Oxcarbazepine Teva

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Oxcarbazepine Teva 600 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 600 mg okskarbazepino.

Pagalbinės medžiagos

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 35,00 mg laktozės ir 0,065 mg saulėlydžio geltonojo aliuminio kraplako (E110). 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė.   

Oxcarbazepine Teva 600 mg plėvele dengtos tabletės

Geltonos ar tamsiai geltonos, plėvele dengtos kapsulės formos tabletės. Vienoje tabletės pusėje, kurią įranta dalija pusiau, šalia vieno įrantos šono yra įspaustas skaičius „9“, šalia kito – „3“. Kitoje tabletės pusėje, kurią įranta dalija pusiau, šalia vieno įrantos šono yra įspaustas skaičius „72“, šalia kito – „83“.

Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis. 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Židininių epilepsijos priepuolių, pereinančių arba nepereinančių į antrinius generalizuotus toninius-kloninius priepuolius, gydymas.

Okskarbazepinas yra skiriamas suaugusių žmonių ir 6 metų ar vyresnių vaikų monoterapijai arba gydymo kitais vaistais papildymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Ir monoterapija, ir gydymo kitais vaistais papildymas okskarbazepinu pradedamas kliniškai veiksminga doze, suvartojama per du kartus. Atsižvelgiant į klinikinę paciento reakciją, dozę galima padidinti. 

Jeigu kitas vaistinis preparatas nuo epilepsijos keičiamas okskarbazepinu, pradėjus gydymą pastaruoju vaistu, kartu vartojamo vaistinio preparato (-ų) nuo epilepsijos dozė turi būti mažinama laipsniškai.

Kai šio vaisto skiriama papildomai, bendra paciento apkrova vaistais nuo epilepsijos yra padidėjusi, todėl kartais tenka mažinti kartu vartojamo vaistinio preparato (-ų) nuo epilepsijos dozę ir (ar) lėčiau didinti okskarbazepino dozę (žr. 4.5 skyrių).

Okskarbazepiną galima vartoti valgio metu ar kitu laiku.

Šios dozavimo rekomendacijos tinka visiems pacientams, kurių inkstų funkcija yra nesutrikusi (žr. 5.2 skyrių). Gydymo okskarbazepinu optimizavimui nuolat tikrinti veikliosios medžiagos kiekį kraujo plazmoje nebūtina. Tabletės yra su įranta, todėl jas galima perlaužti į dvi dalis tam, kad pacientui būtų lengviau nuryti dozę. Vaikams, kurie negali nuryti tablečių, arba dozėms, kurių negalima realizuoti vartojant šių tablečių, tinka šio medikamento kitų stiprumų ir farmacinių formų preparatai.

Suaugę žmonės

Monoterapija

Gydymas okskarbazepinu pradedamas 600 mg (8 ‑ 10 mg/kg) paros doze, kuri padalijus suvartojama per du kartus. Jeigu kliniškai reikalinga, pageidaujamai klinikinei reakcijai pasiekti dozę galima didinti, pradedant pradine doze, kas savaitę prie paros dozės pridedant daugiausia po 600 mg.

Gydomasis poveikis pasireiškia vartojant 600 mg – 2400 mg intervalo paros dozes.

Kontroliuojamas monoterapijos tyrimas, kurio metu šiame tyrime dalyvavę pacientai nebuvo gydomi vaistiniais preparatais nuo epilepsijos, parodė, kad veiksminga yra 1200 mg paros dozė, tačiau išaiškėjo, kad labiau atspariems vaistų poveikiui pacientams, kuriems gydymas kitais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos pakeistas monoterapija okskarbazepinu, veiksminga paros dozė yra 2400 mg. Kontroliuojamomis ligoninės sąlygomis paros dozė buvo padidinta iki 2400 mg per 48 valandas.

Papildomas gydymas

Gydymas okskarbazepinu pradedamas 600 mg (8 ‑ 10 mg/kg) paros doze, kuri padalijus suvartojama per du kartus. Jeigu kliniškai reikalinga, pageidaujamai klinikinei reakcijai pasiekti dozę galima didinti, pradedant pradine doze, kas savaitę prie paros dozės pridedant daugiausia po 600 mg.

Gydomais poveikis pasireiškia vartojant 600 mg – 2400 mg intervalo paros dozes.

Kontroliuojamo papildomo gydymo tyrimo duomenys parodė, kad 600 mg – 2400 mg intervalo paros dozės yra veiksmingos, nors didžioji dalis pacientų nepajėgė toleruoti, daugiausia dėl su CNS susijusių nepageidaujamų reiškinių, 2400 mg paros dozės, jeigu nebuvo sumažinama kartu vartojamų vaistinių preparatų nuo epilepsijos dozė. Didesnės kaip 2 400 mg paros dozės klinikinių tyrimų metu sistemiškai netirtos.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, rekomenduojama priderinti dozę (žr. „Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi“). Dėl pacientų, kuriems yra hiponatremijos rizika, žr. 4.4 skyrių.

Vaikai

Monoterapiją ir papildomą gydymą reikia pradėti 8 ‑ 10 mg/kg kūno svorio paros doze, kuri padalijus suvartojama per du kartus. Papildomo gydymo metu gydomais poveikis buvo pastebėtas vartojant vidutinę palaikomąją maždaug 30 mg/kg kūno svorio paros dozę. Jeigu kliniškai reikalinga, pageidaujamai klinikinei reakcijai pasiekti paros dozę maždaug kas savaitę galima didinti ne daugiau kaip 10 mg/kg kūno svorio, pradedant pradine doze, iki didžiausios, t. y. 46 mg/kg kūno svorio paros dozės (žr. 5.2 skyrių). Okskarbazepiną rekomenduojama vartoti 6 metų ar vyresniems vaikams. Šio vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo maždaug 230 jaunesnių nei 6 metų (vyresnių negu 1 mėnesio) vaikų. Okskarbazepino skirti jaunesniems negu 6 metų vaikams nerekomenduojama, kadangi šio vaisto saugumas ir veiksmingumas įrodytas nepakankamai.

Visos dozavimo rekomendacijos (suaugusiems žmonėms, senyviems pacientams ir vaikams) yra pagrįstos dozėmis, tyrinėtomis klinikinių tyrimų metu visų amžiaus grupių pacientams. Vis dėlto, ten, kur tinka, galbūt reikia pagalvoti apie mažesnes pradines dozes.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozę koreguoti nėra būtina.

Okskarbazepino poveikis ligoniams, kuriems yra labai sutrikusi kepenų funkcija, netirtas, todėl būtina laikytis atsargumo priemonių, kai vaistas dozuojamas tokiems pacientams (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientų, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.), gydymą reikia pradėti puse įprastinės pradinės okskarbazepino dozės (300 mg per parą), ją laipsniškai, ne dažniau kaip kas savaitę, didinant tol, kol pasireikš pageidaujama klinikinė reakcija (žr. 5.2 skyrių).

Didinant dozę pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, gali būti reikalingas rūpestingesnis stebėjimas.

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjusio jautrumo reakcija

Po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką, gauta pranešimų apie I tipo (neatidėliotinas) padidėjusio jautrumo reakcijas (įskaitant išbėrimą, niežėjimą, dilgėlinę, angioedemą) ir anafilaksiją. Buvo pranešimų apie anafilaksiją ir angioedemą, apėmusią gerklas, tikrąjį balso aparatą, lūpas ir akių vokus, pacientams, suvartojusiems pirmąją ar paskesnes okskarbazepino dozes. Jei okskarbazepino suvartojusiam pacientui vystosi minėtos reakcijos, būtina nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą ir pradėti alternatyvų gydymą.

Pacientai, kuriems karbamazepinas sukelia padidėjusio jautrumo reakcijas, turi būti informuoti, kad maždaug 25 ‑ 30% šių pacientų okskarbazepinas gali sukelti padidėjusio jautrumo reakcijas (žr. 4.8 skyrių).

Padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant padidėjusio jautrumo reakcijas daugelyje organų, taip pat gali būti pacientams, kurių jautrumas karbamazepinui yra nepadidėjęs. Tokios reakcijos gali pakenkti odą, kepenis, kraują ir limfinę sistemą ar kitus organus arba atskirai, arba kartu sisteminės reakcijos kontekste (žr. 4.8 skyrių). Apskritai, jei atsiranda padidėjusio jautrumo reakcijoms būdingų simptomų, turi būti nedelsiant nutrauktas okskarbazepino vartojimas.

Dermatologiniai efektai

Labai retai yra buvę su okskarbazepino vartojimu susijusių sunkių odos reakcijų, įskaitant Stivenso ir Džonsono sindromą, toksinę epidermio nekrolizę (Lajelio sindromą) ir daugiaformę eritemą. Kai kuriuos pacientus, kuriems pasireiškė sunkių odos reakcijų, gali reikėti gydyti ligoninėje, kadangi šios būklės gali būti pavojingos gyvybei ir labai retai baigtis mirtimi. Su okskarbazepino vartojimu susijusių reakcijų buvo ne tik vaikams, bet ir suaugusiems žmonėms. Vidurinis laikas iki šių reakcijų pradžios buvo 19 dienų. Gauta pranešimų, kad buvo keli pavieniais sunkios odos reakcijos pasikartojimo atvejai atnaujinus gydymą okskarbazepinu. Reikia greitai įvertinti paciento, kuriam pasireiškė su okskarbazepinu susijusių odos reakcijų, būklę ir nedelsiant nutraukti okskarbazepino vartojimą, nebent išbėrimas yra neabejotinai nesusijęs. Gydymo nutraukimo atveju yra svarbu okskarbazepiną pakeisti kitu vaistu nuo epilepsijos, kad išvengti nutraukimo sukeltų traukulių. Pacientus, kuriems gydymą teko nutraukti dėl padidėjusio jautrumo reakcijų, vėl pradėti gydyti okskarbazepinu, negalima (žr. 4.3 skyrių).

HLA-B*5802 alelis kinų Han, tajų ir kitų Azijos gyventojų populiacijose

Nustatyta, kad vartojant karbamazepiną sunkios odos reakcijos Stevens-Johnson sindromo atsiradimo rizika tiesiogiai susijusi su HLA-B*5802 alelio nešėjais kinų Han, tajų populiacijose. Okskarbazepino cheminė struktūra panaši karbamazepino struktūrai, todėl pacientams, kurie yra HLA-B*5802 alelio nešėjai, vartojant okskarbazepiną taip pat galima Stevens-Johnson sindromo rizika. Gauta duomenų apie tokio ryšį su karbazepino vartojimu. HLA-B*5802 alelio nešėjų dažnis kinų Han ir tajų populiacijose apytikriai yra 10 %. Jeigu įmanoma, tokio alelio nešėjus reikėtų išaiškinti prieš pradedant gydyti karbamazepinu ar cheminiu požiūriu panašiomis veikliosiomis medžiagomis. Jeigu žinoma, kad pacientas yra HLA-B*5802 alelio nešėjas, okskarbazepinu galima gydyti tik nusprendus, kad gydymo nauda viršija galimą riziką.

Dėl šio alelio dažnio kitose Azijos gyventojų populiacijose (pvz., daugiau kaip 15 % Filipinų ir Malaizijos gyventojų) gali būti sprendžiama dėl HLA-B*5802 alelio nešiojimo rizikingose populiacijose nustatymo.

HLA-B*5802 alelio dažnis nereikšmingas europiečių, afrikiečių, ispanų kilmės populiacijose, taip pat japonams ir korėjiečiams (<1 %).

HLA-A*3101 alelis europiečių kilmės ir japonų populiacijose

Kai kurie duomenys rodo, kad europiečių kilmės asmenims ir japonams HLA-A*3101 alelis susijęs su karbamazepino sukeltomis nepageidaujamomis odos reakcijomis, įskaitant Stevens-Johnson sindromą, toksinę epidermio nekrolizę, odos išbėrimą kartu su eozinofilija (DRESS sindromas) arba lengvesne liga ūmine išplitusia egzantemine pustulioze ir makulopapuliniu išbėrimu. 

HLA-A*3101 alelio dažnis įvairiose populiacijose labai skirtingas. Jo dažnis Europos populiacijose yra 5 %, japonų populiacijoje apie 10 %. 

HLA-A*3101 alelio nešiojimas gali padidinti karbamazepino sukeliamų odos reakcijų (dažniausiai nestiprių) rizikos dažnį nuo 5 % bendroje populiacijoje iki 26 % europiečių kilmės asmenims; jo nebuvimas riziką gali sumažinti 5-3,8 %.

Duomenų, palaikančių rekomendaciją nustatyti HLA-A*3101 alelio nešiojimą pacientams prieš pradedant juos gydyti karbamazepinu arba chemiškai panašiomis veikliosiomis medžiagomis, nepakanka.

Europiečių, japonų kilmės asmenis, kurie yra nustatyti HLA-A*3101alelio nešėjai, karbamazepinu arba jam chemiškai panašiomis medžiagomis galima gydoti tuomet, jeigu manoma, kad tokio gydymo nauda viršija galimą riziką.

Hiponatremija

2,7% okskarbazepinu gydytų pacientų kraujyje nustatyta mažesnė kaip 125 mmol/l natrio koncentracija, kuri dažniausiai buvo besimptomė ir dėl to gydymo koreguoti nereikėjo. Klinikinių tyrimų patirtis rodo, kad natrio koncentracija sunormalėjo sumažinus okskarbazepino dozavimą, nustojus jį vartoti ar pacientą gydant konservatyviais (pvz., apribojus s skysčio suvartojimą). Pacientams, iš anksčiau sergantiems inkstų liga, susijusia su natrio kiekio sumažėjimu, taip pat tokiems, kurie kartu gydomi natrio kiekį mažinančiais vaistais (pvz., diuretikais, desmopresinu), kaip ir NVNU (pvz., indometacinu), prieš pradedant gydymą būtina nustatyti natrio kiekį kraujo serume. Po to natrio kiekį kraujo serume reikia išmatuoti maždaug po dviejų savaičių ir vėliau kas mėnesį per pirmuosius tris gydymo mėnesius ar atsižvelgiant į klinikinį poreikį. Šie rizikos veiksniai ypač gali tikti senyviems pacientams. Okskarbazepinu gydomiems pacientams, pradedant vartoti natrio kiekį mažinančių vaistų, reikia laikytis tokio pat požiūrio dėl natrio tikrinimo kraujo serume. Apskritai, gydymo okskarbazepinu metu atsiradus hiponatremijai būdingų požymių (žr. 4.8 skyrių), reikia pagalvoti apie natrio kiekio kraujo serume ištyrimą. Kitiems pacientams natrio kiekio kraujo serume įvertinimas gali būti kaip dalis jų įprastinių laboratorinių tyrimų.

Visiems pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas ir antrinis širdies veiklos susilpnėjimas, būtina reguliariai stebėti kūno svorį skysčio kaupimuisi nustatyti. Pradėjus kauptis skysčiui ar pablogėjus širdies būklei, būtina patikrinti natrio kiekį kraujo serume. Jeigu pastebima hiponatremija, svarbi kontrapriemonė yra vandens ribojimas. Kadangi labai retai okskarbazepinas gali sukelti širdies laidumo sutrikimą, pacientus, kuriems jau yra laidumo sutrikimų (pvz., AV mazgo blokada, aritmija), būtina atidžiai stebėti.

Kepenų funkcija

Labai retai gauta pranešimų apie kepenų uždegimo atvejus, kurių dauguma baigėsi palankiai. Įtarus poveikį kepenims, reikia nustatyti kepenų funkciją ir apsvarstyti, ar nenutraukti okskarbazepino vartojimo.

Hematologiniai efektai

Labai retai gauta pranešimų apie agranulocitozę, aplazinę anemiją ir pancitopeniją, pastebėtą okskarbazepinu gydomiems pacientams po to, kai vaistas pateko į rinką (žr. 4.8 skyrių).

Jei atsiranda bet kokių reikšmingo kaulų čiulpų slopinimo požymių, reikia apsvarstyti, ar nenutraukti okskarbazepino vartojimo.

Hormoniniai kontraceptikai

Vaisingo amžiaus moteris reikia įspėti, kad, vartojant okskarbazepiną kartu su hormoniniais kontraceptikais, pastarųjų poveikis gali susilpnėti (žr. 4.5 skyrių). Vartojant okskarbazepino rekomenduojama papildomai naudoti nehormonines kontraceptines priemones.

Alkoholis

Būtina laikytis atsargumo, jei gydymo okskarbazepinu metu geriama alkoholio, kadangi gali pasireikšti adityvus raminamasis poveikis.

Nutraukimas

Traukulių dažnumo padidėjimo galimybės sumažinimui iki minimumo okskarbazepino, kaip ir kitų antiepilpsinių vaistinių preparatų, vartojimas turi būti nutraukiamas laipsniškai.

Mintys apie savižudybę

Gauta pranešimų apie minčių apie savižudybę ir savižudiško elgesio apraiškas pacientams, gydomiems antiepilepsiniais vaistais pagal kelias indikacijas. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų antiepilepsinis vaistų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir savižudiško elgesio apraiškų riziką. Jos mechanizmas nežinomas, ir turimi duomenys nepaneigia padidėjusios rizikos galimybės okskarbazepinui.

Dėl to pacientus reikia stebėti dėl minčių apie savižudybę ir savižudiško elgesio požymių bei apsvarstyti, ar nereikia atitinkamo gydymo. Pacientai (ir jų globėjai) turi būti informuoti, kad atsiradus minčių apie savižudybę bei savižudiško elgesio požymių reikia kreiptis į gydytoją patarimo.

Pagalbinės medžiagos

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės monohidrato. Pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius ir gliukozės-galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra saulėlydžio geltonojo aliuminio kraplako (E 110), kuris gali sukelti alerginių reakcijų.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Fermentų indukcija

Okskarbazepinas ir jo farmakologiškai aktyvus metabolitas (monohidroksidarinys, MHD) in vitro ir in vivo yra silpni citochromo P450 fermentų CYP3A4 ir CYP3A5, atsakingų už labai didelio skaičiaus vaistų, pvz., imunosupresantų (tokių kaip ciklosporinas, takrolimuzas), geriamųjų kontraceptikų ir kai kurių kitų antiepilepsinių vaistų (tokių kaip karbamazepinas), induktoriai, dėl to šių vaistinių preparatų koncentracija kraujo plazmoje būna mažesnė (žr. toliau pateiktą lentelę, apibendrinančią rezultatus su kitais antiepilepsiniais vaistiniais preparatais). 

In vitro okskarbazepinas ir MHD yra silpni UDP-gliukuroniltransferazės induktoriai (poveikis specifiniams šios šeimos fermentams yra nežinomas). Taigi, in vivo okskarbazepinas ir MHD gali silpnai indukuoti vaistinių preparatų, kurie daugiausia eliminuojami dalyvaujant UDP-gliukuroniltransferazėms, metabolizmą. Kai pradedama gydyti okskarbazepinu ar keičiama dozė, naujai indukcijos pakopai pasiekti gali prireikti 2 – 3 savaičių.

Gydymo okskarbazepinu nutraukimo atveju gali reikėti mažinti kartu vartojamų vaistų dozes ir tai turi būti nuspręsta remiantis klinikiniais ir/ar vaistų kiekio kraujo plazmoje stebėjimo duomenimis.

Hormoniniai kontraceptikai

Nustatyta, kad okskarbazepinas daro įtaką dviems geriamųjų kontraceptikų komponentams: etinilestradioliui (EE) ir levonorgestreliui (LNG). Vidutiniai EE ir LNG AUC rodmenys sumažėjo atitinkamai 48 ‑ 52% ir 32 ‑ 52%, todėl okskarbazepiną vartojant kartu su hormoniniais kontraceptikais, pastarieji preparatai gali būti neveiksmingi (žr. 4.4 skyrių). Turi būti naudojamas kitas patikimas kontracepcijos metodas.

Fermentų slopinimas

Okskarbazepinas ir MHD slopina CYP2C19, todėl vartojant dideles okskarbazepino dozes kartu su kitais vaistiniais preparatais, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP2C19 (pvz., fenitoinu), gali pasireikšti sąveika. Vartojant didesnę negu 1200 mg okskarbazepino paros dozę kraujo plazmoje buvo iki 40% didesnis fenitoino kiekis (žr. toliau pateiktą lentelę, apibendrinančią rezultatus su kitais antiepilepsiniais vaistiniais preparatais). Tokiu atveju gali reikėti mažinti kartu vartojamo fenitoino dozę (žr. 4.2 skyrių).

Antiepilepsiniai vaistai

Klinikinių tyrimų metu buvo įvertinta galima okskarbazepino ir kitų antiepilepsinis vaistinių preparatų sąveika. Šios sąveikos poveikis vidutiniam AUC ir C_min apibendrintas toliau pateiktoje lentelėje.

Antiepilepsinių vaistinių preparatų sąveikos su okskarbazepinu suvestinė

* Preliminarūs duomenys rodo, kad okskarbazepinas gali sukelti lamotrigino koncentracijos sumažėjimą, galbūt svarbų vaikams, tačiau manoma, kad sąveikos galimybė yra mažesnė, negu pastebėta kartu vartojant fermentus indukuojančių medžiagų (karbamazepino, fenobarbitono ir fenitoino).

Buvo parodyta, kad stiprūs citochromo P450 fermentų induktoriai (pvz., karbamazepinas, fenitoinas ir fenobarbitonas) mažina MHD kiekį kraujyje (29 ‑ 40%) suaugusiems žmonėms. 4 – 12 metų amžiaus vaikams skiriant vieną iš trijų fermentus indukuojančių antiepilepsinių vaistinių preparatų, MHD klirensas padidėjo maždaug 35%, palyginti su monoterapija. Gydymas okskarbazepinu kartu su lamotriginu buvo susijęs su didesne nepageidaujamų reiškinių (pykinimo, mieguistumo, galvos svaigimo ir galvos skausmo) rizika. Jeigu vienas ar keli antiepilepsiniai vaistiniai preparatai vartojami kartu su okskarbazepinu, kiekvienu konkrečiu atveju, ypač vaikams, kurie kartu gydomi lamotriginu, turėtų būti apgalvotas tikslus dozės priderinimas ir/ar vaisto kiekio kraujo plazmoje sekimas. 

Okskarbazepinui autoindukcijos nepastebėta.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Cimetidinas, eritromicinas, viloksazinas, varfarinas ir dekstropropoksifenas nedarė poveikio MHD farmakokinetikai.

Remiantis triciklių antidepresantų ir okskarbazepino struktūros giminingumu teoriškai galima okskarbazepino sąveika su monoaminooksidazės (MAO) inhibitoriais.

Klinikiniuose tyrimuose, kuriuos taip pat dalyvavo pacientai, gydomi tricikliais antidepresantais, klinikai reikšmingos sąveikos nepastebėta.

Ličio ir okskarbazepino derinys galbūt sukelia stipresnį neurotoksinį poveikį.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Rizika, apskritai susijusi su epilepsija ir antiepilepsinis vaistinių preparatų vartojimu

Įrodyta, kad epilepsija sergančių moterų naujagimiams sklaidos trūkumų dažnis pasaulyje yra 2 – 3 kartus didesnis, negu sklaidos trūkumų dažnis visiems gyventojams (pastarasis yra apie 3%). Epilepsiją gydant iš karto keliais vaistais pastebėtas sklaidos trūkumų padaugėjimas, tačiau neaišku, kokiu laipsniu tai priklauso nuo gydymo ir/ar ligos.

Be to, būtina nenutraukti veiksmingo gydymo antiepilepsiniais vaistais, kadangi ligos pablogėjimas yra kenksmingas ne tik nėščiai moteriai, bet ir jos vaisiui.

Rizika, susijusi su okskarbazepinu

Klinikinių duomenų apie nėščių moterų ekspoziciją dar nepakanka okskarbazepino teratogeninio potencialo įvertinimui. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad patelei toksinės dozės sukėlė padidėjusį gemalų žuvimą, augimo uždelsimą ir sklaidos trūkumus (žr. 5.3 skyrių).

Atkreipkite dėmesį i šią informaciją

• Jei okskarbazepino vartojanti moteris pastoja arba planuoja tapti nėščia, reikia iš naujo atidžiai įvertinti šio vaistinio preparato vartojimo reikalingumą. Būtina vartoti mažiausią veiksmingą dozę ir, jei tik įmanoma, pirmenybę teikti monoterapijai, bent jau per pirmuosius tris nėštumo mėnesius.

• Pacientes būtina informuoti apie galinčią padidėti sklaidos trūkumų riziką ir joms užtikrinti vaisiaus būklės tyrimų galimybę.

• Nėštumo metu būtina nenutraukti veiksmingo antiepilepsinis gydymo okskarbazepinu, kadangi ligos pablogėjimas yra kenksmingas ne tik nėščiai moteriai, bet ir jos vaisiui.

Stebėjimas ir prevencija

Antiepilepsiniai vaistai gali prisidėti prie folio rūgšties trūkumo, kuris gali būti viena iš vaisiaus sklaidos trūkumus sukeliančių priežasčių. Prieš pastojant ir nėštumo metu rekomenduojama papildomai vartoti folio rūgšties. Kadangi neįrodyta, jog toks papildymas yra veiksmingas, net toms moterims, kurioms taikomas papildomas gydymas folio rūgštimi, galima pasiūlyti specialų vaisiaus būklės įvertinimą.

Iš nedidelio besilaukiančių moterų skaičiaus duomenų buvo nustatyta, kad aktyvaus metabolito 10-monohidroksi derivato (MHD) koncentracija kraujo plazmoje nėštumo metu laipsniškai gali sumažėti. Norint užtikrinti tinkamą priepuolių kontrolę, rekomenduojama atidžiai stebėti klinikinį atsaką besilaukiančioms moterims, kurios yra gydomos okskarbazepinu. Turi būti apsvarstyta galimybė nustatyti MHD koncentracijos pokyčius kraujo plazmoje. Jei dozės buvo padidintos nėštumo metu, tai turėtų būti apsvarstyta galimybė atlikti MHD koncentracijos monitoringą po gimdymo.

Naujagimiams

Gauta pranešimų apie antiepilepsinių vaistų sukeltus kraujavimo sutrikimus naujagimiams. Dėl atsargumo, moteriai per paskutines nėštumo savaites ir naujagimiui rekomenduojama skirti, kaip prevencinę priemonę, vitamino K₁.

Žindymas

Okskarbazepinas ir jo aktyvus metabolitas (MHD) išsiskiria su moters pienu. Šių medžiagų koncentracijų žindyvės piene ir kraujyje santykis – 0,5. Su žindyvės pienu patenkančio okskarbazepino poveikis kūdikiui nežinomas, todėl žindymo laikotarpiu šio vaisto turi būti nevartojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Okskarbazepino vartojimas buvo susijęs su nepageidaujamomis reakcijomis, tokiomis kaip galvos svaigimas ir mieguistumas (žr. 4.8 skyrių), todėl pacientai turi būti informuoti, kad jų fizinis ir/ar psichinis gebėjimas, reikalingas mechanizmų valdymui ar automobilio vairavimui, gali būti sutrikęs.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai, yra mieguistumas galvos skausmas, galvos svaigimas, vaizdo dvejinimasis, pykinimas, vėmimas ir nuovargis. Jos pasireiškė daugiau kaip 10% pacientų.

Nepageidaujamų reiškinių apibūdinimas pagal organų sistemas pagristas klinikinių tyrimų metu nustatytais nepageidaujamas reiškiniais, kurie buvo įvertinti kaip susiję su okskarbazepinu. Be to, atsižvelgta į pranešimus apie kliniškai reikšmingą nepageidaujamą patirtį, sukauptą vadinamose pacientų programose ir jau į rinką patekusio vaisto vartojimo patirtį. 

Nepageidaujami reiškiniai vertinami taip: taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujami reiškiniai išdėstyti jų pavojingumo mažėjimo tvarka. 

*pagal CIOMS III dažnio klasifikacija.

† Vartojant okskarbazepino labai retai gali atsirasti kliniškai reikšminga hiponatremija (natrio < 125 mmol/l). Paprastai ji pasireiškė per pirmuosius 3 gydymo okskarbazepinu mėnesius, nors buvo pacientų, kuriems pirmą kartą kraujo serume natrio tapo mažiau negu 125 mmol/l praėjus daugiau kaip vieneriems metams po gydymo pradžios (žr. 4.4 skyrių).

Buvo gauta pranešimų apie kaulų mineralų tankio sumažėjimą, osteopeniją, osteoporozę ir kaulų lūžius pacientams, kurie buvo ilgai gydomi okskarbazepinu. Mechanizmas, kaip okskarbazepinas veikia kaulų metabolizmą, nebuvo nustatytas.

4.9 Perdozavimas

Gauta pranešimų apie pavienius perdozavimo atvejus. Didžiausia išgerta vaisto dozė buvo maždaug 24 000 mg. Visi pacientai buvo gydomi simptomiškai ir pasveiko. Perdozavus gali pasireikšti šie simptomai mieguistumas, galvos svaigimas, pykinimas, vėmimas, hiperkinezija, hiponatremija, ataksija ir nistagmas. Specifinio priešnuodžio nėra. Prireikus taikomas simptominis ir palaikomasis gydymas. Reikėtų pagalvoti apie vaistinio preparato šalinimą iš organizmo plaunant skrandį ir vartojant aktyvintos anglies.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė - Karboksamido dariniai, ATC kodas - N03A F02 

Farmakodinaminis poveikis

Farmakologinis okskarbazepino poveikis visų pirma priklauso nuo jo metabolitas (MHD) (žr. 5.2 skyrių). Manoma, kad okskarbazepino ir MHD poveikis yra daugiausia pagrįstas įtampai jautrių natrio kanalų blokada, dėl kurios stabilizuojamos pernelyg sužadintas neuronų membranos, slopinama kartotinę neuronų impulsacija ir sumažėja sinapsinių impulsų perdavimas. Be to, padidėjęs membranos laidumas kaliui ir didelės įtampos aktyvinamų kalcio kanalų moduliacija taip pat gali prisidėti prie traukulius slopinančio poveikio. Reikšmingos sąveikos su smegenų neuromediatoriais ar moduliatorinių receptorių vietomis nenustatyta.

Okskarbazepinas ir aktyvus jo metabolitas (MHD) yra stiprios ir veiksmingos gyvūnų priepuolius slopinančios medžiagos. Jos apsaugojo graužikus nuo toninių-kloninių ir silpniau nuo kloninių priepuolių bei Rhesus beždžionėms su aliuminio implantais panaikino pasikartojančius židininius priepuolius ar sumažino jų dažnį. Pelėms ir žiurkėms, kurios kasdien, atitinkamai 5 dienas ir 4 savaites gavo okskarbazepiną ar MHD, toninių-kloninių traukulių toleravimo (pvz., susilpnėjusio prieštraukulinio poveikio) nestebėta.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas okskarbazepinas yra visiškai absorbuojamas ir metabolizuojamas į farmakologiškai aktyvų metabolitą (MHD). 

Nevalgiusiems sveikiems savanoriams vyrams išgėrus vieną 600 mg okskarbazepino dozę, MHD vidutinė C_max ir medianinis t_max buvo atitinkamai 34 milimoliai/l ir 4,5 valandos. 

Masių pusiausvyros tyrimų, kuriuose dalyvavo vyrai, metu nustatyta, kad 2% bendrojo radioaktyvumo kraujo plazmoje buvo susijęs su nepakitusiu okskarbazepinu, maždaug 70% - su MHD ir likusi dalis – su nedideliu kiekiu antrinių metabolitų, kurie buvo greitai pašalinti. 

Maistas nedaro įtakos okskarbazepino absorbcijos greičiui ir absorbuojamam kiekiui, todėl šį vaistinį preparatą galima vartoti valgant ar kitu laiku.

Pasiskirstymas

Tariamasis MHD pasiskirstymo tūris yra 49 litrai. 

Maždaug 40% MHD prisijungia prie kraujo serumo baltymų, daugiausia albuminų. Gydymui reikšmingų dozių diapazone jungimasis prie baltymų nepriklauso nuo vaisto koncentracijos kraujo serume. Okskarbazepinas ir MHD nesijungia su a-1-rūgščiuoju glikoproteinu. 

Okskarbazepinas ir MHD prasiskverbia per placentą. Buvo vienas atvejis, kai MHD koncentracija naujagimio ir jo motinos kraujyje buvo panaši.

Biotransformacija

Okskarbazepiną citozolio fermentai kepenyse greitai redukuoja į MHD, nuo kurio visų pirma priklauso minėto vaistinio preparato farmakologinis poveikis. Tolesnio metabolizmo metu MHD prijungiamas prie gliukurono rūgšties. Nedidelis vaistinio preparato kiekis (4% dozės) oksiduojamas į farmakologiškai neaktyvų metabolitą – 10,11-dihidroksidarinią (DHD).

Šalinimas

Paprastai okskarbazepinas iš organizmo šalinamas metabolitų pavidalu, daugiausia pro inkstus. Su šlapimu pašalinama daugiau kaip 95% dozės. Mažiau kaip 1% šio kiekio būna nepakitusio okskarbazepino pavidalu. Mažiau 4% suvartotos dozės išsiskiria su išmatomis. Maždaug 80% dozės pašalinama su šlapimu MHD gliukuronidų (49 %) ar nepakitusio MHD (27%) pavidalu, o maždaug 3% suvartotos dozės pašalinama neaktyvaus DHD ir maždaug 13% - porinių okskarbazepino junginių pavidalu. 

Okskarbazepinas greitai pašalinamas iš kraujo plazmos (tariamasis pusinės eliminacijos periodas trunka nuo 1,3 iki 2,3 valandos). Priešingai, MHD tariamasis pusinės eliminacijos periodas trunka vidutiniškai 9,3 ± 1,8 valandos.

Dozės proporcingumas

Vartojant okskarbazepino 2 kartus per parą, pusiausvyrinė MHD koncentracija kraujyje nusistovi per 2 ‑ 3 paras. Nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai 300 ‑ 2 400 mg paros dozių diapazone MHD farmakokinetika yra linijinė ir proporcinga dozei.

Tam tikros žmonių grupės

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Sveikiems savanoriams ir pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, išgėrus vienkartinę 900 mg dozę buvo įvertinta okskarbazepino ir MHD farmakokinetika bei metabolizmas. Lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas okskarbazepino ir MHD farmakokinetikai įtakos nedaro. Okskarbazepino poveikis pacientams, kurių kepenų funkcija labai sutrikusi, netirtas.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Tarp kreatinino klirenso ir MHD inkstų klirenso yra tiesinė koreliacija. Išgėrus vienkartinę 300 mg dozę pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas < 30 ml/min), palyginti su sveikais suaugusiais žmonėmis, kurių inkstų funkcija normali (10 val.), 60 – 90% (16 – 19 val.) pailgėjo MHD pusinės eliminacijos periodas ir padvigubėjo AUC.

Vaikai

Okskarbazepino farmakokinetika nustatyta klinikinių tyrimų metu, kuriose dalyvavę vaikai buvo gydomi 10-60 mg/kg kūno svorio paros dozėmis. Pagal kūno svorį koreguotas MHD klirensas mažėja didėjant amžiui ir kūno svoriui ir tampa panašus į analogišką suaugusių žmonių rodmenį. Vidutinis pagal kūno svorį koreguotas 4 ‑ 12 metų vaikų klirensas yra maždaug 40% didesnis, negu suaugusių žmonių, todėl manoma, kad MHD ekspozicija šiems vaikams turėtų atitikti maždaug pusę ekspozicijos suaugusiems žmonėms, jeigu vaikai gydomi panašia pagal kūno svorį koreguota doze. Manoma, kad didėjant kūno svoriui, 13 metų ar vyresniems pacientams pagal kūno svorį koreguotas MHD klirensas tampa toks pat, kaip suaugusiems žmonėms.

Senyvi žmonės

Senyviems (60 – 82 metų) savanoriams išgėrus vieną okskarbazepino dozę (300 mg) ar vartojant kartotines šio vaistinio preparato paros dozes (600 mg didžiausia MHD koncentracija kraujo plazmoje ir AUC rodmenys buvo 30 – 60% didesni, negu geriant šio vaistinio preparato jaunesniems (18 – 32 metų) savanoriams. Jaunų ir senyvų savanorių kreatinino klirenso palyginimas rodo, kad skirtumą sąlygoja su amžiumi susijęs kreatinino klirenso sumažėjimas. Senyviems pacientams specialios dozavimo rekomendacijos nebūtinos, kadangi gydomosios dozės yra priderinamos konkrečiam pacientui.

Lytis

Vaikams, suaugusiems žmonėms ir senyviems pacientams su lytimi susijusių vaisto farmakokinetikos skirtumų nepastebėta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo, toksinio kartotinių dozių poveikio ir genotoksinio poveikio tyrimų duomenimis, okskarbazepinas ir aktyvus jo metabolitas monohidroksidarinys (MHD) nekelia specifinio pavojaus žmogui. 

Toksinio kartotinių dozių poveikio tyrimo metu žiurkėms buvo pastebėta nefrotoksinio poveikio požymių, tačiau šunims ar pelėms jų nebuvo. Pranešimų apie tokius pokyčius žmonėms nebuvo, todėl šio radinio žiurkėse klinikinė reikšmė nežinoma.

Pelių imunostimuliacijos tyrimai parodė, kad MHD (ir mažesniu laipsniu okskarbazepinas) gali sukelti uždelsto tipo padidėjusio jautrumo reakciją.

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, patelei toksinių dozių diapazone okskarbazepinas didina gemalo žuvimo atvejų skaičių ir šiek tiek lėtina vaisiaus ir atsivestų jauniklių augimą. Vieno iš aštuonių embriotoksinio poveikio tyrimų, kurių metu žiurkių patelėms buvo duodamos okskarbazepino arba jo farmakologiškai aktyvaus metabolito (MHD) dozės, metu nustatytas žiurkės vaisiaus sklaidos trūkumų padaugėjimas (žr. 4.6 skyrių).

Atliekant kancerogeniškumo tyrimus, tiriamiems gyvūnams buvo sukelti kepenų (žiurkėms ir pelėms), sėklidžių ir patelių lytinių takų granulinių ląstelių (žiurkėms) navikai. Labiausiai tikėtina, kad kepenų navikai buvo kepenų mikrosomų fermentų indukcijos pasekmė; indukcinis poveikis, kurio, nors ir negalima paneigti, okskarbazepinu gydomiems pacientams yra silpnas arba jo iš viso nėra. Sėklidžių navikus gali indukuoti padidėjusi liuteinizuojančio hormono koncentracija. Žmonėms tokio padidėjimo nepastebėta, todėl manoma, kad šie navikai yra kliniškai nereikšmingi. Nuo dozės priklausomas moters lyties organų (gimdos kaklelio ir makšties) granulinių ląstelių naviko padažnėjimas buvo pastebėtas žiurkių MHD kancerogeninio poveikio tyrimo metu. Toks poveikis pasireiškė, kai ekspozicija buvo panaši į tikėtiną klinikinę ekspoziciją. Šių navikų atsiradimo mechanizmas iki šiol neišaiškintas. Vadinasi, šių navikų reikšmingumas klinikai yra nežinomas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Krospovidonas

Povidonas (K-30)

Mikrokristalinė celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Makrogolis 6000

Makrogolis 400

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Saulėlydžio geltonojo aliuminio kraplakas (E110)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatu specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys 

Skaidrios PVC/PVdC-aliuminio lizdinės plokštelės.

600 mg. Lizdinės plokštelės pakuotėse po 1, 30, 50, 56, 100, 200 arba 500 plėvele dengtų tablečių. Pakuotė gydimo įstaigai, kurioje yra 50 arba 500 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.