaikams ir jaunesniems kaip 16 metų paaugliams

Rekomenduojama dozė yra 10 – 15 mg/m² kūno paviršiaus kartą per savaitę. Jeigu liga atspari gydymui, kartą per savaitę vartojamą dozę galima didinti iki 20 mg/m² kūno paviršiaus. Padidinus dozę, pacientą reikia stebėti dažniau.

Vaikams ir paaugliams metotreksatą reikia leisti po oda arba į raumenis, kadangi duomenų apie gydymą į veną leidžiamu vaistiniu preparatu yra mažai.

Jaunatviniu idiopatiniu artritu (JIA) sergančius pacientus visada reikia pasiųsti į reumatologinį skyrių, specializuotą vaikams ir paaugliams gydyti.

Ebetrexat nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 3 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą šios amžiaus grupės pacientams nepakanka (žr. 4.4 skyrių).

Sunkia paprastąja psoriaze arba psoriaziniu artritu sergantiems pacientams

Paskutinę savaitę prieš pradedant gydyti, patariama suleisti bandomąją 5 - 10 mg dozę, kad būtų galima nustatyti nepageidaujamą idiosinkrazinį poveikį. Rekomenduojama pradinė metotreksato dozė yra 7,5 mg kartą per savaitę. Ji leidžiama po oda, į raumenis arba veną. Dozę galima palaipsniui didinti, tačiau paprastai 25 mg savaitinės dozės viršyti negalima. Didesnės negu 20 mg savaitinės dozės vartojimas gali būti susijęs su reikšmingu toksinio poveikio sustiprėjimu, ypač kaulų čiulpų funkcijos slopinimu. Atsako į gydymą paprastai galima tikėtis po maždaug 2 – 6 gydymo savaičių. Norimam terapiniam poveikiui pasireiškus, dozę reikia palaipsniui mažinti iki mažiausios veiksmingos palaikomosios dozės.

Jeigu reikia, dozę galima didinti, tačiau paprastai didžiausios rekomenduojamos 25 mg savaitinės dozės viršyti negalima. Keliais išimtiniais atvejais kliniškai gali būti pateisinama didesnė dozė, tačiau didžiausios 30 mg metotreksato savaitinės dozės viršyti negalima, kadangi ženkliai stiprėja toksinis poveikis.

Pacientams, kurių inkstų arba kepenų funkcija sutrikusi

Pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, Ebetrexat reikia gydyti atsargiai. Jiems reikia koreguoti dozę, atsižvelgiant į kreatinino klirensą.

Dozės, kurią reikia leisti, %

Kreatinino klirensas (ml/min.)

> 50                                    100%

20–50                                   50%

< 20               Ebetrexat gydyti draudžiama.

Pacientus, sergančius arba sirgusius reikšminga kepenų liga, ypač sukelta alkoholio, metotreksatu reikia gydyti itin atsargiai arba visiškai negydyti. Jeigu bilirubino yra > 5 mg/dl (85,5 mikromolio/l), metotreksatu gydyti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams reikia mažinti dozę, kadangi dėl amžiaus būna susilpnėjusi jų kepenų ir inkstų funkcija bei sumažėjęs foliatų atsargų kiekis.

Pacientams, turintiems trečią pasiskirstymo skyrių (pleuros eksudaciją, ascitą)

Kadangi pacientų, turinčių trečią pasiskirstymo skyrių, organizme metotreksato pusinė eliminacija gali būti 4 kartus ilgesnė už normalią, todėl jiems gali reikėti mažinti dozę, kai kuriais atvejais - nutraukti metotreksato vartojimą (žr. 5.2 ir 4.4 skyrius).

Vartojimo metodas ir gydymo trukmė

Vieno užpildyto švirkšto turinys tinka vartoti tik vieną kartą.

Ebetrexat injekcinį tirpalą galima leisti po oda, į raumenis arba veną (vaikams ir paaugliams galima leisti tik po oda arba į raumenis).

Suaugusiems žmonėms į veną vaistinį preparatą reikia leisti vienu kartu (žr. ir 6.6 skyrių).

Bendrą gydymo trukmę nustato gydytojas.

Prieš vartojimą injekcinį tirpalą reikia apžiūrėti.

Galima leisti tik skaidrų tirpalą, kuriame dalelių iš esmės nėra.

Reikia išvengti bet kokio metotreksato sąlyčio su oda ir gleivine. Užteršimo atveju paveiktas vietas būtina nedelsiant nuplauti dideliu kiekiu vandens (žr. 6.6 skyrių).

Reumatoidinį artritą, JIA, sunkią paprastąją psoriazę ir psoriazinį artritą Ebetrexat reikia gydyti ilgai.

Reumatoidinis artritas

Reumatoidiniu artritu sergančių pacientų atsako į gydymą galima tikėtis po 4 – 8 gydymo savaičių. Gydymą nutraukus, ligos simptomai gali atsinaujinti.

Sunki paprastoji psoriazė arba sunkus psoriazinis artritas

Atsako į gydymą paprastai galima tikėtis po 2 – 6 gydymo savaičių. Po to gydymą galima tęsti arba nutraukti priklausomai nuo klinikinių simptomų ir laboratorinių tyrimų duomenų pokyčių.

PASTABA

Geriamuosius preparatus pakeitus injekciniais, gali prireikti mažinti dozę, kadangi išgerto metotreksto biologinis prieinamumas kinta.

Gali tekti papildomai gydyti folio ar folino rūgštimi, laikantis galiojančių gydymo gairių.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas metotreksatui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Sunkus kepenų sutrikimas, jeigu bilirubino kiekis kraujo serume yra > 5 mg/dl (85,5 mikromolių/l) (žr. ir 4.2 skyrių).
• Piktnaudžiavimas alkoholiu.
• Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 20 ml/min. arba kreatinino kiekis kraujo serume yra didesnis negu 2 mg/dl (žr. ir 4.2 bei 4.4 skyrius).
• Kraujo diskrazija, pvz., kaulų čiulpų hipoplazija, leukopenija, trombocitopenija ar reikšminga anemija prieš pradedant gydyti.
• Imunodeficitas.
• Sunki ūminė arba lėtinė infekcinė liga, pvz., tuberkuliozė ar ŽIV sukelta liga.
• Stomatitas, burnos gleivinės išopėjimas, aktyvi virškinimo trakto opa.
• Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).
• Derinimas su gyvosiomis vakcinomis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientui būtina aiškiai nurodyti, kad Ebetrexat būtina leisti ne kasdien, bet tik kartą per savaitę.

Netinkamas metotreksato vartojimas gali lemti sunkų, įskaitant galimai mirtiną, nepageidaujamą poveikį. Reikia aiškiai informuoti sveikatos priežiūros specialistus ir pacientus.

Gydymo metu pacientą reikia tinkamai stebėti, kad laiku būtų galima nustatyti ir įvertinti galimo toksinio poveikio požymius ar nepageidaujamas reakcijas. Vadinasi, metotreksatu turi gydyti arba gydymą prižiūrėti tik gydytojas, kurio žinios ir patirtis apima gydymą antimetabolitais.

Dėl sunkių arba net mirtinų toksinių reakcijų rizikos, gydytojas pacientą turi išsamiai informuoti apie riziką (įskaitant ankstyvuosius toksinio poveikio požymius ir simptomus) ir rekomenduojamas saugumo priemones. Juos būtina informuoti apie būtinumą nedelsiant kreiptis į gydytoją, jeigu atsiranda intoksikacijos simptomų, bei apie tolesnį intoksikacijos simptomų sekimą (įskaitant reguliarius laboratorinius tyrimus).

Didesnės negu 20 mg savaitinės dozės vartojimas gali būti susijęs su reikšmingu toksinio poveikio stiprėjimu, ypač kaulų čiulpų funkcijos slopinimu.

Pastebėta, kad gydymo metotreksatu metu ir trumpai po gydymo sutrinka vaisingumas, pasireiškia oligospermija, mėnesinių sutrikimas bei amenorėja. Be to, žmogui metotreksatas sukelia embriotoksinį poveikį, abortą bei vaisiaus sklaidos trūkumus. Taigi su vaisingais vyrais ir vaisingomis moterimis reikia aptarti galimą poveikio reprodukcijai riziką (žr. 4.6 skyrių).

Metotreksatu gydomiems vyrams patariama gydymo metu ir bent 6 mėnesius po gydymo vaiko nepradėti. Kadangi gydymas metotreksatu gali lemti sunkų ir galimai nepraeinantį spermatogenezės sutrikimą, vyrai prieš gydymą turi kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo galimybės.

Reikia išvengti metotreksato sąlyčio su oda ir gleivine. Užteršimo atveju paveiktas vietas reikia nuplauti dideliu kiekiu vandens.

Rekomenduojami tyrimai ir atsargumo priemonės

Prieš pradedant gydyti ar gydymą atnaujinant po pertraukos

Visų kraujo ląstelių kiekio tyrimas, diferencijuotas kraujo ląstelių tyrimas, trombocitų kiekio tyrimas, kepenų fermentų aktyvumo tyrimas, bilirubino kiekio tyrimas, albumino kiekio kraujo serume tyrimas, rentgenologinis krūtinės ląstos tyrimas bei inkstų funkcijos tyrimas. Jeigu kliniškai būtina, reikia atmesti tuberkuliozę ir hepatitą.

Gydymo metu (pirmųjų dviejų savaičių metu tyrimus reikia atlikti kas savaitę, tolesnį mėnesį - kas dvi savaitės, po to 6 mėnesius - bent kartą per mėnesį priklausomai nuo leukocitų kiekio ir paciento būklės stabilumo, vėliau - mažiausiai kas trys mėnesiai).

Didinant dozę, reikia tirti dažniau. Trumpais intervalais reikia tirti ypač senyvus pacientus dėl ankstyvųjų toksinio poveiko požymių.

1. Burnos ertmės ir ryklės apžiūra dėl gleivinės pokyčių.

2. Visų kraujo ląstelių kiekio tyrimas ir diferencijuoti kraujo ląstelių ir trombocitų tyrimai

Metotreksato sukeliamas kraujo gamybos slopinimas gali pasireikšti staiga ir nuo akivaizdžiai saugių dozių. Jeigu ženkliai sumažėja leukocitų ar trombocitų kiekis, gydymą būtina tuoj pat nutraukti ir pradėti taikyti tinkamą palaikomąjį gydymą. Pacientus būtina įspėti, kad praneštų apie bet kokį infekcijos požymį ir simptomą. Pacientams, kurie kartu vartoja toksinį poveikį kraujodarai sukeliančių vaistinių preparatų (pvz., leflunomido), reikia atidžiai matuoti kraujo ląstelių ir trombocitų kiekį kraujyje.

Ilgalaikio gydymo metotreksatu metu reikia atlikti kaulų čiulpų biopsiją.

3. Kepenų funkcijos tyrimai

Itin atidų dėmesį reikia kreipti į toksinio poveikio kepenims pasireiškimo pradžią. Jeigu kepenų funkcijos tyrimų ar biopsijos duomenys nukrypę nuo normos, pradėti gydyti metotreksatu negalima, o jeigu jie nuo normos nukrypsta gydymo metu, gydymą šiuo vaistiniu preparatu reikia nutraukti. Minėtų tyrimų duomenys turėtų sunormalėti per dvi savaites, po kurių gydytojo sprendimu gydymą galima atnaujinti.

13–20% pacientų transaminazių aktyvymas laikinai tapo 2 arba 3 kartus didesnis už viršutinę normos reikšmę. Išsilaikantis nenormalus kepenų fermentų aktyvumas ir (arba) albumino kiekio sumažėjimas kraujo serume gali rodyti sunkų toksinį poveikį kepenims.

Fermentų aktyvumo tyrimai nesudaro sąlygų patikimai numatyti morfologiškai nustatomo toksinio poveikio kepenims pasireiškimą, t. y. net tuo atveju, kai transaminazių kiekis yra normalus, gali pasireišti tik histologiniu tyrimu nustatoma kepenų fibrozė, daug rečiau - taip pat ir kepenų cirozė.

Reumatologinių indikacijų atveju duomenų, paremiančių kepenų biopsijų darymą toksiniam poveikiui kepenims sekti, nėra. Būtinumas kepenų biopsiją daryti prieš gydymą ir gydymo metu psoriaze sergantiems pacientams yra prieštaringas. Būtini tolesni tyrimai, kad būtų galima nustatyti, ar pakankamai toksinį poveikį kepenims galima nustatyti keliais nuosekliais kepenų biocheminiais arba III tipo kolageno propeptido tyrimais. Šis tyrimas turi atskirti rizikos veiksnių neturinčius pacientus nuo pacientų, kurie turi rizikos veiksnių, pvz., gausus alkoholio vartojimas prieš pradedant gydyti, išsilaikantis kepenų fermentų kiekio padidėjimas, sirgta kepenų liga, kraujo giminaičių arba paveldėtas kepenų funkcijos sutrikimas, cukrinis diabetas, nutukimas, buvęs sąlytis su toksinį poveikį kepenims darančiais vaistiniais preparatais arba chemikalais, ilgalaikis gydymas metotreksatu arba bendra didesne negu 1,5 g jo doze.        

Jeigu kepenų fermentų kiekis yra nuolat padidėjęs, svarstytinas dozės mažinimas arba gydymo nutraukimas.

Dėl galimo toksinio poveikio kepenims gydymo metotreksatu metu kitų toksinį poveikį kepenims darančių vaistinių preparatų vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Be to, pacientas turi negerti alkoholio arba jo gerti kuo mažiau (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kurie kartu vartoja toksinį poveikį kepenims darančių vaistinių preparatų (pvz., leflunomido), reikia atidžiai matuoti kepenų fermentų aktyvumą kraujyje. Taip pat reikia atsižvelgti, jeigu yra kartu vartojami toksinį poveikį kraujui darantys vaistiniai preparatai.

Didesnio atsargumo reikia laikytis gydant nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu sergančius pacientus, kadangi gydymo metotreksatu metu pavieniais atvejais kepenų cirozė pasireiškė be protarpinio transaminazių kiekio padidėjimo.

4. Inkstų funkcijos tyrimai

Inkstų funkciją reikia sekti inkstų funkcijos tyrimais ir šlapimo analize. Jeigu kraujo serume padidėja kreatinino kiekis, reikia mažinti dozę. Jeigu kreatinino kiekis kraujo serume yra didesnis negu 2 g/dl, gydyti metotreksatu negalima.

Kadangi metotreksatas iš organizmo daugiausia išskiriamas pro inkstus, inkstų funkcijos sutrikimo atveju tikėtinas jo koncentracijos padidėjimas kraujyje, galintis lemti sunkias nepageidaujamas reakcijas.

Galimo inkstų funkcijos sutrikimo atveju (pvz., senyviems žmonėms) būtinas dažnesnis stebėjimas. Tai labiausiai taikytina pacientams, kurie kartu vartoja vaistinių preparatų, veikiančių metotreksato išsiskyrimą, sukeliančių inkstų pažaidą (pvz., nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo) arba galinčių sutrikdyti kraujo gamybą. Jeigu yra rizikos veiksnių, pvz., net slenkstinė inkstų funkcijos pažaida, priešuždegiminių nesteroidinių vaistinių preparatų kartu su metotreksatu vartoti nerekomenduojama. Toksinį metotreksato poveikį gali stiprinti ir dehidracija.

5. Kvėpavimo sistemos tyrimai

Pacientą reikia apklausti dėl galimo plaučių funkcijos sutrikimo, prireikus - padaryti plaučių funkcijos tyrimus.

Gali pasireikšti ūminis arba lėtinis intersticinis pneumonitas, dažnai susijęs su eozinofilija kraujyje, buvo ir mirties atvejų. Būdingi šių sutrikimų simptomai yra dispnėja, kosulys (ypač sausas, neproduktyvus), krūtinės skausmas ir karščiavimas. Kiekvieno apsilankymo pas gydytoją metu reikia ištirti, ar šių simptomų pacientui nėra. Pacientą reikia informuoti apie pneumonito riziką ir patarti nedelsiant kreiptis į savo gydytoją, jeigu atsiranda išsilaikantis kosulys ar dispnėja.      

Atsiradus plaučių simptomų, gydymą metotreksatu būtina nutraukti ir pacientą visapusiškai ištirti (įskaitant rentgenologinį krūtinės tyrimą), kad būtų galima atmesti infekciją ir navikus. Įtarus metotreksato sukeliamą plaučių ligą, reikia pradėti gydyti kortikosteroidais, gydymo metotreksatu atnaujinti negalima.

Metotreksato sukeliama plaučių liga visiškai praeina ne visuomet.       

Atsiradus plaučių simptomų, būtina greitai nustatyti diagnozę ir nutraukti metotreksato vartojimą. Metotreksato sukelta plaučių liga, pvz., pneumonitas, gali staiga pasireikšti bet kuriuo gydymo metu, visiškai praėjo ne visuomet ir jau buvo pastebėta nuo bet kokios dozės (įskaitant mažą 7,5 mg savaitinę dozę).

Gydymo metotreksatu metu galimos oportunistinės infekcijos sukeliamos ligos, įskaitant Pneumocystis carinii sukeliamą pneumoniją, kurios gali būti mirtinos. Jeigu pacientui plaučių simptomai išsilaiko, reikia pagalvoti apie Pneumocystis carinii sukeltą pneumoniją.

Specialus atsargumas būtinas gydant pacientus, kurių plaučių funkcija sutrikusi.        

Pacientus, sergančius neaktyvia lėtine infekcine liga (pvz., juosiančiąja pūsleline (herpes zoster), tuberkulioze, hepatitu B arba hepatitu C), reikia gydyti itin atsargiai, kadangi minėtos ligos gali suaktyvėti.

6. Dėl poveikio imuninei sistemai metotreksatas gali sutrikdyti reakciją į vakcinas ir imunologinių tyrimų rezultatus. Metotreksatu gydomo paciento gyvosiomis vakcinomis skiepyti negalima.

7. Gydant maža metotreksato doze, gali atsirasti piktybinė limfoma. Tokiu atveju gydymą metotreksatu reikia nutraukti. Jeigu limfoma savaime neregresuoja, reikia pradėti taikyti citotoksinį gydymą.

Pacientų, turinčių patologinę skysčio sankaupą kūno ertmėse (trečias pasiskirstymo skyrius), kaip antai ascitas ar pleuros eksudatas, organizme metotreksato pusinė eliminacija yra ilgesnė. Prieš pradedant gydyti metotreksatu, pleuros eksudatą ir ascitą reikia drenuoti.

Dehidraciją lemiančios būklės, pvz., vėmimas, viduriavimas, stomatitas, dėl metotreksato kiekio padidėjimo gali stiprinti toksinį jo poveikį. Tokiu atveju gydymą metotreksatu reikia pertraukti, kol minėti simptomai išnyks.

Svarbu identifikuoti pacientus, kurių organizme metotreksato kiekis gali padidėti, per 48 valandas po vaistinio preparato suleidimo, kadangi priešingu atveju toksinis metotreksato poveikis gali būti nepraeinantis.

Viduriavimas ir opinis stomatitas gali būti toksinis metotreksato poveikis. Jam pasireiškus, gydymą reikia nutraukti, kadangi priešingu atveju galimas hemoraginis enteritas ir mirtis dėl žarnų perforacijos.

Jeigu pasireiškia vėmimas krauju, pajuoduoja išmatos arba jose atsiranda kraujo, gydymą reikia pertraukti.

Metotreksato veiksmingumą gali mažinti vitaminų ar kitokie preparatai, kuriuose yra folio ar folino rūgšties arba jų darinių.

8. Ebetrexat nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 3 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą šiai populiacijai nepakanka (žr. 4.2 skyrių).

Metotreksato vartojimo metu gali atsinaujinti radiacijos sukeltas dermatitas arba buvęs nudegimas nuo saulės (atšaukiamoji reakcija), be to, dėl UV spindulių poveikio gali pasunkėti psoriazinė pažaida.

Yra pranešimų apie encefalopatijos / leukoencefalopatijos atvejus onkologinėmis ligomis sergantiems pacientams, vartojantiems metotreksato ir negalima atmesti šių poveikių pasireiškimo galimybės metotreksato vartojantiems pacientams, kurie onkologinėmis ligomis neserga.

Šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Prieš pradedant gydyti Ebetrexat, reikia patvirtinti, kad moteris nėra nėščia. Žmogui metotreksatas sukelia toksinį poveikį embrionui, abortą ir vaisiaus sklaidos trūkumus. Vartojimo metu metotreksatas veikia spermatogenezę ir oogenezę. Tai gali lemti vaisingumo sumažėjimą. Gydymą nutraukus, šis poveikis išnyksta. Vaisingo amžiaus vyrai ir moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir bent 6 mėnesius po gydymo. Su vaisingomis pacientėmis reikia aptarti poveikio reprodukcijai galimą riziką ir atitinkamai informuoti jų partnerius (žr. 4.6 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimų su gyvūnais metu nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant salicilo rūgštį, mažino metotreksato sekreciją į inkstų kanalėlius ir dėl to stiprino toksinį jo poveikį, tačiau klinikinių tyrimų metu reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, kartu su metotreksatu vartojusiems NVNU ar salicilo rūgšties darinių, nepageidaujamų reakcijų nepadažnėjo. Gydant reumatoidinį artritą, minėtus vaistinius preparatus su maža metotreksato doze derinti galima, tačiau tik atidžiai gydytojui prižiūrint.

Reguliarai geriant alkoholio arba vartojant kitų toksinį poveikį kepenims darančių vaistinių preparatų, didėja toksinio metotreksato poveikio kepenims galimybė.

Pacientus, kurie kartu su metotreksatu vartoja kitų toksinį poveikį kepenims darančių preparatų (pvz., leflunomido, azatioprino, sulfasalazino, retinoidų), reikia atidžiai stebėti, kadangi gali stiprėti toksinis poveikis kepenims. Gydymo Ebetrex metu pacientai turi vengti gerti alkoholio.

Kartu vartojant toksinį poveikį kraujui darančių vaistinių preparatų (pvz., metamizolo), didėja sunkaus toksinio metotreksato poveikio kraujui galimybė.

Reikia turėti omenyje galimą farmakokinetinę metotreksato sąveiką su prieštraukuliniais vaistiniais preparatais (mažėja metotreksato kiekis kraujyje) ir 5-fluorouracilu (ilgėja 5-fluorouracilo t_1/2).

Salicilatai, fenilbutazonas, fenitoinas, barbitūratai, trankviliantai, geriamieji kontraceptikai, tetraciklinai, amidopirino dariniai, sulfamidai ir paraaminobenzojinė rūgštis atpalaiduoja metotreksatą iš junginių su kraujo serumo albuminu, todėl gali didinti biologinį prieinamumą (netiesioginis kiekio didinimas).

Probenecidas bei silpnos organinės rūgštys gali mažinti metotreksato sekreciją į inkstų kanalėlius ir dėl to taip pat netiesiogiai didinti jo kiekį.

Pavieniais atvejais antibiotikai, tokie kaip penicilinai, glikopeptidai, sulfamidai, ciprofloksacinas bei cefalotinas, gali mažinti kartu vartojamo metotreksato klirensą inkstuose, todėl gali didėti metotreksato kiekis kraujo serume ir dėl to stiprėti toksinis poveikis kraujui ir virškinimo traktui.

Geriamieji antibiotikai, pvz., tetraciklinai, chloramfenikolis ir neabsorbuojami plataus antimikrobinio poveikio antibiotikai, slopindami žarnų florą arba bakterijų vykdomą metabolizmą, gali mažinti metotreksato absorbciją arba trukdyti enterohepatinę cirkuliaciją.

Pacientams, gydomiems vaistiniais preparatais, sukeliančiais nepageidaujamą poveikį kaulų čiulpams, pvz., sulfamidais, trimetoprimo/sulfametoksazolo deriniu, chloramfenikoliu ar pirimetaminu, gydymo metotreksatu metu būtina įvertinti ženklaus kraujodaros sutrikimo galimybę.

Kartu vartojant vaistinių preparatų, sukeliančių foliatų stygių (pvz., sulfamidų trimetoprimo/sulfametoksazolo derinio), gali stiprėti toksinis metotreksato poveikis, todėl pacientus, patiriančius folio rūgšties stygių, metotreksatu reikia gydyti itin atsargiai. Be to, kartu vartojant preparatų, kuriuose yra folino rūgšties, arba vitaminų preparatų, kuriuos yra folio rūgšties ar jos darinių, gali sutrikti metotreksato veiksmingumas.

Gydant Ebetrexat kartu su kitais priešreumatiniais vaistiniais preparatais (pvz., aukso preparatais, penicilaminu, hidroksichlorokvinu, sulfasalazinu, azatioprinu ar ciklosporinu), toksinio metotreksato poveikio stiprėjimas paprastai nėra tikėtinas.

Gydant metotreksatu ir kartu sulfasalazinu, gali didėti metotreksato veiksmingumas dėl sulfasalazino sukeliamo folio rūgšties sintezės slopinimo, todėl gali didėti nepageidaujamo poveikio rizika, tačiau kelių tyrimų metu tokia sąveika pasireiškė tik pavieniais atvejais.

Kartu su metotreksatu vartojant protonų siurblio inhibitorių, pvz., omeprazolo ar pantoprazolo, galima sąveika. Metotreksato vartojant kartu su omeprazolu, uždelsiamas metotreksato išsiskyrimas pro inkstus, vartojant kartu su pantoprazolu - slopinamas metabolito 7-hidroksimetotreksato išsiskyrimas pro inkstus, vienam pastaruoju būdu gydomam pacientui atsirado mialgija ir virpulys.

Metotreksatas gali mažinti teofilino klirensą, todėl kompleksinio gydymo metu reikia matuoti teofilino koncentraciją kraujyje.

Metotreksatu gydomiems ligoniams gerti daug gėrimų, kuriuose yra kofeino ar teofilino (kavos, gaiviųjų gėrimų, kuriuose yra kofeino, juodosios arbatos) reikia vengi, kadangi dėl metotreksato ir metilksantinų sąveikos prie adenozino receptorių gali sumažėti metotreksato veiksmingumas.

Kartu su metotreksatu vartojant leflunomido, gali didėti pancitopenijos rizika.

Metotreksatas didina merkaptopurinų koncentraciją kraujyje, todėl sudėtinio gydymo metu gali reikėti keisti dozę.

Metotreksatą derinti su imuninę sistemą moduliuojančiais vaistiniais preparatais būtina atsargiai, ypač pacientams, kuriems atliekama ortopedinė operacija, kadangi jos atveju yra didelė infekcijos tikimybė.

Anestetikai su azoto monoksido pagrindu stiprina metotreksato poveikį folio rūgšties metabolizmui ir sąlygoja sunkų nenuspėjamą kaulų čiulpų funkcijos slopinimą ir stomatitą. Tai galima sumažinti kalcio folinatu.

Kolestiraminas, įsiterpdamas į enterohepatinę kraujotaką, gali didinti metotreksato eliminaciją ne pro inkstus.

Kartu su kitais citostatikais vartojamo metotreksato klirensas gali būti uždelstas.

Gydymo metotreksatu metu taikoma radioterapija gali didinti minkštųjų audinių arba kaulų nekrozės riziką.

Dėl galimo poveikio imuninei sistemai gydymo metotreksatu metu gali kisti vakcinacijos ir tyrimų (imunologinių procedūrų imuninei reakcijai įvertinti) duomenys. Metotreksatu gydomų pacientų gyvosiomis vakcinomis vakcinuoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Ebetrexat nėštumo metu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai, ypač pirmuoju nėštumo trimestru (žr. 5.3 skyrių). Įrodyta, kad žmogui metotreksatas daro teratogeninį poveikį: sukelia vaisiaus mirtį ir (arba) sklaidos trūkumus. Nedaugelio (42) nėštumų stebėjimo duomenys rodo sklaidos trūkumų (kaukolės, širdies, kraujagyslių bei galūnių) dažnio padidėjimą (1:14). Metotreksato vartojimą nutraukus prieš apvaisinimą, nėštumas buvo normalus.

Prieš pradedant metotreksatu gydyti vaisingą moterį, būtina tinkamomis priemonėmis, pvz., nėštumo tyrimu, neabejotinai atmesti nėštumą.

Vyrų ir moterų kontracepcija

Gydymo metotreksatu metu vaisingoms moterims pastoti negalima. Lytiškai subrendusios moterys ir subrendę vyrai turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo Ebetrexat metu ir paskui bent 6 mėnesius (žr. 4.4 skyrių). Jeigu vis dėlto šiuo laikotarpiu moteris pastoja, ją būtina informuoti apie su gydymu susijusio kenksmingo poveikio vaisiui riziką.

Žindymas

Metotreksatas išsiskiria į motinos pieną ir gali sukelti toksinį poveikį krūtimi maitinamam kūdikiui, todėl žindymo metu metotreksatu gydyti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Jeigu žindyvę metotreksatu gydyti būtina, kūdikio maitinimą krūtimi reikia nutraukti prieš pradedant gydyti.

Vaisingumas

Kadangi metotreksatas gali daryti genotoksinį poveikį, visoms moterims, planuojančioms nėštumą, patariama kreiptis į genetiką patarimo, jeigu įmanoma, prieš pradedant gydyti, vyrams - kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo prieš pradedant gydyti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Gydymo metu gali atsirasti poveikis centrinei nervų sistemai, pvz., nuovargis ir sumišimas. Ebetrexat gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamo poveikio pasireiškimas ir sunkumas priklauso nuo Ebetrexat dozės ir jos vartojimo dažnio. Vis dėlto, kadangi sunkios nepageidaujamos reakcijos galimos ir gydymo maža doze metu, būtina, kad gydytojas pacientą stebėtų reguliariai ir dažnai.

Dauguma nepageidaujamo poveikio simptomų praeina, jeigu anksti pastebimi. Atsiradus nepageidaujamų reakcijų, reikia mažinti dozę arba pertraukti gydymą ir imtis tinkamų jų gydymo priemonių (žr. 4.9 skyrių). Gydymą metotreksatu galima atnaujinti tik atsargiai, atidžiai įvertinus jo būtinumą, ir budriau stebint, ar neatsinaujina toksinis poveikis.

Žemiau esančioje lentelėje dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Papildomas išsamus apibūdinimas pateiktas žemiau esančioje lentelėje. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje 

Nepageidaujamo poveikio pasireiškimas ir sunkumas priklauso nuo dozės dydžio ir vartojimo dažnio. Vis dėlto sunkus nepageidaujamas poveikis galimas net gydant maža doze. Privaloma, kad pacientą reguliariai trumpais intervalais stebėtų gydytojas.

Metotreksato suleidus į raumenis, dažnai galimas injekcijos vietos lokalus nepageidaujamas poveikis (deginimo pojūtis) arba pažeidimas (sterilaus absceso formavimasis, riebalinio audinio ardymas)). Po oda suleisto metotreksato lokalus toleravimas yra geras. Buvo pastebėtos tik lengvos lokalios odos reakcijos, kurių skaičius gydymo metu mažėjo.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

a) Perdozavimo simptomai

Toksinis nepageidaujamas metotreksato poveikis pasireiškia daugiausia kraujo gamybai ir virškinimo traktui.

Simptomai yra leukopenija, trombocitopenija, anemija, pancitopenija, neutropenija, kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, mukozitas, stomatitas, burnos gleivinės išopėjimas, pykinimas, vėmimas, virškinimo trakto išopėjimas ir kraujavimas. Kai kuriems pacientams perdozavimo požymių neatsirado.

Buvo mirties atvejų dėl sepsio, sepsinio šoko, inkstų nepakankamumo bei aplazinės anemijos.

b) Perdozavimo gydymas

Specifinis priešnuodis yra kalcio folinatas. Jis naikina toksinį nepageidaujamą metotreksato poveikį.

Per valandą po atsitiktinio perdozavimo reikia į veną arba raumenis suleisti tokią kalcio folinato dozę, kuri yra ekvivalentiška arba didesnė už pavartotą metotreksato dozę. Preparatu reikia gydyti tol, kol metotreksato koncentracija kraujyje tampa mažesnė negu 10^-7 mol/l.

Jeigu perdozavimas didelis, gali prireikti pacientą hidruoti ir šarminti šlapimą, kad metotreksato ar jo metabolitų nenusėstų inkstų kanalėliuose. Metotreksato eliminacijos nedidina nei hemodializė, nei peritoninė dializė. Ūminės protarpinės hemodializės didelės srovės dializatoriumi metu stebėtas veiksmingas metotreksato klirensas.

Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, poliartritinio tipo jaunatviniu idiopatiniu artritu, psoriaziniu artritu ar paprastąja psoriaze, folio ar folino rūgštis gali silpninti toksinį metotreksato poveikį: virškinimo trakto simptomus, burnos gleivinės uždegimą, plikimą, bei kepenų fermentų kiekio padidėjimą kraujyje (žr. 4.5 skyrių). Prieš pradedant gydyti folio rūgšties preparatais, rekomenduojama pamatuoti vitamino B₁₂ kiekį, kadangi folio rūgštis gali slėpti šio vitamino stygių organizme, ypač vyresniems negu 50 metų žmonėms.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti imunosupresantai, folio rūgšties analogai, metotreksatas, ATC kodas –L01BA01.

Metotreksatas yra folio rūgšties antagonistas. Jis priklauso citotoksinių preparatų - antimetabolitų - grupei. Metotreksatas konkurenciniu būdu slopina fermento dihidrofoliato reduktazės aktyvumą, todėl stabdoma DNR sintezė. Ar metotreksato veiksmingumą, gydant psoriazę, psoriazinį artritą bei lėtinį poliartritą, lemia jo sukeliamas priešuždegiminis ar imunosupresinis poveikis ir kiek prie šio poveikio prisideda uždegimo vietoje metotreksato sukeliamas adenozino kiekio padidėjimas ne ląstelėse, iki šiol dar nenustatyta.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Per burną pavartotas metotreksatas virškinimo trakte absorbuojamas. Išgėrus mažą dozę (7,5 – 80 mg/m² kūno paviršiaus ploto), vidutinis metotreksato biologinis prieinamumas yra maždaug 70%, tačiau to paties žmogaus bei atskirų žmonių organizme gali gerokai (25 - 100%) skirtis. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda per 1 – 2 val. Po oda, į veną ar raumenis suleisto preparato biologinis prieinamumas yra panašus. Maždaug 50% metotreksato prisijungia prie kraujo serumo baltymų. Vaistinis preparatas pasiskirsto organizmo audiniuose, ypač didelė koncentracija (poliglutamatų pavidalu) atsiranda kepenyse, inkstuose bei blužnyje ir gali išlikti kelias savaites ar mėnesius. Vartojant mažą dozę, į smegenų skystį metotreksato patenka mažai. Vartojant didelę dozę (300 mg/kg kūno svorio), smegenų skystyje koncentracija buvo 4 – 7 mikrogramai/ml. Vidutinis galutinės pusinės eliminacijos laikas yra 6 – 7 val., tačiau gali labai skirtis (3 – 17 val.). Pacientų, kuriems yra trečiasis pasiskirstymo skyrius (krūtinplėvės eksudacija, ascitas), organizme pusinės eliminacijos laikas gali būti 4 kartus ilgesnis už normalų. Apie 10% pavartotos metotreksato dozės metabolizuojama kepenyse, svarbiausias metabolitas yra 7-

-hidroksimetotreksatas.

Iš organizmo metotreksatas išskiriamas daugiausiai nepakitęs pro inkstus glomerulų filtracijos ir aktyviosios sekrecijos į proksimalinius kanalėlius būdu. Apie 5 - 20% metotreksato ir 1 - 5% 7-hidroksimetotreksato eliminuojama su tulžimi. Daug vaistinio preparato patenka į enterohepatinę kraujotaką.

Jeigu yra inkstų nepakankamumas, eliminacija reikšmingai uždelsiama. Ar eliminaciją trikdo kepenų nepakankamumas, nežinoma.

Tyrimų metu per žiurkių ir beždžionių placentos barjerą metotreksato prasiskverbė.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Lėtinis toksinis poveikis

Lėtinio toksinio poveikio tyrimų metu pelėms, žiurkėms ir šunims toksinis poveikis buvo virškinimo trakto pažaida, kaulų čiulpų funkcijos slopinimas ir toksinis poveikis kepenims.

Mutageninis ir kancerogeninis aktyvumas

Ilgalaikių tyrimų metu žiurkėms, pelėms ir žiurkėnams tumorigeninio poveikio metotreksatas nesukėlė.

Tyrimų in vitro ir in vivo metu metotreksatas sukėlė genų ir chromosomų mutaciją. Manoma, kad žmogui vaistinis preparatas daro mutageninį poveikį.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Tyrimų metu keturių rūšių gyvūnams (žiurkėms, pelėms, triušiams ir katėms) metotreksatas darė teratogeninį poveikį. Rezus beždžionėms apsigimimų, panašių į sukeliamus žmogui, preparatas nesukėlė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Po atidarymo vaistinį preparatą reikia leisti nedelsiant (žr. 6.6 skyrių).

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Užpildytą švirkštą laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Ebetrexat tiekiamas bespalvio stiklo (I tipo pagal Europos farmakopėją) užpildytais švirkštais, kurių talpa 1,25 ml (užpildyti 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml ar 0,875 ml), 2,25 ml (užpildyti 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml ar 1,375 ml) ir 3,0 ml (užpildyti 1,5 ml) su elastomeriniu viršūnėlės dangteliu ir elastomeriniu stūmoklio kamščiu.

Kiekvienoje dėžutėje yra 1, 4, 5, 6, 12 arba 30 užpildytų švirkštų, kurių kiekviename yra 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml, 0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml arba 1,5 ml injekcinio tirpalo, vienkartinių injekcinių adatų be arba su apsaugine kaniule ir alkoholiu suvilgytų tamponų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Dirbant su vaistiniu preparatu ir tvarkant jo atliekas reikia laikytis vietinių darbo su citotoksiniais preparatais reikalavimų. Nėščioms moterims Ebetrexat liesti ar injekuoti negalima.

Tik vienkartiniam vartojimui. Nesuvartotą tirpalą reikia sunaikinti.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.