Valsacombi

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Valsacombi 160 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Valsacombi 160 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 160 mg valsartano ir 12,5 mg hidrochlorotiazido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

160 mg/12,5 mg

Vienoje tabletėje yra 44,41 mg laktozės

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

160 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės raudonai rudos, ovalios, abipus išgaubtos.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas suaugusiems žmonėms.

Valsacombi fiksuotos dozės derinio vartojama tuo atveju, jeigu gydant vien valsartanu arba hidrochlorotiazidu kraujospūdis kontroliuojamas nepakankamai.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama kartą per parą vartojama Valsacombi 160 mg/12,5 mg dozė yra viena plėvele dengta tabletė.

Kiekvienos veikliosios medžiagos dozę rekomenduojama parinkti atskirai. Siekiant sumažinti hipertenzijos ir kitų nepageidaujamų reiškinių riziką, keičiant Valsacombi dozę, kiekvienos veikliosios medžiagos dozę reikia didinti atskirai.

Jei paciento kraujospūdis tinkamai nekontroliuojamas vien valsartanu ar hidrochlorotiazidu ir jei kliniškai tinka, galima apsvarstyti monoterapijos keitimą gydymu fiksuotos dozės deriniu, tačiau kiekvienos veikliosios medžiagos dozė turi būti parenkama atskirai, kaip rekomenduojama.

Pradėjus gydymą, būtina įvertinti klinikinę reakciją į Valsacombi. Jei kraujospūdžio kontrolė išlieka nepakankama, dozę galima didinti, t. y. vienos ar abiejų sudedamųjų medžiagų dozę didinti iki maksimalios. Didžiausia valsartano ir hidrochlorotiazido dozė yra atitinkamai 320 mg ir 25 mg.

Reikšmingas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 savaites.

Daugumai pacientų stipriausias poveikis atsiranda per 4 savaites, tačiau kai kuriems ligoniams jis gali atsirasti per 4-8 savaites. Į tai būtina atsižvelgti didinant dozę.

Jeigu po 8 gydymo Valsacombi 320 mg/25 mg savaičių reikšmingo papildomo poveikio neatsiranda, reikia apsvarstyti gydymą papildomu ar alternatyviu antihipertenziniu vaistiniu preparatu (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrių).

Vartojimo metodas

Valsacombi galima vartoti valgant arba nevalgant. Tabletę reikia užgerti vandeniu.

Ypatingos pacientų grupės

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Jeigu yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas ≥30 ml/min.), dozės keisti nereikia. Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, Valsacombi gydyti negalima, kadangi preparate yra hidrochlorotiazido (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Jeigu yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas ir nėra cholestazės, valsartano dozė negali būti didesnė kaip 80 mg (žr. 4.4 skyrių). Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Valsacombi gydyti negalima (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi žmonės

Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija

Valsacombi nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nėra.

4.3. Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas valsartanui, hidrochlorotiazidui, kitiems preparatams, kuriuose yra sulfonamidų darinių, arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

• Antrasis ir trečiasis nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, biliarinė cirozė ir cholestazė.

• Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.), anurija.

• Į gydymą nereaguojanti hipokalemija, hiponatremija, hipokalcemija ir simptominė hiperurikemija;

• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Valsacombi negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius)..

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Elektrolitų koncentracijos serume pokyčiai

Valsartanas

Valsartano vartoti kartu su kalio papildais, kalį organizme sulaikančiais diuretikais, druskos pakaitalais, kuriuose yra kalio, ar kitais vaistiniais preparatais, kurie gali didinti kalio koncentraciją (heparinu ir kt.), nerekomenduojama. Būtina tinkamai stebėti kalio koncentraciją.

Hidrochlorotiazidas

Gauta pranešimų apie hipokalemiją gydymo tiazidiniais diuretikais, įskaitant hidrochlorotiazidą, metu. Rekomenduojama dažnai tirti kalio koncentraciją serume.

Gydymas tiazidiniais diuretikais, įskaitant hidrochlorotiazidą, buvo susijęs su hiponatremijos ir hipochloreminės alkalozės atsiradimu. Tiazidai, įskaitant hidrochlorotiazidą, didina magnio išsiskyrimą su šlapimu ir gali sukelti hipomagnezemiją. Tiazidiniai diuretikai mažina kalcio išsiskyrimą, todėl gali pasireikšti hiperkalcemija.

Visiems diuretikais gydomiems ligoniams būtina periodiškai (tinkamais intervalais) tirti elektrolitų koncentraciją kraujo serume.

Pacientai, kurių organizme trūksta natrio ir (arba) skysčių

Pacientai, gydomi tiazidiniais diuretikais, įskaitant hidrochlorotiazidą, turi būti stebimi, ar neatsiranda klinikinių skysčių ar elektrolitų pusiausvyros sutrikimų požymių.

Pacientams, kurių organizme yra didelis natrio ir (arba) skysčių trūkumas, pvz., vartojantiems didelę diuretikų dozę, pradėjus gydymą valsartanu ir hidrochlorotiazidu, retai gali pasireikšti simptominė hipotenzija. Natrio ir (arba) skysčių trūkumą reikia koreguoti prieš gydymą valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu.

Pacientai, kurie serga sunkiu lėtiniu širdies nepakankamumu ar kuriems yra kitokia būklė, kurios metu yra stimuliuojama renino, angiotenzino ir aldosterono sistema

Pacientų, kurių inkstų funkcija gali būti priklausoma nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu), gydymo angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais metu buvo oligurijos ir (arba) progresuojančios azotemijos bei retų ūminio inkstų nepakankamumo atvejų. Sunkiu lėtiniu širdies nepakankamumu sergančių ligonių gydymas valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu netirtas.

Kadangi išlieka rizika, kad valsartano ir hidrochlorotiazido derinio sukeltas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimas gali sutrikdyti inkstų funkciją, tokiems ligoniams Valsacombi vartoti negalima.

Inkstų arterijos stenozė

Valsacombi negalima gydyti hipertenzijos pacientams, kuriems yra vieno arba abiejų inkstų arterijų stenozė arba vienintelio inksto arterijos stenozė, kadangi gali padidėti šlapalo koncentracija kraujyje bei kreatinino koncentracija serume.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientų, sergančių pirminiu hiperaldosteronizmu, Valsacombi gydyti negalima, kadangi jų organizme renino ir angiotenzino sistema nebūna aktyvi.

Aortos ir mitralinė stenozė, hipertrofinė kardiomiopatija

Valsacombi, kaip ir kitokiais kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais, pacientus, kuriems yra aortos ar mitralinė stenozė arba hipertrofinė obstrukcinė kardiomiopatija, reikia gydyti ypač atsargiai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi ir kurių kreatinino klirensas yra ≥30 ml/min., dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 skyrių). Jei Valsacombi skiriama ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama periodiškai tirti kalio, kreatinino ir šlapimo rūgšties koncentraciją serume.

Inksto persodinimas

Šiuo metu duomenų apie pacientų, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo Valsacombi saugumą nėra.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientus, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas ir nėra cholestazės, Valsacombi būtina gydyti atsargiai (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Sisteminė raudonoji vilkligė

Gauta pranešimų, kad tiazidiniai diuretikai, įskaitant hidrochlorotiazidą, sukelia sisteminės raudonosios vilkligės paūmėjimą ar suaktyvėjimą.

Kitokie metaboliniai sutrikimai

Tiazidiniai diuretikai, įskaitant hidrochlorotiazidą, gali keisti gliukozės toleravimą ir padidinti cholesterolio, trigliceridų ir šlapimo rūgšties koncentraciją serume. Gali reikėti keisti diabetu sergančių pacientų insulino ar geriamųjų gliukozės koncentraciją kraujyje mažinančių preparatų dozę.

Tiazidai gali mažinti kalcio išsiskyrimą su šlapimu ir sukelti protarpinį nedidelį kalcio koncentracijos sumažėjimą serume, net jei nėra diagnozuota kalcio metabolizmo sutrikimo. Jei pasireiškia reikšminga hiperkalcemija, pacientui gali būti hiperparatiroidizmas. Prieš prieskydinių liaukų funkcijos tyrimą tiazidų vartojimą reikia nutraukti.

Jautrumas šviesai

Vartojant tiazidinių diuretikų, buvo jautrumo šviesai sukeltų reakcijų atvejų (žr. 4.8 skyrių). Jei gydymo metu atsiranda jautrumo šviesai reakcija, gydymą rekomenduojama nutraukti. Jei manoma, kad diuretiko vartojimą būtina atnaujinti, atviras kūno vietas rekomenduojama apsaugoti nuo saulės bei dirbtinių ultravioletinių spindulių.

Nėštumas

Angiotenzino II receptorių blokatorių (AIIRB) nėštumo metu pradėti vartoti negalima. Planuojant nėštumą, pacientei reikia skirti vartoti kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų, kurių saugumas nėštumo metu įrodytas, išskyrus atvejus, kai nusprendžiama, kad gydymą AIIRB tęsti neabejotinai būtina. Diagnozavus nėštumą, reikia nedelsiant nutraukti gydymą AIIRB ir, jeigu tinka, pradėti kitokį gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Bendroji informacija

Šio vaistinio preparato būtina atsargiai skirti pacientams, kuriems buvo pasireiškęs padidėjęs jautrumas kitokiems angiotenzino II receptorių blokatoriams. Padidėjusio jautrumo reakcijų rizika yra didesnė pacientams, kuriems yra alergija arba kurie serga astma.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorius, angiotenzino II receptorių blokatorius ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Laktozė

Šiame vaistiniame preparate yra laktozės, todėl jo negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveika, susijusi su valsartanu ir hidrochlorotiazidu

Vaistiniai preparatai, kurių kartu vartoti nerekomenduojama

Litis

Angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių ir tiazidinių diuretikų, įskaitant hidrochlorotiazidą, vartojant kartu su ličiu, buvo laikino ličio koncentracijos serume padidėjimo atvejų. Kadangi gydymo valsartanu kartu su ličiu patirties nėra, šių vaistinių preparatų kartu vartoti nerekomenduojama. Jei šių preparatų kartu vartoti būtina, rekomenduojama atidžiai stebėti ličio koncentraciją serume.

Vaistiniai preparatai, kurių kartu vartoti reikia atsargiai

Kiti antihipertenziniai preparatai

Valsartanas ir hidrochlorotiazidas gali sustiprinti kitų antihipertenzinį poveikį sukeliančių preparatų (pvz., AKFI, beta adrenoblokatorių, kalcio kanalų blokatorių) poveikį.

Kraujagysles siaurinantys aminai (pvz., noradrenalinas, adrenalinas)

Gali sumažėti reakcija į kraujagysles siaurinančius aminus, tačiau poveikis nebūna toks stiprus, kad tokia reakcija išnyktų.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant selektyvaus poveikio COX-2 inhibitorius, acetilsalicilo rūgštį (jei paros dozė >3 g) ir neselektyvaus poveikio NVNU

NVNU gali silpninti antihipertenzinį kartu vartojamo angiotenzino II receptorių blokatorių ir hidrochlorotiazido poveikį. Be to, kartu vartojant Valsacombi ir NVNU, gali pablogėti inkstų funkcija ir padidėti kalio koncentracija kraujo serume. Gydymo pradžioje rekomenduojama stebėti inkstų funkciją, be to, paciento organizme turi būti pakankamas skysčio kiekis.

Su valsartanu susijusi sąveika

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Vaistiniai preparatai, kurių kartu vartoti nerekomenduojama

Kalį organizme sulaikantys diuretikai, kalio papildai, druskos pakaitalai, kuriuose yra kalio, ar kiti vaistiniai preparatai, galintys didinti kalio koncentraciją

Jei manoma, kad kalio koncentraciją didinančių preparatų kartu su valsartanu vartoti būtina, rekomenduojama tirti kalio koncentraciją plazmoje.

Sąveikos nesukeliantys vaistiniai preparatai

Valsartano sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų metu kliniškai reikšmingos valsartano ir cimetidino, varfarino, furozemido, digoksino, atenololio, indometacino, hidrochlorotiazido, amlodipino ir glibenklamido sąveikos neatsirado. Galima digoksino bei indometacino sąveika su veikliąja Valsacombi medžiaga hidrochlorotiazidu (žr. „Su hidrochlorotiazidu susijusi sąveika).

Su hidrochlorotiazidu susijusi sąveika

Vaistiniai preparatai, kurių kartu vartoti reikia atsargiai

Vaistiniai preparatai, kurie mažina kalio kiekį organizme ir gali sukelti hipokalemiją (pvz., kiti kalį iš organizmo išskiriantys diuretikai, kortikosteroidai, vidurių laisvinamieji preparatai, AKTH, amfotericinas, karbenoksolonas, penicilinas G, salicilo rūgštis ir jos dariniai)

Jei šių vaistinių preparatų skiriama kartu su hidrochlorotiazido ir valsartano deriniu, rekomenduojama stebėti kalio koncentraciją plazmoje. Šie vaistiniai preparatai gali stiprinti hidrochlorotiazido poveikį kalio koncentracijai serume (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, galintys sukelti torsades de pointes

• Ia klasės antiaritminiai vaistiniai preparatai (pvz., chinidinas, hidrochinidinas, dizopiramidas).

• III klasės antiaritminiai vaistiniai preparatai (pvz., amjodaronas, sotalolis, dofetilidas, ibutilidas).

• Kai kurie antipsichoziniai preparatai (pvz., tioridazinas, chlorpromazinas, levomepromazinas, trifluoperazinas, ciamemazinas, sulpiridas, sultopridas, amisulpridas, tiapridas, pimozidas, haloperidolis, droperidolis).

• Kiti vaistiniai preparatai (pvz., bepridilis, cisapridas, difemanilis, į veną leidžiamas eritromicinas, halofantrinas, ketanserinas, mizolastinas, pentamidinas, sparfloksacinas, terfenadinas, į veną leidžiamas vinkaminas).

Kadangi hidrochlorotiazidas gali sukelti hipokalemiją, jo skirti su vaistiniais preparatais, galinčiais sukelti torsades de pointes, būtina atsargiai.

Širdį veikiantys glikozidai

Tiazidinių diuretikų sukeltas nepageidaujamas poveikis hipokalemija ar hipomagnezemija gali didinti širdį veikiančių glikozidų sukeliamų širdies aritmijų riziką.

Kalcio druskos ir vitaminas D

Tiazidinių diuretikų, įskaitant hidrochlorotiazidą, vartojant kartu su vitaminu D ar kalcio druskomis, gali didėti kalcio koncentracijos serume didėjimo rizika.

Vaistiniai preparatai nuo cukrinio diabeto (geriamieji preparatai ir insulinas)

Tiazidai gali keisti gliukozės toleravimą. Gali prireikti koreguoti vaistinių preparatų nuo diabeto dozę.

Kartu skirti metformino būtina atsargiai, kadangi gali pasireikšti hidrochlorotiazido sukelto funkcinio inkstų nepakankamumo sukelta laktatų acidozė.

Beta adrenoblokatoriai ir diazoksidas

Kartu su tiazidiniais diuretikais vartojant beta adrenoblokatorių, gali didėti hiperglikemijos rizika. Tiazidiniai diuretikai, įskaitant hidrochlorotiazidą, gali stiprinti hiperglikemiją sukeliantį diazoksido poveikį.

Vaistiniai preparatai, vartojami podagrai gydyti (probenecidas, sulfinpirazonas ir alopurinolis)

Kadangi hidrochlorotiazidas gali didinti šlapimo rūgšties koncentraciją serume, gali prireikti koreguoti vaistinių preparatų, skatinančių šlapimo rūgšties išsiskyrimą, dozę. Gali prireikti didinti probenecido ar sulfinpirazono dozę. Kartu vartojant tiazidinių diuretikų, įskaitant hidrochlorotiazidą, gali dažniau pasireikšti padidėjusio jautrumo alopurinoliui reakcijų.

Anticholinerginiai preparatai (pvz., atropinas, biperidenas)

Anticholinerginės medžiagos gali didinti biologinį tiazidinių diuretikų prieinamumą (tikriausiai dėl to, kad slopinama skrandžio ir žarnyno motorika bei lėčiau ištuštėja skrandis).

Amantadinas

Tiazidiniai diuretikai, įskaitant hidrochlorotiazidą, gali didinti amantadino sukelto nepageidaujamo poveikio riziką.

Kolestiraminas ir kolestipolio dervos

Anijonų kiekį mažinančios dervos slopina tiazidinių diuretikų, įskaitant hidrochlorotiazidą, absorbciją.

Citotoksiniai preparatai (pvz., ciklofosfamidas, metotreksatas)

Tiazidai, įskaitant hidrochlorotiazidą, gali mažinti citotoksinių preparatų išskyrimą pro inkstus ir didinti jų kaulų čiulpus slopinantį poveikį.

Nedepoliarizuojantys miorelaksantai (pvz., tubokurarinas)

Tiazidai, įskaitant hidrochlorotiazidą, sustiprina kurarė darinių poveikį.

Ciklosporinas

Kartu su tiazidiniais diuretikais vartojant ciklosporino, gali didėti hiperurikemijos ir su podagra susijusių komplikacijų rizika.

Alkoholis, anestetikai ir raminamieji preparatai

Gali sustiprėti ortostatinė hipotenzija.

Metildopa

Hidrochlorotiazido kartu su metildopa vartojantiems pacientams buvo pavienių hemolizinės anemijos atvejų.

Karbamazepinas

Hidrochlorotiazido kartu su karbamazepinu vartojantiems pacientams gali pasireikšti hiponatremija. Tokius ligonius reikia perspėti, kad gali atsirasti su hiponatremija susijusių reakcijų, ir tinkamai juos stebėti.

Kontrastą sukeliančios medžiagos, kuriose yra jodo

Jei atsiranda diuretikų sukelta dehidracija, didėja ūminio inkstų nepakankamumo rizika, ypač jei vartojama didelė preparato, kuriame yra jodo, dozė. Prieš tokių preparatų vartojimą būtina sunormalinti skysčio kiekį paciento organizme.

4.6. Vasingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Valsartanas

Pirmą nėštumo trimestrą AIIRB vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrą AIIRB vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrių).

Epidemiologiniais tyrimais neįrodyta, kad AKF inhibitorių ekspozicija pirmąjį nėštumo trimestrą didintų teratogeninio poveikio riziką, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo paneigti negalima. Nors kontrolinių epidemiologinių tyrimų duomenų apie angiotenzino II receptorių blokatorių (AIIRB) keliamą riziką nėra, ji gali būti panaši į pasireiškiančią gydant kitais šios klasės preparatais. Nėštumą planuojančioms pacientėms gydymą AIIRB reikia keisti kitokiais antihipertenziniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu įrodytas, išskyrus atvejus, kai nusprendžiama, kad AIIRB vartojimą tęsti neabejotinai būtina. Nustačius nėštumą, AIIRB vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį gydymą.

Žinoma, kad dėl AIIRB ekspozicijos antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrą pasireiškia toksinis poveikis žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimas, oligohidramnionas, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimas) bei naujagimiui (inkstų nepakankamumas, hipotenzija, hiperkalemija) (taip pat žr. 5.3 skyrių). Jeigu nuo antrojo nėštumo trimestro buvo vartojama AKF inhibitorių, rekomenduojama ultragarsu stebėti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai stebėti, ar motinų, kurios nėštumo metu vartojo AIIRB, kūdikiams neatsiranda hipotenzijos (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Hidrochlorotiazidas

Duomenų apie hidrochlorotiazido vartojimą nėštumo metu, ypač pirmąjį trimestrą, yra nedaug. Tyrimų su gyvūnais atlikta nepakankamai.

Hidrochlorotiazidas prasiskverbia per placentą. Įvertinus farmakologinį hidrochlorotiazido poveikio mechanizmą, galima tikėtis, kad antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrą vartojamas hidrochlorotiazidas gali pakenkti vaisiaus ir placentos perfuzijai bei sukelti poveikį vaisiui bei naujagimiui (geltą, elektrolitų pusiausvyros sutrikimą ir trombocitopeniją).

Žindymas

Duomenų apie valsartano vartojimą žindymo laikotarpiu nėra. Hidrochlorotiazido išsiskiria į moters pieną. Dėl šių priežasčių krūtimi maitinančioms moterims Valsacombi vartoti nerekomenduojama. Patariama skirti alternatyvų gydymą, kurio saugumas maitinimo krūtimi laikotarpiu ištirtas geriau, ypač jei žindomas naujagimis ar neišnešiotas kūdikis.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Valartano ir hidrochlorotiazido derinio poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vairuojant ir valdant mechanizmas, reikia turėti omenyje, kad kartais gali pradėti svaigti galva ir atsirasti nuovargis.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamos reakcijos ir laboratorinių tyrimų rodmenų pokyčiai, apie kuriuos pranešta klinikinių tyrimų metu ir kurie dažniau pasireikšdavo vartojant valsartano ir hidrochlorotiazido negu placebo bei apie kuriuos gauta pranešimų po preparato pasirodymo rinkoje, išvardyti žemiau pagal organų sistemų klases. Gydant valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu, gali atsirasti ir tokių nepageidaujamų reakcijų, kurias sukelia kiekviena atskirai vartojama preparato medžiaga, nors tokių reakcijų ir nepastebėta klinikinių tyrimų metu.

Pateikiamos nepageidaujamos reakcijos suskirstytos pagal dažnumą, pirmiausia išvardijamos dažniausios. Pagal pasireiškimo dažnumą sutrikimai suskirstyti taip: labai dažni (≥1/10), dažni (≥1/100, <1/10), nedažni (≥1/1 000, <1/100), reti (≥1/10 000, <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Valsartano ir hidrochlorotiazido sukeltų nepageidaujamų reakcijų dažnumas

Papildoma informacija apie kiekvieną sudedamąją medžiagą

Nepageidaujamos reakcijos, atsiradusios vartojant vienos iš veikliųjų medžiagų, gali pasireikšti ir kaip nepageidaujamas valsartano ir hidrochlorotiazido derinio poveikis, nors jo klinikinių tyrimų metu ar po preparato pasirodymo rinkoje nepastebėta.

2 lentelė. Valsartano sukeltų nepageidaujamų reakcijų dažnumas

3 lentelė. Hidrochlorotiazido sukeltų nepageidaujamų reakcijų dažnumas

Hidrochlorotiazidas plačiai vartojamas jau daug metų, dažnai skiriama jo dozė, didesnė už esančią Valsacombi. Pacientams, kuriems taikyta monoterapija tiazidiniais diuretikais, įskaitant hidrochlorotiazidą, atsirasdavo toliau išvardytų nepageidaujamų reakcijų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Simptomai

Valsartano perdozavimas gali sukelti sunkią hipotenziją, kuri gali sukelti sąmonės priblėsimą, kraujotakos kolapsą ir (arba) šoką. Be to. perdozavus hidrochlorotiazido, gali atsirasti tokių požymių ir simptomų: pykinimas, somnolencija, hipovolemija ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimas, susijęs su širdies ritmo sutrikimais ir raumenų spazmais.

Gydymas

Gydymo priemonės priklauso nuo išgėrimo laiko, simptomų pobūdžio ir sunkumo. Svarbiausias gydymo tikslas yra kraujotakos stabilizavimas.

Jei atsiranda hipotenzija, pacientą reikia paguldyti aukštielninką ir organizmą greitai papildyti druskomis ir skysčiais.

Valsartanas hemodialize nepašalinamas, nes jis stipriai prisijungia prie plazmos baltymų, o hidrochlorotiazidas hemodialize iš organizmo pašalinamas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - angiotenzino II receptorių blokatoriai ir diuretikai, ATC kodas - C09DA03

Valsartanas ir hidrochlorotiazidas

Dvigubai koduotame atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuotame tyrime dalyvavo pacientai, kurių kraujospūdžio 12,5 mg hidrochlorotiazido dozė tinkamai nekontroliavo. Nustatyta, kad vartojant valsartano ir hidrochlorotiazido derinio (80/12,5 mg), sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (atitinkamai 14,9 mm Hg ir 11,3 mm Hg) buvo reikšmingai didesnis nei vartojant vien 12,5 mg (atitinkamai 5,2 mm Hg ir 2,9 mm Hg) ar 25 mg (atitinkamai 6,8 mm Hg ir 5,7 mm Hg) hidrochlorotiazido dozę. Be to, reikšmingai didesnė procentinė pacientų dalis (60%) reagavo (t. y. diastolinis kraujospūdis tapo <90 mm Hg arba sumažėjo ≥10 mm Hg) į gydymą valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu (80/12,5 mg), nei į gydymą 12,5 mg (25%) ir 25 mg (27%) hidrochlorotiazido doze.

Dvigubai koduotame atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuotame tyrime dalyvavo pacientai, kurių kraujospūdžio 80 mg valsartano dozė tinkamai nekontroliavo. Nustatyta, kad vartojant valsartano ir hidrochlorotiazido derinio (80/12,5 mg), sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (atitinkamai 9,8 mm Hg ir 8,2 mm Hg) buvo reikšmingai didesnis nei vartojant vien 80 mg (atitinkamai 3,9 mm Hg ir 5,1 mm Hg) ar 160 mg (atitinkamai 6,5 mm Hg ir 6,2 mm Hg) valsartano dozę. Be to, reikšmingai didesnė procentinė pacientų dalis (51%) reagavo (t. y. diastolinis kraujospūdis tapo <90 mm Hg arba sumažėjo ≥10 mm Hg) į gydymą valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu (80/12,5 mg), nei į gydymą 80 mg (36%) ir 160 mg (37%) valsartano doze.

Dvigubai koduoto atsitiktinių imčių placebu kontroliuoto faktorinio modelio tyrimo metu lygintas įvairaus stiprumo valsartano ir hidrochlorotiazido derinio ir atskirų sudedamųjų dalių poveikis. Nustatyta, kad vartojant valsartano ir hidrochlorotiazido derinio (80/12,5 mg), sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (atitinkamai 16,5 mm Hg ir 11,8 mm Hg) buvo reikšmingai didesnis nei vartojant placebo (atitinkamai 1,9 mm Hg ir 4,1 mm Hg), 12,5 mg hidrochlorotiazido dozę (atitinkamai 7,3 mm Hg ir 7,2 mm Hg) ir 80 mg valsartano dozę (atitinkamai 8,8 mm Hg ir 8,6 mm Hg). Be to, reikšmingai didesnė procentinė pacientų dalis (64%) reagavo (t. y. diastolinis kraujospūdis tapo <90 mm Hg arba sumažėjo ≥10 mm Hg) į gydymą valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu (80/12,5 mg), nei į gydymą placebu (29%) ir hidrochlorotiazidu (41%).

Dvigubai koduotame atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuotame tyrime dalyvavo pacientai, kurių kraujospūdžio 12,5 mg hidrochlorotiazido dozė tinkamai nekontroliavo. Nustatyta, kad vartojant valsartano ir hidrochlorotiazido derinio (160/12,5 mg), sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (atitinkamai 12,4 mm Hg ir 7,5 mm Hg) buvo reikšmingai didesnis nei vartojant vien 25 mg hidrochlorotiazido dozę (atitinkamai 5,6 mm Hg ir 2,1 mm Hg). Be to, reikšmingai didesnė procentinė pacientų dalis (50%) reagavo (t. y. kraujospūdis tapo <140/90 mm Hg arba sistolinis kraujospūdis sumažėjo ≥20 mm Hg arba diastolinis kraujospūdis sumažėjo ≥10 mm Hg) į gydymą valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu (160/12,5 mg), nei į gydymą 25 mg hidrochlorotiazido doze (25%).

Dvigubai koduotame atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuotame tyrime dalyvavo pacientai, kurių kraujospūdžio 160 mg valsartano dozė tinkamai nekontroliavo. Nustatyta, kad vartojant valsartano ir hidrochlorotiazido derinio (ir 160/25 mg, ir 160/12,5 mg), sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (atitinkamai 14,6 mm Hg ir 11,9 mm Hg bei 12,4 mm Hg ir 10,4 mm Hg) buvo reikšmingai didesnis nei vartojant vien 160 mg valsartano dozę (atitinkamai 8,7 mm Hg ir 8,8 mm Hg). Kraujospūdžio sumažėjimo skirtumas vartojant 160/25 mg ir 160/12,5 mg dozę irgi buvo statistiškai reikšmingas. Be to, reikšmingai didesnė procentinė pacientų dalis (68% ir 62%) reagavo (t. y. diastolinis kraujospūdis tapo <90 mm Hg arba sumažėjo ≥10 mm Hg) į gydymą valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu (atitinkamai 160/25 mg ir 160/25 mg), nei į gydymą 160 mg valsartano doze (49%).

Dvigubai koduoto atsitiktinių imčių placebu kontroliuoto faktorinio modelio tyrimo metu lygintas įvairaus stiprumo valsartano ir hidrochlorotiazido derinio ir atskirų sudedamųjų dalių poveikis. Nustatyta, kad vartojant valsartano ir hidrochlorotiazido derinio (ir 160/12,5 mg, ir 160/25 mg), sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (atitinkamai 17,8 mm Hg ir 13,5 mm Hg bei 22,5 mg ir 15,3 mg) buvo reikšmingai didesnis nei vartojant placebo (atitinkamai 1,9 mm Hg ir 4,1 mm Hg), vien 12,5 mg ar 25 mg hidrochlorotiazido dozę (atitinkamai 7,3 mm Hg ir 7,2 mm Hg bei 12,7 mm Hg ir 9,3 mm Hg) ir vien 160 mg valsartano dozę (atitinkamai 12,1 mm Hg ir 9,4 mm Hg). Be to, reikšmingai didesnė procentinė pacientų dalis (81% ir 76%) reagavo (t. y. diastolinis kraujospūdis tapo <90 mm Hg arba sumažėjo ≥10 mm Hg) į gydymą valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu (atitinkamai 160/12,5 mg ir 160/25 mg), nei į gydymą placebu (29%), vien 12,5 mg ar 25 mg hidrochlorotiazido doze (atitinkamai 41% ir 54%) ir vien 160 mg valsartano doze (59%).

Dvigubai koduotame atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuotame tyrime dalyvavo pacientai, kurių kraujospūdžio 12,5 mg hidrochlorotiazido dozė tinkamai nekontroliavo. Nustatyta, kad vartojant valsartano ir hidrochlorotiazido derinio (160/12,5 mg), sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (atitinkamai 12,4 mm Hg ir 7,5 mm Hg) buvo reikšmingai didesnis nei vartojant vien 25 mg (atitinkamai 5,6 mm Hg ir 2,1 mm Hg) hidrochlorotiazido dozę. Be to, reikšmingai didesnė procentinė pacientų dalis (50%) reagavo (t. y. kraujospūdis tapo <140/90 mm Hg arba sistolinis kraujospūdis sumažėjo ≥20 mm Hg arba diastolinis kraujospūdis sumažėjo ≥10 mm Hg) į gydymą valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu (160/12,5 mg), nei į gydymą 25 mg hidrochlorotiazido doze (25%).

Dvigubai koduotame atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuotame tyrime dalyvavo pacientai, kurių kraujospūdžio 160 mg valsartano dozė tinkamai nekontroliavo. Nustatyta, kad vartojant valsartano ir hidrochlorotiazido derinio (ir 160/25 mg, ir 160/12,5 mg), sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (atitinkamai 14,6 mm Hg ir 11,9 mm Hg bei 12,4 mm Hg ir 10,4 mm Hg) buvo reikšmingai didesnis nei vartojant vien 160 mg (atitinkamai 8,7 mm Hg ir 8,8 mm Hg) valsartano dozę. Kraujospūdžio sumažėjimo skirtumas vartojant 160/25 mg ir 160/12,5 mg dozę irgi buvo statistiškai reikšmingas. Be to, reikšmingai didesnė procentinė pacientų dalis (68% ir 62%) reagavo (t. y. diastolinis kraujospūdis tapo <90 mm Hg arba sumažėjo ≥10 mm Hg) į gydymą valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu (atitinkamai 160/25 mg ir 160/25 mg), nei į gydymą 160 mg valsartano doze (49%).

Dvigubai koduoto atsitiktinių imčių placebu kontroliuoto faktorinio modelio tyrimo metu lygintas įvairaus stiprumo valsartano ir hidrochlorotiazido derinio ir atskirų sudedamųjų dalių poveikis. Nustatyta, kad vartojant valsartano ir hidrochlorotiazido derinio (ir 160/12,5 mg, ir 160/25 mg), sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (atitinkamai 17,8 mm Hg ir 13,5 mm Hg bei 22,5 mg ir 15,3 mg) buvo reikšmingai didesnis nei vartojant placebo (atitinkamai 1,9 mm Hg ir 4,1 mm Hg), vien 12,5 mg ar 25 mg hidrochlorotiazido dozę (atitinkamai 7,3 mm Hg ir 7,2 mm Hg bei 12,7 mm Hg ir 9,3 mm Hg) ir vien 160 mg valsartano dozę (atitinkamai 12,1 mm Hg ir 9,4 mm Hg). Be to, reikšmingai didesnė procentinė pacientų dalis (81% ir 76%) reagavo (t. y. diastolinis kraujospūdis tapo <90 mm Hg arba sumažėjo ≥10 mm Hg) į gydymą valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu (atitinkamai 160/12,5 mg ir 160/25 mg), nei į gydymą placebu (29%), vien 12,5 mg ar 25 mg hidrochlorotiazido doze (atitinkamai 41% ir 54%) ir vien 160 mg valsartano doze (59%).

Dvigubai koduotame atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuotame tyrime dalyvavo pacientai, kurių kraujospūdžio 320 mg valsartano dozė tinkamai nekontroliavo. Nustatyta, kad vartojant valsartano ir hidrochlorotiazido derinio (ir 320/25 mg, ir 320/12,5 mg), sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (atitinkamai 15,4 mm Hg ir 10,4 mm Hg bei 13,6 mm Hg ir 9,7 mm Hg) buvo reikšmingai didesnis nei vartojant vien 320 mg (atitinkamai 6,1 mm Hg ir 5,8 mm Hg) valsartano dozę.

Kraujospūdžio sumažėjimo skirtumas vartojant 320/25 mg ir 320/12,5 mg dozę irgi buvo statistiškai reikšmingas. Be to, reikšmingai didesnė procentinė pacientų dalis (75% ir 69%) reagavo (t. y. diastolinis kraujospūdis tapo <90 mm Hg arba sumažėjo ≥10 mm Hg) į gydymą valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu (atitinkamai 320/25 mg ir 320/25 mg), nei į gydymą 320 mg valsartano doze (53%).

Dvigubai koduoto atsitiktinių imčių placebu kontroliuoto faktorinio modelio tyrimo metu lygintas įvairaus stiprumo valsartano ir hidrochlorotiazido derinio ir atskirų sudedamųjų dalių poveikis. Nustatyta, kad vartojant valsartano ir hidrochlorotiazido derinio (ir 320/12,5 mg, ir 320/25 mg), sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (atitinkamai 21,7 mm Hg ir 15,0 mm Hg bei 24,7 mg ir 16,6 mg) buvo reikšmingai didesnis nei vartojant placebo (atitinkamai 7,0 mm Hg ir 5,9 mm Hg), vien 12,5 mg ar 25 mg hidrochlorotiazido dozę (atitinkamai 11,1 mm Hg ir 9,0 mm Hg bei 14,5 mm Hg ir 10,8 mm Hg) ir vien 320 mg valsartano dozę (atitinkamai 13,7 mm Hg ir 11,3 mm Hg). Be to, reikšmingai didesnė procentinė pacientų dalis (85% ir 83%) reagavo (t. y. diastolinis kraujospūdis tapo <90 mm Hg arba sumažėjo ≥10 mm Hg) į gydymą valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu (atitinkamai 320/25 mg ir 320/12,5 mg), nei į gydymą placebu (45%), vien 12,5 mg ar 25 mg hidrochlorotiazido doze (atitinkamai 60% ir 66%) ir vien 320 mg valsartano doze (69%).

Dvigubai koduotame atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuotame tyrime dalyvavo pacientai, kurių kraujospūdžio 320 mg valsartano dozė tinkamai nekontroliavo. Nustatyta, kad vartojant valsartano ir hidrochlorotiazido derinio (ir 320/25 mg, ir 320/12,5 mg), sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (atitinkamai 15,4 mm Hg ir 10,4 mm Hg bei 13,6 mm Hg ir 9,7 mm Hg) buvo reikšmingai didesnis nei vartojant vien 320 mg (atitinkamai 6,1 mm Hg ir 5,8 mm Hg) valsartano dozę.

Kraujospūdžio sumažėjimo skirtumas vartojant 320/25 mg ir 320/12,5 mg dozę irgi buvo statistiškai reikšmingas. Be to, reikšmingai didesnė procentinė pacientų dalis (75% ir 69%) reagavo (t. y. diastolinis kraujospūdis tapo <90 mm Hg arba sumažėjo ≥10 mm Hg) į gydymą valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu (atitinkamai 320/25 mg ir 320/25 mg), nei į gydymą 320 mg valsartano doze (53%).

Dvigubai koduoto atsitiktinių imčių placebu kontroliuoto faktorinio modelio tyrimo metu lygintas įvairaus stiprumo valsartano ir hidrochlorotiazido derinio ir atskirų sudedamųjų dalių poveikis. Nustatyta, kad vartojant valsartano ir hidrochlorotiazido derinio (ir 320/12,5 mg, ir 320/25 mg), sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (atitinkamai 21,7 mm Hg ir 15,0 mm Hg bei 24,7 mg ir 16,6 mg) buvo reikšmingai didesnis nei vartojant placebo (atitinkamai 7,0 mm Hg ir 5,9 mm Hg), vien 12,5 mg ar 25 mg hidrochlorotiazido dozę (atitinkamai 11,1 mm Hg ir 9,0 mm Hg bei 14,5 mm Hg ir 10,8 mm Hg) ir vien 320 mg valsartano dozę (atitinkamai 13,7 mm Hg ir 11,3 mm Hg). Be to, reikšmingai didesnė procentinė pacientų dalis (85% ir 83%) reagavo (t. y. diastolinis kraujospūdis tapo <90 mm Hg arba sumažėjo ≥10 mm Hg) į gydymą valsartano ir hidrochlorotiazido deriniu (atitinkamai 320/25 mg ir 320/12,5 mg), nei į gydymą placebu (45%), vien 12,5 mg ar 25 mg hidrochlorotiazido doze (atitinkamai 60% ir 66%) ir vien 320 mg valsartano doze (69%).

Kontroliuotų klinikinių valsartano ir hidrochlorotiazido derinio tyrimų metu pastebėtas nuo dozės priklausomas kalio koncentracijos serume sumažėjimas. Jis dažniau pasireiškė ligoniams vartojusiems 25 mg hidrochlorotiazido dozę, nei gydytiems 12,5 mg hidrochlorotiazido doze. Kontroliuotų klinikinių valsartano ir hidrochlorotiazido derinio tyrimų metu kalio koncentraciją mažinantį hidrochlorotiazido poveikį silpnino kalį organizme sulaikantis valsartano poveikis.

Ar valsartano ir hidrochlorotiazido derinys mažina sergamumą širdies ir kraujagyslių sutrikimais bei mirštamumą nuo jų, nežinoma.

Epidemiologinių tyrimų metu nustatyta, kad ilgalaikis gydymas hidrochlorotiazidu mažina sergamumą širdies ir kraujagyslių sutrikimais bei mirštamumą nuo jų.

Valsartanas

Valsartanas yra specifinis angiotenzino II (ANG II) receptorių blokatorius, veiksmingas pavartotas per burną. Jis selektyviai veikia AT₁ receptorių, kuriuos stimuliuojant pasireiškia žinomas angiotenzino II poveikis, potipį. Valsartanui užblokavus AT₁ receptorius, kraujo plazmoje padaugėja ANG II, galinčio stimuliuoti neužblokuotus AT₂ receptorius ir taip neutralizuojamas AT₁ receptorių sukeltas poveikis. Dalinis agonistinis aktyvumas AT₁ receptoriams valsartanui nebūdingas. AT₁ receptorius valsartanas blokuoja maždaug 20 000 kartų stipriau negu AT₂ receptorius. Duomenų, kad valsartanas jungtųsi prie kitų širdies ir kraujagyslių sistemos reguliavimui svarbių hormonų receptorių ar jonų kanalų ar juos blokuotų, nėra.

Valsartanas neslopina AKF (kininazės II), kuris ANG I verčia ANG II ir skaido bradikininą. Kadangi poveikio AKF ar bradikinino ar P medžiagos poveikio sustiprėjimo neatsiranda, angiotenzino II receptorių blokatoriai kosulio sukelti neturėtų. Klinikinių valsartano ir AKF inhibitoriaus poveikio palyginimo tyrimų metu valsartano vartojusiems pacientams sausas kosulys pasireiškė reikšmingai (P < 0,05) rečiau, nei ligoniams, vartojusiems AKF inhibitorių (atitinkamai 2,6% ir 7,9%). Klinikinių tyrimų metu valsartanas kosulį sukėlė 19,5% pacientų, kuriems sausas kosulys buvo atsiradęs ankstesnio gydymo AKF inhibitoriais metu, tiazidiniai diuretikai - 19%, AKF inhibitoriai - 68,5% (P 0,05).

Hipertenzija sergantiems pacientams valsartanas mažina kraujospūdį, tačiau nekeičia širdies susitraukimo dažnio. Išgėrus vienkartinę dozę, daugumai pacientų kraujospūdis pradeda mažėti per 2 val., stipriausias poveikis atsiranda po 4–6 val. Antihipertenzinis poveikis po dozės išgėrimo trunka ilgiau negu 24 val. Vartojant kartotines dozes, paprastai didžiausias kraujospūdžio sumažėjimas (vartojant bet kokią dozę) pasireiškia per 2–4 savaites ir išlieka ilgalaikio gydymo metu. Kartu su hidrochlorotiazidu vartojamas valsartanas kraujospūdį mažina gerokai daugiau.

Valsartano vartojimą nutraukus staiga, atoveiksmio hipertenzijos ar kitokių nepageidaujamų klinikinių reiškinių neatsiranda.

Nustatyta, kad hipertenzija ir 2 tipo cukrinio diabetu sergantiems pacientams, kuriems yra mikroalbuminurija, valsartanas mažina albumino išsiskyrimą su šlapimu. Mikroalbuminurijos sumažinimo valsartanu (angl. Micro Albuminuria Reduction with valsartan, MARVAL) tyrimo metu buvo vertinamas albumino išsiskyrimas su šlapimu (AIŠ) valsartanu (80–160 mg kartą per parą) arba amlodipinu (5–10 mg kartą per parą) gydomiems 332 antrojo tipo diabetu sergantiems pacientams (amžiaus vidurkis 58 metai, 265 tiriamieji buvo vyrai), kuriems buvo mikroalbuminurija (valsartano vartojusiems ligoniams – 58 mikrogramai/min., amlodipino – 55,4 mikrogramo/min.), kurių kraujospūdis buvo normalus arba didelis ir kurių inkstų funkcija buvo kompensuota (kreatinino koncentracija kraujyje <120 mikromolių/l). Per 24 savaites AIŠ sumažėjo (p <0,001) 42% (-24,2 mikrogramo/min; 95 % PI nuo -40,4 iki -19,1) vartojant valsartano ir maždaug 3 % (-1,7 mikrogramo/min.; 95 % PI nuo -5,6 iki 14,9) vartojant amlodipino, nors kraujospūdžio sumažėjimas abejose grupėse buvo panašus. Valsartano proteinurijos sumažėjimo kito tyrimo metu toliau tirtas valsartano veiksmingumas, mažinant AIŠ. Tyrime dalyvavo 391 hipertenzija sirgęs pacientas (arterinis kraujospūdis buvo 150/88 mm Hg), kurie sirgo 2 tipo diabetu, kuriems buvo albuminurija (vidurkis - 102 mikrogramo/min. (20-700 mikrogramų/min.) ir kurių inkstų funkcija buvo kompensuota (vidutinė kreatinino koncentracija serume 80 mikromolių/l). Ligoniai, atsitiktinai parinkus, buvo suskirstyti į grupes ir 30 savaičių kartą per parą vartojo vieną iš trijų valsartano dozių (160 mg, 320 mg arba 640 mg). Tyrimo tikslas buvo nustatyti optimalią valsartano dozę, mažinančią AIŠ hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Per 30 savaičių procentinis AIŠ pokytis, lyginant su pradiniu, reikšmingai sumažėjo: vartojusiems 160 mg valsartano ligoniams - 36% (95 % PI nuo 22 iki 47 %), vartojusiems 320 mg valsartano - 44 % (95% PI nuo 31 iki 54%). Padaryta išvada, kad 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams 160-320 mg valsartano dozė kliniškai reikšmingai sumažina AIŠ.

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Hidrochlorotiazidas

Tiazidiniai diuretikai veikia daugiausia distaliniuose vingiuotuosiuose inkstų kanalėliuose. Nustatyta, kad žievinėje inkstų dalyje yra didelio afiniteto receptorių, prie kurių pirmiausia prisijungia tiazidiniai diuretikai, todėl slopinamas natrio chlorido pernešimas distaliniuose vingiuotuosiuose inkstų kanalėliuose. Tiazidų veikimo mechanizmas paremtas Na+Cl- kompleksinio pernešiklio slopinimu, tikriausia dėl konkurencinio prisijungimo prie Cl- vietos, todėl pakinta elektrolitų reabsorbcijos mechanizmas: dėl tiesioginio poveikio maždaug vienodai didėja natrio ir chloro pasišalinimas, o dėl šio diurezinio poveikio netiesiogiai mažėja plazmos tūris (dėl to padidėja plazmos renino aktyvumas, aldosterono sekrecija, su šlapimu netenkama daugiau kalio ir sumažėja kalio koncentracija serume). Kadangi susijusiam renino ir aldosterono poveikiui būtinas angiotenzinas II, kartu vartojant valsartano, kalio koncentracijos serume sumažėjimas būna ne toks didelis, kaip gydant vien hidrochlorotiazidu.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Valsartanas ir hidrochlorotiazidas

Valsartanas kartu vartojamo hidrochlorotiazido sisteminį biologinį prieinamumą sumažina maždaug 30%. Hidrochlorotiazidas kartu vartojamo valsartano kinetikos reikšmingai nekeičia. Minėta sąveika įtakos kombinuoto valsartano ir hidrochlorotiazido preparato vartojimui įtakos neturi, kadangi kontroliuotų klinikinių tyrimų metu nustatytas neabejotinas antihipertenzinis poveikis, didesnis už atskirų veikliųjų medžiagų ar placebo sukeliamą poveikį.

Valsartanas

Absorbcija

Išgėrus vien valsartano, didžiausia valsartano koncentracija plazmoje atsiranda per 2–4 valandas. Vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas yra 23%. Maistas valsartano ekspoziciją (AUC) sumažina maždaug 40%, o didžiausią koncentraciją plazmoje (C_max) maždaug 50%, tačiau po dozės išgėrimo praėjus maždaug 8 valandoms, valsartano koncentracija buvo panaši ir valgiusių, ir nevalgiusių pacientų plazmoje. Toks AUC sumažėjimas nėra susijęs su kliniškai reikšmingu gydomojo poveikio susilpnėjimu, todėl valsartano galima vartoti ir valgant, ir nevalgant.

Pasiskirstymas

Pusiausvyrinis į veną sušvirkšto valsartano pasiskirstymo tūris yra maždaug 17 litrų. Tai rodo, kad valsartanas nepasiskirsto ekstensyviai audiniuose. Daug valsartano (94–97%) jungiasi prie serumo baltymų, daugiausia albuminų.

Biotransformacija

Biotransformuojama nedidelė dalis valsartano: tik maždaug 20% dozės išskiriama metabolitų pavidalu. Nustatyta, kad plazmoje būna nedidelė hidroksimetabolito koncentracija (ji sudaro mažiau kaip 10% valsartano AUC). Farmakologinio poveikio šis metabolitas nesukelia.

Eliminacija

Valsartano kinetiką apibūdina multieksponentinio mažėjimo funkcija (t½α <1 val., t½ß maždaug 9 val.). Valsartanas daugiausia išskiriamas su išmatomis (maždaug 83% dozės) ir šlapimu (maždaug 13% dozės), daugiausia nepakitusiu pavidalu. Valsartano sušvirkštus į veną, plazmos klirensas būna maždaug 2 l/val., inkstų klirensas – 0,62 l/val. (maždaug 30% bendrojo klirenso). Pusinės valsartano eliminacijos laikas yra 6 valandos.

Hidrochlorotiazidas

Absorbcija

Išgertas hidrochlorotiazidas (tiek suspensijos, tiek tablečių pavidalu) absorbuojamas greitai, (t_max yra maždaug 2 val.). Absoliutus biologinis išgerto hidrochlorotiazido prieinamumas yra 60-80%. Gauta duomenų, kad kartu vartojamas maistas gali ir didinti, ir mažinti sisteminį hidrochlorotiazido prieinamumą, palyginti su būnančiu nevalgius, tačiau jo pokytis būna nedidelis, o klinikinė reikšmė – maža. Vartojant gydomąsias dozes, vidutinis AUC didėjimas būna linijinis ir proporcingas dozei. Kartotinai vartojamo hidrochlorotiazido kinetika nekinta, o kaupimasis vartojimo kartą per parą atveju būna minimalus.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymo ir eliminacijos kinetika paprastai apibūdinama dvieksponenčio mažėjimo funkcija.

Tariamasis pasiskirstymo tūris yra 48 l/kg kūno svorio.

40-70% kraujotakoje esančio hidrochlorotiazido prisijungia prie serumo baltymų, daugiausia albuminų. Hidrochlorotiazido kaupiasi eritrocituose (ten jo koncentracija būna maždaug 1,8 karto didesnė nei koncentracija plazmoje).

Eliminacija

Daugiau kaip 95% absorbuotos hidrochlorotiazido dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusiu pavidalu. Inkstų klirensas priklauso ir nuo pasyvios filtracijos, ir nuo aktyvios sekrecijos į inkstų kanalėlius. Galutinis pusinės eliminacijos laikas yra 615 val.

Ypatingos pacientų grupės

Senyvi žmonės

Senyvų žmonių organizme valsartano ekspozicija būna šiek tiek didesnė, negu jaunesnių žmonių organizme, tačiau nustatyta, kad toks poveikis kliniškai nereikšmingas.

Turima nedaug duomenų, rodančių, kad ir sveikų, ir hipertenzija sergančių senyvų žmonių organizme sisteminis hidrochlorotiazido klirensas būna mažesnis negu jaunų sveikų savanorių organizme.

Sutrikusi inkstų funkcija

Jei vartojama rekomenduojama fiksuotos dozės valsartano ir hidrochlorotiazido preparato dozė ir kreatinino klirensas yra 3070 ml/min., dozės keisti nereikia.

Duomenų apie fiksuotos dozės valsartano ir hidrochlorotiazido preparato farmakokinetiką pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.), organizme nėra. Daug valsartano jungiasi prie plazmos baltymų, todėl dialize jo iš organizmo pašalinti neįmanoma, o hidrochlorotiazidas dializės metu iš organizmo pašalinamas.

Hidrochlorotiazido inkstų klirensas priklauso ir nuo pasyvios filtracijos, ir nuo aktyvios sekrecijos į inkstų kanalėlius. Vadinasi, jo, kaip ir bet kurio preparato, eliminuojamo beveik vien pro inkstus, kinetikai inkstų funkcijos reikšmė yra didelė (žr. 4.3 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Farmakokinetikos tyrimo metu pacientų, kuriems buvo lengvas (n=6) arba vidutinio sunkumo (n=5) kepenų funkcijos sutrikimas, organizme valsartano ekspozicija buvo maždaug 2 kartus didesnė negu sveikų savanorių organizme.

Duomenų apie žmonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymą valsartanu nėra (žr. 4.3 skyrių). Kepenų ligos reikšmingo poveikio hidrochlorotiazido farmakokinetikai nesukelia.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Valsartano ir hidrochlorotiazido derinio, vartojamo per burną, toksiškumas buvo tiriamas su žiurkėmis ir mažosiomis beždžionėmis tyrimų, trukusių ne ilgiau kaip šešis mėnesius, metu. Duomenų, kuriais remiantis, terapinių preparato dozių žmonėms vartoti būtų negalima, negauta.

Lėtinio toksiškumo tyrimų metu gauti duomenys apie derinio sukeliamus pokyčius rodo, kad toksinį poveikį tikriausiai sukelia valsartanas. Stipriausias toksinis poveikis pasireiškė inkstams, mažosioms beždžionėms toks poveikis buvo stipresnis negu žiurkėms. Valsartano ir hidrochlorotiazido derinys sukėlė inkstų pažeidimą: nefropatiją su kanalėlių bazofilija, šlapalo ir kreatinino koncentracijos plazmoje bei kalio koncentracijos serume padidėjimą, šlapimo ir elektrolitų kiekio šlapime padidėjimą (žiurkėms tokį poveikį sukėlė 30 mg/kg kūno svorio valsartano ir 9 mg /kg hidrochlorotiazido bei didesnė paros dozė, mažosioms beždžionėms (marmozetėms) – 10 mg/kg kūno svorio valsartano ir 3 mg /kg hidrochlorotiazido bei didesnė paros dozė). Manoma, tokius pokyčius sukėlė pakitusi inkstų kraujotaka. Perskaičiavus mg/m² kūno paviršiaus ploto, tokios žiurkėms girdytos dozės buvo 0,9 ir 3,5 karto, o mažosioms beždžionėms 0,3 ir 1,2 karto didesnės nei didžiausia rekomenduojama dozė žmonėms (DRDŽ). Skaičiavimo metu daryta prielaida, kad geriama paros dozė yra 320 mg valsartano ir 25 mg hidrochlorotiazido, o pacientas sveria 60 kg.

Didelės valsartano ir hidrochlorotiazido derinio dozės sukėlė su eritrocitais susijusių rodmenų (eritrocitų kiekio, hemoglobino, hematokrito) sumažėjimą (tokį poveikį sukėlė 100/31 mg/kg kūno svorio ir didesnė paros dozė žiurkėms bei 30/9 mg/kg kūno svorio ir didesnė paros dozė mažosioms beždžionėms). Perskaičiavus mg/m² kūno paviršiaus ploto, tokios girdytos dozės žiurkėms buvo 3,0 ir 12 kartų, o mažosioms beždžionėms 0,9 ir 3,5 karto didesnės nei didžiausia rekomenduojama dozė žmonėms (DRDŽ). Skaičiavimo metu daryta prielaida, kad geriama paros dozė yra 320 mg valsartano ir 25 mg hidrochlorotiazido, o pacientas sveria 60 kg.

Mažosioms beždžionėms pastebėta skrandžio gleivinės pažeidimų (tokį poveikį sukėlė 30/9 mg/kg kūno svorio ir didesnė paros dozė). Šis derinys taip pat sukėlė aferentinių arteriolių hiperplaziją inkstuose (paros dozė buvo 600/188 mg/kg kūno svorio žiurkėms ir 30/9 mg /kg kūno svorio bei didesnė mažosioms beždžionėms). Perskaičiavus mg/m² kūno paviršiaus ploto, tokios girdytos dozės mažosioms beždžionėms buvo 0,9 ir 3,5 karto, o žiurkėms 18 ir 73 kartus didesnės nei didžiausia rekomenduojama dozė žmonėms (DRDŽ). Skaičiavimo metu daryta prielaida, kad geriama paros dozė yra 320 mg valsartano ir 25 mg hidrochlorotiazido, o pacientas sveria 60 kg.

Manoma, kad minėtas poveikis yra susijęs su farmakologiniu didelės valsartano dozės poveikiu (angiotenzino II sukeliamo renino atpalaidavimo slopinimo blokavimu ir reniną išskiriančių ląstelių stimuliavimu). Tokį poveikį sukelia ir AKF inhibitoriai. Manoma, kad gauti duomenys nėra svarbūs žmonėms, jei vartojama gydomoji valsartano dozė.

Valsartano ir hidrochlorotiazido derinio mutageninio, chromosomas pažeidžiančio ar kancerogeninį poveikį sukeliančio poveikio tyrimų neatlikta, nes duomenų, kad tarp šių dviejų medžiagų gali pasireikšti sąveika, nėra. Tokie tyrimai atlikti atskirai su valsartanu ir hidrochlorotiazidu, duomenų apie minėtą poveikį negauta.

Toksinį poveikį žiurkių patelėms sukelianti valsartano paros dozė (600 mg/kg kūno svorio), girdyta paskutinėmis vaikingumo dienomis bei žindymo laikotarpiu, padažnino jauniklių gaišimą, sumažino jų kūno svorį bei lėtino vystymąsi (ausies kaušelio atsidalijimą ir ausies kanalo atsidarymą) (žr. 4.6 skyrių). Perskaičiavus mg/m² kūno paviršiaus ploto, tokia žiurkėms girdyta paros dozė (600 mg/kg kūno svorio) buvo maždaug 18 kartų didesnė nei didžiausia rekomenduojama dozė žmonėms (skaičiavimo metu daryta prielaida, kad geriama paros dozė yra 320 mg valsartano, o pacientas sveria 60 kg.). Panašūs duomenys gauti valsartano ir hidrochlorotiazido tyrimų su žiurkėmis ir triušiais metu. Valsartano ir hidrochlorotiazido poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi tyrimų (Segment II) su žiurkėmis ir triušiais metu duomenų apie teratogeninį poveikį negauta, tačiau pastebėtas toksinis poveikis vaisiui, susijęs su toksiniu poveikiu patelei.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas

Kroskarmeliozės natrio druska

Povidonas K-25

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis

Raudonasis geležies oksidas (E172) – tik 80 mg/12,5 mg, 160 mg/ 12,5 mg, 160 mg/25 mg ir 320 mg/12,5 mg plėvele dengtose tabletėse

Geltonasis geležies oksidas (E172) – tik 80 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg ir 320 mg/25 mg plėvele dengtose tabletėse

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ^oC temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5. Pakuotė ir jos turinys

Valsacombi 160 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

Dėžutė, kurioje yra 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1, 280x1 plėvele dengtų tablečių PVC/PE/PVDC ir aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.