Ezaprev

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ezaprev 0,088 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje Ezaprev 0,088 mg tabletėje yra 0,088 mg pramipeksolio bazės (0,125 mg pramipeksolio dihidrochlorido monihodrato pavidalu). 

Pastaba:

Literatūroje preparato dozė nurodoma pramipeksolio druskos pavidalu, todėl vaisto dozės bus nurodytos ir kaip pramipeksolio bazės, ir kaip pramipeksolio druskos (toliau pramipeksolio druskos dozė nurodoma skliausteliuose).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

0,088 mg    baltos, apvalios tabletės, vienoje pusėje nurodytas „0“ (nulis), be defektų, matmenys – skersmuo: 6,0 ± 0,1 mm, storis: 3,0 mm ± 0,2 mm. 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Simptominis idiopatinės Parkinsono ligos gydymas bei jos požymių lengvinimas suaugusiesiems vienu Ezaprev (be levodopos) arba kartu su levodopa, t. y. ligos eigoje, įskaitant ir vėlyvąsias ligos stadijas, kai levodopos terapinis poveikis silpnėja arba kinta ir svyruoja („dozės pabaigos“ ar „įjungimo-išjungimo“ svyravimai). 

Ezaprev vartojamas simptominiam vidutinio sunkumo ir sunkaus idiopatinio neramių kojų sindromo gydymui suaugusiesiems, vartojant ne didesnę kaip 0,54 mg pramipeksolio bazės (0,75 mg druskos) dozę (žr. 4.2 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Parkinsono liga

Paros dozė padalijama į lygias dalis ir išgeriama per 3 kartus.

Pradinis gydymas

Dozę būtina didinti palaipsniui. Gydymą pramipeksoliu reikia pradėti nuo 0,264 mg bazės (0,375 mg pramipeksolio druskos) dozės per parą, po to dozę didinti kas 5 – 7 paras. Pacientams, kuriems netoleruojamo nepageidaujamo poveikio nepasireiškia, dozę reikia palaipsniui didinti tol, kol terapinis poveikis tampa didžiausias.

Ezaprev dozės didinimo grafikas

Jei dozę reikia didinti ir toliau, paros dozė kas savaitę turi būti didinama po 0,54 mg bazės (0,75 mg druskos) iki didžiausios paros dozės - 3,3 mg bazės (4,5 mg druskos).

Reikia žinoti, kad jei vartojama didesnė kaip 1,5 mg paros druskos dozė, dažnėja mieguistumo pasireiškimas (žr. 4.8 skyrių).

Palaikomasis gydymas

Individuali pramipeksolio dozė turi būti 0,264 mg bazės (0,375 mg druskos). Didžiausia paros dozė yra 3,3 mg bazės (4,5 mg druskos). Trijų dozės didinimo pagrindinių tyrimų metu pastebėta, kad poveikis prasideda vartojant 1,1 mg bazės (1,5 mg druskos) paros dozę. Vėliau, atsižvelgus į klinikinį vaisto poveikį ir nepageidaujamų reakcijų pasireiškimą, dozę reikia koreguoti. Klinikinių tyrimų metu maždaug 5% pacientų buvo gydomi mažesne kaip 1,1 mg bazės (1,5 mg druskos) paros doze. Jei Parkinsono liga progresuoja ir levodopos vartojimą numatoma mažinti, gali būti naudinga skirti didesnę kaip 1,1 mg bazės (1,5 mg druskos) pramipeksolio paros dozę. Atsižvelgus į ligonio reakciją, rekomenduojama levodopos dozę mažinti tiek dozės didinimo, tiek palaikomojo gydymo pramipeksoliu metu (žr. 4.5 skyrių).

Gydymo nutraukimas

Staigiai nutraukus dopaminerginio poveikio vaistų vartojimą, gali pasireikšti piktybinis neurolepsinis sindromas. Pramipeksolio dozavimą reikia mažinti laipsniškai, po 0,54 mg bazės (0,75 mg druskos) per parą, tol, kol paros dozė sumažės iki 0,54 mg bazės (0,75 mg druskos). Po to dozę reikia mažinti po 0,264 mg bazės (0,375 mg druskos) per parą (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pramipeksolio išsiskyrimas priklauso nuo pacientų inkstų funkcijos. Gydymo pradžioje rekomenduojamas toliau nurodytas dozavimas.

Jei kreatinino klirensas yra didesnis kaip 50 ml/min., paros dozės ar jos vartojimo dažnumo koreguoti nereikia.

Jei kreatinino klirensas yra 20 – 50 ml/min., pradinę pramipeksolio 0,176 mg bazės (0,25 mg druskos) paros dozę reikia padalyti pusiau ir gerti per 2 kartus, t.y. po 0,088 mg bazės (0,125 mg druskos). Didžiausia paros dozė yra 1,57 mg pramipeksolio bazės (2,25 mg druskos)neturėtų būti viršijama.

Jei kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 20 ml/min., reikia vartoti vienkartinę pramipeksolio paros dozę, t.y. pradžioje gerti 0,088 mg bazės (0,125 mg druskos) dozę. Didžiausia paros dozė yra 1,1 mg pramipeksolio bazės (1,5 mg druskos) neturėtų būti viršijama.

Jei inkstų funkcija palaikomojo gydymo metu pablogėja, pramipeksolio paros dozę reikia mažinti tokiu pačiu santykiu, kuriuo mažėja kreatinino klirensas, pvz.: jei kreatinino klirensas sumažėja 30%, preparato paros dozę reikia mažinti 30%. Jei kreatinino klirensas yra 20 – 50 ml/min., preparato paros dozę reikia padalyti ir gerti per du kartus, o jei kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 20 ml/min., vartoti vienkartinę vaisto paros dozę.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Ligoniams, sergantiems kepenų nepakankamumu, dozės koreguoti nebūtina, nes maždaug 90% absorbuotos veikliosios medžiagos išsiskiria pro inkstus, tačiau koks gali būti kepenų nepakankamumo poveikis pramipeksolio farmakokinetikai nežinoma, nes tokių tyrimų neatlikta.

Vaikų populiacija

Pramipeksolio saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų neištirtas. Pramipeksolis nėra skirtas vaikams Parkinsono ligai gydyti.

Neramių kojų sindromas

Rekomenduojama pradinė pramipeksolio dozė yra 0,088 mg bazės (0,125 mg druskos), tokia dozė vartojama kartą per parą, likus 2‑3 valandoms iki ėjimo miegoti. Pacientams, kuriems reikia simptomus malšinti papildomai, paros dozę galima didinti kas 4‑7 dienas iki didžiausios, t.y., 0,54 mg bazės (0,75 mg druskos) dozės (kaip nurodyta žemiau esančioje lentelėje).

Ezaprev dozės didinimo grafikas

* jei reikia 

Po 3 gydymo mėnesių reikia įvertinti paciento reakciją ir apsvarstyti gydymo tęsimo būtinybę. Jeigu gydymas nutraukiamas ilgiau nei kelioms paroms, jį reikia atnaujinti laikantis aukščiau pateikto dozės didinimo grafiko.

Gydymo nutraukimas

Kadangi neramių kojų sindromui gydyti vartojama paros dozė nebūna didesnė kaip 0,54 mg bazės (0,75 mg druskos), pramipeksolio vartojimą galima nutraukti be laipsniško dozės mažinimo. 26 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo metu nustatyta, kad staiga nutraukus gydymą, 10% (14 iš 135) pacientų neramių kojų sindromo simptomai atsinaujino ir buvo sunkesni nei prieš gydymą. Panašus poveikis buvo nustatytas tiriant visas dozes.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pramipeksolio eliminacija priklauso nuo inkstų funkcijos. Jei kreatinino klirensas yra didesnis kaip 20 ml/min., paros dozės mažinti nereikia.

Pramipeksolio poveikis hemodializėmis gydomiems pacientams bei ligoniams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, netirtas.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Ligoniams, sergantiems kepenų funkcijos nepakankamumu, dozės koreguoti nebūtina, nes maždaug 90% absorbuotos veikliosios medžiagos išsiskiria pro inkstus.

Vaikų populiacija

Pramipeksolio nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nėra.

Tourette sindromas

Vaikų populiacija 

Pramipeksolio nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, kadangi šiai populiacijai vaistinio preparato veiksmingumas ir saugumas nebuvo nustatytas. Tourette sindromu sergantiems vaikams ir paaugliams pramipeksolio vartoti negalima, kadangi naudos ir rizikos santykis šios ligos gydymo atveju yra nepalankus (žr. 5.1 skyrių).

Vartojimo metodas 

Tabletes reikia vartoti per burną. Jas reikia nuryti užgeriant vandeniu valgant arba nevalgant.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai išvardytai 6.1 skyriuje.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jei sergančiam Parkinsono liga ligoniui, kuriam yra inkstų funkcijos sutrikimas, skiriama pramipeksolio patariama dozę mažinti, laikantis 4.2 skyriuje pateiktos nuorodos.

Haliucinacijos

Yra žinoma, kad vartojant dopamino agonistų ir levodopos gali pasireikšti šalutinis poveikis – atsirasti haliucinacijų. Pacientą reikia informuoti, kad toks poveikis galimas ir kad dažniausiai būna regėjimo haliucinacijų.

Diskinezija

Progresavusia Parkinsono liga sergantiems pacientams pramipeksolį vartojant kartu su levodopa, pradinės dozės nustatymo metu galima diskinezija. Jei taip atsitinka, levodopos dozę reikia mažinti.

Staigūs miego priepuoliai ir mieguistumas

Pramipeksolis gali sukelti mieguistumą arba staigius miego priepuolius, ypač Parkinsono liga sergantiems ligoniams. Dieną dirbant kai kada gali atsirasti staigių miego priepuolių be išankstinio suvokimo ar įspėjamųjų požymių, tačiau taip atsitinka nedažnai. Žmones, vartojančius pramipeksolį, būtina apie tokią galimybę įspėti ir patarti vaisto vartojimo laikotarpiu atsargiai vairuoti ar dirbti su mechanizmais. Pacientams, kuriems pasireiškia mieguistumas ir (arba) ištinka staigus miego priepuolis, vairuoti ar dirbti su veikiančiais įrenginiais negalima. Be to, reikėtų apsvarstyti dozavimo mažinimo arba gydymo nutraukimo galimybę. Jei kartu su pramipeksoliu vartojama ir kitokių raminamųjų vaistinių preparatų ar geriama alkoholio, gali pasireikšti adityvus poveikis, todėl pacientą apie tai reikia įspėti (žr. 4.5, 4.7 ir 4.8 skyrius).

Impulsų kontrolės sutrikimai

Pacientai turi būti reguliariai stebimi dėl impulsų kontrolės sutrikimų atsiradimo. Pacientus ir jų globėjus reikia įspėti, kad Parkinsono liga sergantiems pacientams, vartojantiems dopamino agonistų, įskaitant ir pramipeksolį, gali atsirasti elgesio sutrikimų, tokių kaip patologinis potraukis azartiniams žaidimams, sustiprėjęs lytinis potraukis ir seksualumas, kompulsinis potraukis apsipirkti besaikis valgymas, persivalgymas. Jei tokie požymiai pasireiškia, svarstytinas dozės mažinimas arba laipsniškas vartojimo nutraukimas.

Ligoniai, kurių psichika sutrikusi

Ligoniai, kurių psichika sutrikusi, dopamino agonistų gali vartoti tik tuo atveju, jei manoma, kad gydomasis poveikis bus didesnis už galimą žalą. Reikia vengti kartu su pramipeksoliu vartoti vaistinius preparatus nuo psichozės (žr. 4.5 skyrių).

Oftalmologinis stebėjimas

Rekomenduojama reguliariai, ypač tuo atveju, jei trinka rega, atlikti oftalmologinius tyrimus.

Sunki širdies ir kraujagyslių liga

Jei sergama sunkia širdies ir kraujagyslių liga, būtina atidi ligonio priežiūra. Vartojant dopaminerginio poveikio vaistų, rekomenduojama nuolat matuoti kraujospūdį, ypač gydymo pradžioje, kadangi yra didelis ortostatinės hipotenzijos pavojus.

Piktybinis neurolepsinis sindromas

Pastebėta, kad staigiai nutraukus dopaminerginių vaistų vartojimą pasireiškia simptomai, verčiantys galvoti apie piktybinį neurolepsinį sindromą (žr. 4.2 skyrių).

Pasunkėjimas

Literatūros duomenys rodo, kad neramių kojų sindromą gydant dopaminerginio poveikio vaistiniais preparatais, būklė gali pasunkėti. Tokį poveikį rodo anksti vakare arba net po pietų atsirandantys simptomai, kurie sunkėja ir apima kitas galūnes. Šis poveikis buvo specifiškai vertinamas klinikinio 26 savaičių trukmės tyrimo metu. Nustatyta, kad pramipeksoliu gydomų pacientų (N = 152) grupėje būklė pasunkėjo 11,8% ligonių, o placebo vartojančių pacientų (N = 149) grupėje - 9,4% pacientų. Laikotarpio iki būklės pasunkėjimo Kaplan-Mejerio analizė parodė, kad reikšmingo skirtumo tarp pramipeksolio ir placebo vartojusių pacientų grupių nėra.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Jungimasis su plazmos baltymais

Pramipeksolis su plazmos baltymais jungiasi labai mažai (mažiau kaip 20%), žmonių organizme jo biotransformuojama nedaug, todėl sąveika su kitais vaistiniais preparatais dėl jungimosi su plazmos baltymais arba išsiskyrimo biotransformacijos būdu netikėtina. Kadangi anticholinerginiai preparatai iš organizmo daugiausiai išsiskiria biotransformacijos būdu, jų sąveikos galimybė yra nedidelė, nors su anticholinerginiais vaistais sąveika netirta. Seligilino ir levodopos farmakokinetikos sąveika nepasireiškia.

Aktyvios inkstų eliminacijos inhibitoriai ir konkurenciniu būdu veikiančios medžiagos

Cimetidinas mažina pramipeksolio inkstų klirensą maždaug 34% (turbūt, dėl katijoninės sekrecinės pernešimo sistemos funkcijos slopinimo inkstų kanalėliuose), todėl vaistiniai preparatai, kurie slopina aktyviąją inkstų eliminacijos sistemą arba patys šiuo būdu eliminuojami, pvz., cimetidinas, amantadinas, meksiletinas, zidovudinas, cisplatina, chininas ir prokainamidas gali sąveikauti su pramipeksoliu, mažindami jo klirensą. Jei tokių vaistinių preparatų vartojama kartu su pramipeksoliu, reikia apsvarstyti pramipeksolio dozės mažinimo galimybę.

Derinys su levodopa

Pramipeksolį vartojant kartu su levodopa, rekomenduojama pastarojo dozę mažinti, o kitų vaistinių preparatų nuo parkinsonizmo dozės nekeisti, nors pramipeksolio dozė ir būtų didinama.

Pacientus, kartu su pramipeksoliu vartojančius kitokių raminamųjų vaistinių preparatų arba alkoholio, reikia įspėti, kad gali pasireikšti adityvus poveikis (žr. 4.4, 4.7 ir 4.8 skyrius).

Vaistiniai preparatai nuo psichozės

Reikia vengti kartu vartoti pramipeksolio ir vaistinių preparatų nuo psichozės (žr. 4.4 skyrių) pvz., tuo atveju, jei poveikis gali būti priešingas negu laukiama.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Koks pramipeksolio poveikis pasireiškia nėštumo ir žindymo laikotarpiu nežinoma, nes tyrimų su žmonėmis neatlikta. Eksperimentų su žiurkėmis ir triušiais metu pramipeksolis teratogeninio poveikio nesukėlė, tačiau žiurkių patelėms vartojant toksines preparato dozes, pasireiškė embriotoksinis poveikis (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo laikotarpiu pramipeksolį galima vartoti tik būtinu atveju, pvz., jei tikima, kad gydomasis poveikis motinai bus didesnis už pavojų vaisiui.

Žindymas

Kadangi pramipeksolis slopina prolaktino išsiskyrimą žmonėms, gali būti slopinamas pieno išsiskyrimas.

Ar vaisto patenka į moters pieną, nežinoma, nes tokių tyrimų neatlikta. Tyrimai su žiurkėmis, kurioms buvo duodama radioaktyvios veikliosios medžiagos, parodė, kad jų pieno radioaktyvumas buvo didesnis negu plazmos.

Kadangi tyrimų su žmonėmis neatlikta, žindymo laikotarpiu pramipeksolio vartoti negalima. Jei tai neįmanoma, žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas 

Pramipeksolio poveikio žmogaus vaisingumui tyrimų neatlikta. Tyrimų su gyvūnais metu pramipeksolis sutrikdė rujos ciklą ir slopino patelių vaisingumą (tai yra tikėtinas dopamino agonistų poveikis). Vis dėlto šie tyrimai nerodo tiesioginio ar netiesioginio žalingo poveikio patinų vaisingumui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pramipeksolis gebėjimą vairuoti ir dirbti su mechanizmais veikia stipriai.

Gali atsirasti haliucinacijų arba mieguistumas.

Pacientus, kurie vartoja pramipeksolį ir kuriems pasireiškia mieguistumas ir (arba) prasideda staigūs miego priepuoliai, būtina informuoti, kad vaisto vartojimo laikotarpiu nevairuotų ir neužsiimtų veikla, kurios metu budrumo pablogėjimas ligoniui ar kitiems gali sukelti sunkių sužalojimų ar net mirtį (pvz., nevaldytų mechanizmų) tol, kol toks poveikis nepraeis (žr. 4.4, 4.5 ir 4.8 skyrius).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Tikėtinos nepageidaujamos reakcijos

Vartojant pramipeksolį, tikėtinos šios nepageidaujamos reakcijos: nenormalūs sapnai, amnezija, impulsų kontrolės sutrikimui ir kompulsijai būdingi elgesio sutrikimo simptomai (pvz., besaikis valgymas, neįveikiamas potraukis apsipirkti, per didelis seksualumas ir patologinis potraukis azartiniams žaidimams), širdies nepakankamumas, sumišimas, vidurių užkietėjimas, kliedesiai, svaigulys, diskinezija, dispnėja, nuovargis, haliucinacijos, galvos skausmas, žagsulys, hiperkinezija, hiperfagija, hipotenzija, sutrikusi antidiurezinio hormono sekrecija, nemiga, lytinio potraukio sutrikimas, pykinimas, paranoja, periferinė edema, pneumonija niežėjimas, išbėrimas ir kitokia padidėjusio jautrumo reakcija, nerimastingumas, somnolencija, staigaus miego priepuolis, apalpimas, regos sutrikimas, įskaitant diplopiją, daiktų matymą lyg per miglą ir regos aštrumo sumažėjimą, vėmimas, kūno svorio sumažėjimas, įskaitant apetito sumažėjimą, kūno svorio padidėjimas.

Remiantis sukauptų placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų, kuriuose 1.923 pacientai vartojo pramipeksolį ir 1.354 pacientai vartojo placebą, analizės duomenimis, nepageidaujamos reakcijos dažnai pasireiškė abiejų grupių pacientams. 63% pacientų, vartojusių pramipeksolį ir 52% pacientų, vartojusių placebą, pastebėta mažiausiai viena nepageidaujama reakcija.

1 ir 2 lentelėje pateiktas nepageidaujamų reakcijų atsiradimo dažnis, pastebėtas placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu, gydant ligonius, sirgusius Parkinsono liga ir neramių kojų sindromu. Šioje lentelėje pateiktos vaisto nepageidaujamos reakcijos yra tokie reiškiniai, kurie atsirado 0,1% ar daugiau ligonių, vartojusių pramipeksolį bei jiems pasireiškė daug dažniau negu pacientams, vartojusiems placebą, arba buvo kliniškai reikšmingi. Daugelis dažnai pasireiškusių vaisto nepageidaujamų reakcijų buvo nesunkios arba vidutinio sunkumo, jos atsirasdavo gydymo pradžioje ir turėdavo polinkį išnykti, net jeigu gydymas būdavo tęsiamas.

Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal dažnį (t.y., pacientų, kuriems pasireiškė šalutinis poveikis, skaičių), kuris apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000).

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, atsiradę gydant Parkinsono ligą

Dažniausios (≥5%) pastebėtos nepageidaujamos reakcijos ligoniams, sirgusiems Parkinsono liga ir vartojusiems pramipeksolį, pasireiškusios dažniau, palyginus su tokiomis placebą vartojusių pacientų, buvo pykinimas, diskinezija, hipotenzija, svaigulys, mieguistumas, nemiga, vidurių užkietėjimas, haliucinacijos, galvos skausmas ir nuovargis. Vartojant didesnę nei 1,5 mg pramipeksolio druskos paros dozę, mieguistumo pasireiškimo dažnis didėja (žr. 4.2 skyrių). Jei kartu vartojama levodopa, dažnesnė nepageidaujama reakcija buvo diskinezija. Gydymo pradžioje, ypač tuo atveju, jei pramipeksolio dozė didinama per greitai, gali atsirasti hipotenzija.

1 lentelė. Parkinsono liga

¹ Toks nepageidaujamas poveikis pastebėtas vaistiniam preparatui patekus į rinką. 95% patikimumu galima teigti, kad tokio poveikio atsiradimo dažnis yra ne didesnis kaip nedažnas, bet gali būti ir mažesnis. Kadangi tokio nepageidaujamo poveikio neatsirado klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 2.762 pacientai, sirgę Parkinsono liga ir gydyti pramipeksoliu, metu, tikslaus jo atsiradimo dažnio nustatyti neįmanoma.

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, atsiradę gydant neramių kojų sindromą

Dažniausios (≥5%) nepageidaujamos reakcijos, atsiradusios ligoniams, sirgusiems neramių kojų sindromu ir vartojusiems pramipeksolio, buvo pykinimas, galvos skausmas, svaigulys ir nuovargis. Pykinimas ir nuovargis moterims, vartojusioms pramipeksolio, atsirasdavo dažniau (atitinkamai 20,8% ir 10,5%) negu vyrams (atitinkamai 6,7% ir 7,3%).

2 lentelė. Neramių kojų sindromas

¹ Toks nepageidaujamas poveikis pastebėtas vaistiniam preparatui patekus į rinką. 95% patikimumu galima teigti, kad tokio poveikio atsiradimo dažnis yra ne didesnis kaip nedažnas, bet gali būti ir mažesnis. Kadangi tokio nepageidaujamo poveikio neatsirado klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1,395 pacientai, sirgę neramių kojų sindromu ir gydyti pramipeksoliu, metu, tikslaus jo atsiradimo dažnio nustatyti neįmanoma.

Somnolencija

Pramipeksolis sukelia mieguistumą, nedažnais atvejais - pernelyg didelę somnolenciją ir staigaus miego priepuolius dienos metu (žr. 4.4 skyrių).

Lytinio potraukio sutrikimas

Nedažnai pramipeksolis gali sutrikdyti lytinį potraukį: jis gali sustiprėti arba susilpnėti.

Impulsų kontrolės sutrikimai

Pacientams, gydytiems dopaminerginiais vaistiniais preparatais, gali atsirasti patologinis potraukis azartiniams žaidimams sustiprėjęs lytinis potraukis, per daug padidėjęs seksualumas, kompulsinis noras apsipirkti ir išlaidauti, besaikis valgymas ir persivalgymas. (žr. 4.4 skyrių).

Momentinis retrospektyvios atrankos ir atvejo-kontrolės tyrimo, apėmusio 3090 Parkinsono liga sergančių pacientų, metu 13,6% visų dopaminerginiais arba nedopaminerginiais vaistiniais preparatais gydomų pacientų per paskutinius 6 gydymo mėnesius atsirado impulsų kontrolės sutrikimo simptomų: patologinis potraukis azartiniams žaidimams, neįveikiamas potraukis apsipirkti, besaikis valgymas ir priverstinis seksualinis elgesys (per didelis seksualumas). Galimi nepriklausomi impulsų kontrolės sutrikimo rizikos veiksniai yra gydymas dopaminerginiais vaistiniais preparatais, didesnės dopaminerginių vaistinių preparatų dozės vartojimas, jaunesnis amžius ( ≤65 m), viengungystė ir kraujo giminaičių patologinis potraukis azartiniams žaidimams.

Širdies nepakankamumas 

Klinikinių tyrimų metu bei po preparato pasirodymo rinkoje gauta pranešimų apie pramipeksolio vartojusiems pacientams pasireiškusį širdies nepakankamumą. Farmakoepidemiologinio tyrimo metu nustatyta, kad pramipeksolio vartojimas yra susijęs su padidėjusia širdies nepakankamumo atsiradimo rizika, palyginti su pacientais, nevartojančiais pramipeksolio (nustatytas rizikos santykis 1,86; PI 95%, 1,21-2,85).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Labai sunkaus vaisto perdozavimo klinikinės patirties nėra. Manoma, kad nepageidaujamos reakcijos turėtų būti susijęs su dopamino agonistų farmakodinaminiu poveikiu, įskaitant pykinimą, vėmimą, hiperkineziją, haliucinacijas, sujaudinimą ir hipotenziją. Dopamino agonistų perdozavus, antidoto nėra. Jei atsiranda centrinės nervų sistemos (CNS) sujaudinimo simptomų, gali reikėti vartoti neuroleptikų. Perdozavimas gydomas įprastinėmis palaikomojo gydymo priemonėmis, kartu plaunamas skrandis, į veną injekuojama skysčių, duodama aktyvintos anglies ir stebima elektrokardiograma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė –antiparkinsoniniai preparatai dopamino agonistai, ATC kodas – N04BC05.

Veikimo mechanizmas

Pramipeksolis yra dopamino agonistas. Jis labai selektyviai ir specifiškai jungiasi su dopamino D2 pogrupio receptoriais, iš kurių D3 receptoriams afinitetas yra didžiausias, ir turi visą vidinį aktyvumą.

Pramipeksolis stimuliuoja galvos smegenų dryžuotajame kūne esančius dopamino receptorius ir mažina su parkinsonizmu susijusios motorikos sutrikimą. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad vaistas slopina dopamino sintezę, išsiskyrimą ir apykaitą.

Pramipeksolio poveikio mechanizmas gydant neramių kojų sindromą nėra žinomas. Neurofarmakologiniai tyrimai rodo, kad preparato poveikis labiausiai yra susijęs su dopaminergine sistema.

Farmakodinaminis poveikis

Tiriant savanorius nustatyta, kad kuo didesnė dozė vartojama, tuo prolaktino išsiskiria mažiau.

Klinikinio tyrimo su sveikais savanoriais metu, kur pramipeksolio pailginto atpalaidavimo tabletės dozė buvo didinama greičiau nei rekomenduojama (kas 3 dienas) iki 3,15 mg pramipeksolio bazės (4,5 mg druskos) per parą, buvo pastebėtas kraujo spaudimo ir širdies susitraukimų dažnio padidėjimas. Toks poveikis nebuvo pastebėtas, paicetų studijų metu.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas Parkinsono ligos gydyme

Ligoniams, sergantiems idiopatine Parkinsono liga, pramipeksolis lengvina jos simptomus. Buvo atlikti placebu kontroliuoti klinikiniai tyrimai, kurių metu tirta maždaug 1800 pacientų, sergančių I – IV (pagal Hoehn ir Yahr) ligos stadija, gydytų pramipeksoliu.Maždaug 1000 pacientų (jų liga buvo sunkesnė ir kartu su pramipeksoliu jie vartojo levodopos) atsirado motorikos komplikacijų.

Kontroliuojamais klinikiniais tyrimais beveik 6 mėnesius buvo tiriamas pramipeksolio poveikis ankstyvosios ir progresuojančios Parkinsono ligos stadijų metu. Ilgiau kaip 3 metus trukusiais atviraisiais klinikiniais tyrimais nustatyta, kad preparato veiksmingumas nemažėja. 2 metų trukmės kontroliuojamo dvigubai koduoto tyrimo metu nustatyta, kad jei gydymas pradedamas pramipeksoliu, motorikos komplikacijų atsiranda daug vėliau ir jų būna mažiau negu tais atvejais, kai gydyti pradedama levodopa. Tokį vėlesnį motorikos komplikacijų atsiradimą vartojant pramipeksolio, reikia derinti su didesniu motorinės funkcijos pagerėjimu, vartojant levodopos (vertinant vidutinį pokytį UPDRS skale). Apskritai haliucinacijos ir mieguistumas dažniau pasireikšdavo pramipeksolio dozės didinimo laikotarpiu, nors didelio skirtumo nuo palaikomojo gydymo laikotarpio nebuvo. Tokio poveikio galimybę reikėtų apsvarstyti pradedant Parkinsono liga sergančius ligonius gydyti pramipeksoliu.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Ezaprev tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis Parkinsono ligos indikacijai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas neramių kojų sindromo gydyme

Pramipeksolio veiksmingumas buvo vertinamas keturių placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo maždaug 1000 pacientų, sergančių vidutinio sunkumo ar labai sunkiu idiopatiniu neramių kojų sindromu, metu.

Pagrindinės vertinamosios veiksmingumo baigtys buvo vidutinis Neramių kojų sindromo vertinimo skalės (ang. Restless Legs Syndrome Rating Scale, RLSRS) ir Klinikinio bendrojo pagerėjimo vertinimo (ang. Clinical Global Impression-Improvement, CGI-I) įvertinimo pokytis nuo pradinio rodmens. Analizuojant abi pagrindines vertinamąsias baigtis, nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas (palyginti su placebo poveikiu), vartojant 0,25 mg, 0,5 mg ir 0,75 mg (pramipeksolio druskos) dozes. Po 12 savaičių placebo vartojusiems pacientams RLSRS skalės įvertinimas nuo pradinio rodmens pagerėjo nuo 23,5 iki 14,1 balo, vartojusiems pramipeksolio (suminis visų dozių rezultatas) – nuo 23,4 iki 9,4 balo. Koreguotasis vidutinis skirtumas buvo - 4,3 balo (PI 95% - 6,4; - 2,1 balo, p <0,0001). Asmenų, kurie, remiantis CGI-I skale, į gydymą reagavo (būklė pagerėjo arba labai pagerėjo) dalis placebo ir pramipeksolio vartojusiųjų grupėse atitinkamai buvo 51,2% ir 72,0% (skirtumas 20% PI 95%; 8,1%; 31,8%, p <0,0005).

Vartojant po 0,088 mg bazės (0,125 mg druskos) dozę, poveikis pasireiškė jau po pirmosios gydymo savaitės.

3 savaičių placebu kontroliuoto polisomnografijos tyrimo metu pramipeksolis reikšmingai sumažino periodinių galūnių judesių kiekį miego metu.

Klinikinio placebu kontroliuojamo tyrimo metu buvo vertinamas ilgalaikis preparato vartojimo efektyvumas. Po 26 gydymo savaičių koreguotasis vidutinis RLSRS skalės įvertinimas pramipeksolio ir placebo vartojusiųjų grupėse sumažėjo atitinkamai 13,7 ir 11,1 balo, skirtumo vidurkis (- 2,6) buvo statistiškai reikšmingas (p = 0,008). Asmenų, kurių būklė pagerėjo vertinant pagal CGI-I skalę (būklė pagerėjo arba labai reikšmingai pagerėjo), dalis placebo ir pramipeksolio grupėse buvo atitinkamai 50,3% (80/159) ir 68,5% (111/162) (p = 0,001); atitinkamas pacientų, kuriuos reikia gydyti, skaičius (number needed to treat, NNT) yra 6 (95% PI: 3,5, 13,4).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Ezaprev tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis neramių kojų sindromo indikacijai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas Tourette sindromo gydyme 

Pramipeksolio (0,0625-0,5 mg paros dozės) veiksmingumas Tourette sindromu sergantiems 6‑17 metų vaikams ir paaugliams tirtas 6 savaičių trukmės dvigubai koduoto atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamo kintamo dozavimo klinikinio tyrimo metu. Iš viso į atsitiktines imtis buvo suskirstyti 63 pacientai (43 vartojo pramipeksolio, 20 – placebo). Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo Yale bendrosios tiko sunkumo skalės (ang. Yale Tic Severity Scale, YGTSS) Bendrojo tiko įvertinimo (ang. Total Tic Score, TTS) pokytis nuo pradinio rodmens. Lyginant pramipeksolio ir placebo poveikį tiek pagrindinei, tiek bet kuriai antrinei vertinamajai baigčiai, įskaitant bendrąjį YGTSS skalės, Pacientų bendrojo pagerėjimo vertinimo (ang. Patient Global Impression of Improvement, PGI-I) skalės, CGI-I skalės ar Klinikinio bendrojo ligos sunkumo vertinimo (ang. Clinical Global Impressions of Severity of Illness, CGI-S) skalės įvertinimą, skirtumo nepastebėta. Nepageidaujami reiškiniai, atsiradę mažiausiai 5% pramipeksolio vartojusių pacientų ir dažniau atsiradę pramipeksoliu gydytiems pacientams, palyginti su placebo vartojusiais asmenimis, buvo galvos skausmas (27,9% pramipeksolio vartojusiųjų grupėje, 25% - placebo grupėje), somnolencija (atitinkamai 7% ir 5%), pykinimas (18,6% ir 10%), vėmimas (11,6% ir 0%), viršutinės pilvo dalies skausmas (7% ir 5%), ortostatinė hipotenzija (9,3% ir 5%), raumenų skausmas (9,3% ir 5%), miego sutrikimas (7% ir 0%), dispnėja (7% ir 0% ) bei viršutinių kvėpavimo takų infekcija (7% ir 5%). Kiti reikšmingi nepageidaujami reiškiniai, dėl kurių pasireiškimo pramipeksolio vartojusių pacientų grupėje tiriamojo vaistinio preparato vartojimą reikėjo nutraukti, buvo sumišimas, kalbos sutrikimas ir ligos pasunkėjimas (žr. 4.2 skyrių).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas pramipeksolis iš virškinimo trakto greitai ir visiškai absorbuojamas. Absoliutus biologinis vaisto prieinamumas yra didesnis kaip 90%, didžiausia koncentracija plazmoje būna po 1 – 3 valandų. Jei preparato vartojama kartu su maistu, absorbuoto vaisto kiekis nemažėja, tačiau absorbcijos greitis lėtėja. Pramipeksolio farmakokinetika yra tiesinė, jo koncentracijos plazmoje skirtumai tarp įvairių pacientų nedideli.

Pasiskirstymas

Žmonių plazmoje su baltymais pramipeksolio jungiasi labai mažai (mažiau kaip 20%), pasiskirstymo tūris yra didelis (400 l). Nustatyta, kad žiurkių smegenų audiniuose preparato koncentracija būna didelė (maždaug 8 kartus didesnė už tokią, kuri būna plazmoje).

Biotransformacija

Žmonių organizme pramipeksolio metabolizuojamas mažai.

Eliminacija

Daugiausia nepakitusio pramipeksolio išsiskiria pro inkstus. Maždaug 90% ¹⁴ C žymėto vaisto dozės išsiskiria pro inkstus ir mažiau kaip 2% – su išmatomis. Bendras pramipeksolio klirensas yra maždaug 500 ml/min., inkstų klirensas yra maždaug 400 ml/min. Vaisto pusinės eliminacijos laikas (t½) jauniems žmonėms yra 8 valandos, o senyviems – 12 valandų.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių pramipeksolio dozių toksinio poveikio tyrimai parodė, kad jis veikia daugiausia CNS ir patelių dauginimosi sistemos funkcijas, tikriausiai dėl per didelio farmakodinaminio pramipeksolio poveikio.

Pastebėta, kad preparatas retina mažųjų kiaulių širdies susitraukimus bei mažina sistolinį ir diastolinį kraujospūdį. Beždžionėms pastebėta kraujospūdžio mažėjimo tendencija.

Pramipeksolio poveikis dauginimosi funkcijai buvo tirtas su žiurkėmis ir triušiais. Teratogeninio poveikio gyvūnams preparatas nesukėlė, tačiau vaikingoms žiurkių patelėms vartojant toksines dozes, pasireiškė embriotoksinis poveikis. Dėl gyvūnų rūšių atrankos ypatumų ir neišsamių tyrimų šalutinis pramipeksolio poveikis patelių vaikingumui ir patinų vislumui galutinai neištirtas.

Žiurkių tyrimo metu buvo nustatytas jų lytinio vystymosi uždelsimas (t. y., vėlesnis apyvarpės atsiskyrimas ir makšties atsivėrimas). Tokio poveikio reikšmė žmonėms nežinoma.

Pramipeksolis nesukelia genotoksinio poveikio. Tiriant, ar preparatas sukelia kancerogeninį poveikį, pastebėta, kad žiurkių patinams atsirado Laydig ląstelių hiperplazija ir adenomų, tikriausiai, dėl to, kad pramipeksolis slopina prolaktino išsiskyrimą. Toks poveikis klinikai nereikšmingas. Be to, tyrimas parodė, kad baltosioms žiurkėms, vartojusioms 2 mg/kg kūno svorio ar didesnę preparato druskos dozę, pramipeksolis sukėlė tinklainės degeneraciją. Toks poveikis nepasireiškė nei pilkosioms žiurkėms, nei baltosioms pelėms 2 metų trukmės kancerogeninio poveikio tyrimų metu, nei kitoms tirtų gyvūnų rūšims.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Pregelifikuotas krakmolas (kukurūzų krakmolas 1500)

Manitolis

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas

Talkas

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Lizdinės plokštelės (PA/Al/PVC – aliuminis): kiekvienoje lizdinėje plokštelėje yra 10 tablečių.

Kartono dėžutėje yra 1, 3 ar 10 lizdinių plokštelių (10, 30 ar 100 tablečių).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.