Gemcitabine medac

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Gemcitabine medac 38 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename buteliuke yra gemcitabino hidrochlorido, atitinkančio 200 mg gemcitabino.

Kiekviename buteliuke yra gemcitabino hidrochlorido, atitinkančio 1 000 mg gemcitabino.

Kiekviename buteliuke yra gemcitabino hidrochlorido, atitinkančio 1 500 mg gemcitabino.

Paruoštame tirpale yra 38 mg/ml gemcitabino.

Pagalbinės medžiagos

Kiekviename 200 mg buteliuke yra 3,5 mg (< 1 mmol) natrio.

Kiekviename 1 000 mg buteliuke yra 17,5 mg (< 1 mmol) natrio.

Kiekviename 1 500 mg buteliuke yra 26,3 mg (> 1 mmol) natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuziniam tirpalui

Balti arba beveik balti milteliai

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Lokaliai išplitusio arba metastazavusio šlapimo pūslės vėžio gydymas kartu su cisplatina.

Lokaliai išplitusios arba metastazavusios kasos adenokarcinomos gydymas.

Pirmaeilis lokaliai išplitusio arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSLPV) gydymas kartu su cisplatina. Monoterapiją gemcitabinu galima taikyti senyviems pacientams arba pacientams, kurių funkcinė būklė yra 2 balai.

Lokaliai išplitusios arba metastazavusios kiaušidžių karcinomos gydymas kartu su karboplatina, pacientėms, kurioms liga recidyvavo ne anksčiau kaip po 6 mėnesių po pirmaeilio gydymo platinos preparatais.

Neoperuotino, lokaliai recidyvavusio arba metastazavusio krūties vėžio gydymas kartu su paklitakseliu pacientams, kuriems liga recidyvavo po adjuvantinės arba neoadjuvantinės chemoterapijos. Toks pacientas ankstesnės chemoterapijos metu turi būti gydytas antraciklinais, išskyrus atvejus, jeigu yra jų vartojimo kontraindikacijų.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą gemcitabinu turi skirti gydytojas, turintis teisę gydyti priešvėžiniais chemoterapiniais preparatais.

Rekomenduojamas dozavimas

Šlapimo pūslės vėžys

Kombinuotas gydymas

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji į veną infuzuojama 30 minučių. Tokią dozę reikia infuzuoti pirmą, aštuntą ir penkioliktą kiekvieno 28 parų gydymo ciklo dieną, derinant su cisplatina. Rekomenduojamą cisplatinos dozę, t. y., 70 mg/m² kūno paviršiaus, reikia infuzuoti arba pirmą 28 parų gydymo ciklo dieną po gemcitabino infuzijos, arba antrą kiekvieno tokio ciklo dieną. Po to šį 4 savaičių gydymo ciklą galima kartoti. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Kasos vėžys

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji per 30 minučių infuzuojam į veną kartą per savaitę ne ilgiau kaip 7 savaites, o po to daroma savaitės pertrauka. Tolesnių gydymo ciklų metu gemcitabino į veną infuzuojama kartą per savaitę 3 savaites iš eilės, po to daroma savaitės pertrauka. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Monoterapija

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji per 30 minučių infuzuojama į veną kartą per savaitę 3 savaites, o po to daroma savaitės pertrauka, po kurios 4 gydymo savaičių ciklas kartojamas. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Kombinuotas gydymas

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 250 mg/m² kūno paviršiaus. Ji per 30 min. infuzuojama į veną pirmą ir aštuntą kiekvieno 21 paros gydymo ciklo dieną. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti. 75 – 100 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė buvo infuzuojama kas 3 savaitės.

Krūties vėžys

Kombinuotas gydymas

Gydant gemcitabino ir paklitakselio deriniu, rekomenduojama pirmą 21 paros gydymo ciklo dieną į veną per 3 val. infuzuoti 175 mg/m² kūno paviršiaus paklitakselio dozę, po to per 30 min. infuzuoti 1 250 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozę. Tokią pačią gemcitabino dozę reikia infuzuoti ir 8 ciklo dieną. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti. Prieš pradedant gydyti gemcitabino ir paklitakselio deriniu, paciento granulocitų kiekis turi būti ne mažesnis kaip 1 500 (x 10⁶/l).

Kiaušidžių vėžys

Kombinuotas gydymas

Gydant gemcitabino ir karboplatinos deriniu, rekomenduojama pirmą ir aštuntą 21 paros gydymo ciklo dieną į veną per 30 min. infuzuoti 1 000 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozę. Pirmą dieną po gemcitabino infuzijos reikia skirti karboplatiną taip, kad AUC būtų 4 mg/ml∙min. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Toksinio poveikio sekimas ir dozės koregavimas priklausomai nuo toksinio poveikio

Dozės koregavimas pasireiškus toksiniam poveikiui ne kraujodarai

Kad būtų galima pastebėti toksinį poveikį ne kraujodarai, periodiškai pacientą turi apžiūrėti gydytojas ir atlikti kepenų ir inkstų funkcijos tyrimus. Atsižvelgiant į pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę galima mažinti. Paprastai atsiradus sunkiam (3‑ojo arba 4‑ojo laipsnio) toksiniam poveikiui ne kraujodarai, išskyrus pykinimą ir vėmimą, reikia gydymą gemcitabinu sustabdyti arba sumažinti jo dozę (priklauso nuo gydytojo sprendimo). Kitos dozės negalima vartoti tol, kol, gydytojas nenusprendžia, kad toksinis poveikis praėjo.

Kaip kombinuoto gydymo metu keisti cisplatinos, karboplatinos ar paklitakselio dozę, žr. šių preparatų charakteristikų santraukose.

Dozės koregavimas pasireiškus toksiniam poveikiui kraujodarai

Pradedant gydymo ciklą

Kiekvienos indikacijos atveju prieš kiekvienos dozės infuziją reikia pamatuoti paciento trombocitų ir granulocitų kiekį. Prieš pradedant gydymo ciklą absoliutus paciento granulocitų kiekis turi būti ne mažesnis kaip 1 500 (x 10⁶/l), trombocitų 100 000 (x 10⁶/l).

Gydymo ciklo metu

Gydymo ciklo metu gemcitabino dozę reikia koreguoti taip, kaip nurodyta toliau esančiose lentelėse.

* Ciklo metu praleistos dozės infuzuoti negalima tol, kol absoliutus granulocitų kiekis netaps mažiausiai 500 (x 10⁶/l), trombocitų kiekis − 50 000 (x 10⁶/l).

* Ciklo metu praleistos dozės infuzuoti negalima. Vėl gydyti galima kito ciklo pirmą dieną tuo atveju, jeigu absoliutus granulocitų kiekis bus mažiausiai 1 500 (x 10⁶/l), trombocitų kiekis − 100 000 (x 10⁶/l).

* Ciklo metu praleistos dozės infuzuoti negalima. Vėl gydyti galima kito ciklo pirmą dieną tuo atveju, jeigu absoliutus granulocitų kiekis bus mažiausiai 1 500 (x 10⁶/l), trombocitų kiekis − 100 000 (x10⁶/l).

Dozės koregavimas bet kurios indikacijos atveju tolesnių ciklų metu dėl pasireiškusio toksinio poveikio kraujodarai

Tolesnių ciklų metu pradinio gydymo ciklo dozę reikia mažinti 75 %, jeigu atsiranda tokių kraujo sudėties pokyčių: 

• absoliutus neutrofilų kiekis ilgiau negu 5 paras yra < 500 x 10⁶/l;
• absoliutus neutrofilų kiekis ilgiau negu 3 paras yra < 100 x 10⁶/l;
• su karščiavimu susijusi neutropenija;
• trombocitų kiekis yra < 25 000 x 10⁶/l;
• dėl toksinio poveikio gydymo ciklas buvo uždelstas ilgiau nei vieną savaitę.

Vartojimo metodas 

Infuzijos metu gemcitabinas gerai toleruojamas, todėl juo galima gydyti ambulatorijoje. Jeigu medikamento patenka šalia venos, infuziją būtina nedelsiant sustabdyti ir likusį tirpalą infuzuoti į kitą veną. Po infuzijos pacientą reikia atidžiai stebėti.

Kaip miltelius tirpinti, žr. 6.6 skyrių.

Specialių grupių pacientai

Pacientai, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi

Pacientus, sergančius inkstų ar kepenų funkcijos nepakankamumu, gemcitabinu reikia gydyti atsargiai, kadangi nepakanka klinikinių duomenų, kuriais remiantis būtų galima pateikti aiškias dozavimo rekomendacijas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi (> 65 metų) žmonės

Vyresni negu 65 metų pacientai gemcitabiną toleruodavo gerai. Įrodymų, kuriais remiantis būtų galima patarti senyvus žmones gydyti kitokia doze, negu rekomenduojama gydyti visus kitus pacientus, nėra (žr. 5.2 skyrių).

Vaikai

Atlikta nedaug I ir II fazės gemcitabino klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo vaikai su įvairių tipų navikais. Šie tyrimai nepateikė pakankamai duomenų, kad būtų galima nustatyti gemcitabino veiksmingumą ir saugumą vaikams.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba bet kuriai pagalbinei preparato medžiagai.

Žindymas (žr 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pailginus infuzijos trukmę arba sutrumpinus pertrauką tarp dozių vartojimo, stiprėja toksinis poveikis.

Toksinis poveikis kraujodarai

Gemcitabinas gali sukelti kaulų čiulpų funkcijos slopinimą, pasireiškiantį leukopenija, trombocitopenija ir anemija.

Prieš kiekvienos gemcitabino dozės infuziją pacientui reikia pamatuoti trombocitų, leukocitų ir granulocitų kiekį. Pasireiškus kaulų čiulpų funkcijos slopinimui, gydymą reikia sulaikyti arba koreguoti (žr. 4.2 skyrių). Vis dėlto mielosupresija būna trumpalaikė ir paprastai nelemia dozės mažinimo ar gydymo nutraukimo (retais atvejais).

Gydymą gemcitabinu nutraukus, periferinio kraujo ląstelių kiekis gali toliau mažėti. Pacientus, kurių kaulų čiulpų funkcija sutrikusi, reikia pradėti gydyti atsargiai. Gydant gemcitabino, kaip ir kitų citotoksinių preparatų, deriniu su kitais chemoterapiniais preparatais, būtina turėti omenyje kumuliacinio kaulų čiulpų funkcijos slopinimo riziką.

Kepenų nepakankamumas

Pacientams, kuriems yra ir kepenų metastazių arba kurie yra sirgę hepatitu, alkoholizmu ar kepenų ciroze, gemcitabinas gali pasunkinti esamą kepenų nepakankamumą. 

Reikia periodiškai atlikinėti laboratorinius inkstų ir kepenų funkcijos tyrimus (įskaitant virusinius tyrimus).

Pacientus, kuriems yra kepenų nepakankamumas arba kurių inkstų funkcija sutrikusi, gemcitabinu reikia gydyti atsargiai, kadangi nepakanka klinikinių duomenų, kuriais remiantis būtų galima pateikti aiškias dozavimo rekomendacijas (žr. 4.2 skyrių).

Derinimas su radioterapija

Gemcitabinu gydant kartu su radioterapija arba darant tarp šių gydymo būdų ≤ 7 parų pertrauką, pasireiškė toksinis poveikis (išsamesnė informacija ir vartojimo rekomendacijos pateiktos 4.5 skyriuje).

Gyvosios vakcinos

Gemcitabinu gydomų pacientų skiepyti geltonosios karštinės vakcina arba kitokia gyvąja susilpninta vakcina nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Širdies ir kraujagyslių sistema

Dėl galimos širdies ir (arba) kraujagyslių sutrikimų rizikos pacientus, kuriems buvo kardiovaskulinių sutrikimų, gemcitabinu gydyti būtina itin atsargiai.

Plaučiai

Buvo su gydymu gemcitabinu susijusio poveikio plaučiams, kartais sunkaus (pvz., plaučių edemos, intersticinės pneumonijos ar suaugusių žmonių kvėpavimo distreso sindromo) atvejų. Tokio poveikio etiologija nežinoma. Jeigu jis pasireiškia, gydymą gemcitabinu reikia nutraukti. Būklę gali palengvinti ankstyvos pagalbinės gydymo priemonės.

Inkstai

Gemcitabinu gydomiems ligoniams labai retais atvejais atsirado klinikinių pokyčių, atitinkančių hemolizinį ureminį sindromą (žr. 4.8 skyrių). Atsiradus pirmųjų mikroangiopatinės hemolizinės anemijos požymių, pvz., greitam hemoglobino kiekio mažėjimui, susijusiam su trombocitopenija, bilirubino, kreatinino, šlapalo ar MTL kiekio didėjimui kraujo serume, gydymą gemcitabinu reikia nutraukti. Vaistinio preparato vartojimą nutraukus, inkstų nepakankamumas gali nepraeiti, todėl gali prireikti dializės.

Vaisingumas

Poveikio vaisingumui tyrimų metu gemcitabinas pelių patinams sumažino spermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Vyrams patariama gemcitabino gydymo metu ir mažiausiai 6 mėn. po jo moters neapvaisinti, o prieš pradedant gydyti kreiptis patarimo dėl spermos užšaldymo, kadangi gemcitabinas gali sukelti nevaisingumą (žr. 4.6 skyrių).

Natris

Viename Gemcitabine medac 200 mg buteliuke yra 3,5 mg (< 1 mmol) natrio.

Viename Gemcitabine medac 1 000 mg buteliuke yra 17,5 mg (< 1 mmol) natrio.

Viename Gemcitabine medac 1 500 mg buteliuke yra 26,3 mg (> 1 mmol) natrio.

Į tai reikia atsižvelgti pacientams, kuriems kontroliuojamas natrio kiekis maiste. 

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Specifinių sąveikos tyrimų neatlikta (žr. 5.2 skyrių).

Radioterapija

Sutampanti terapija, kai abu gydymo būdai taikomi kartu arba daroma ≤ 7 parų pertrauka tarp jų. Toksinis poveikis, susijęs su šia terapija keliais būdais, priklauso nuo įvairių veiksnių, įskaitant gemcitabino dozę, gemcitabino infuzijų dažnį, radioaktyviųjų spindulių dozę, radioterapijos techniką, taikinio audinį ir taikinio apimtį. Remiantis ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenimis, gemcitabinas gali padidinti jautrumą radioaktyviesiems spinduliams. Vieno tyrimo metu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergantiems pacientams, kuriems ne ilgiau kaip 6 savaites iš eilės buvo infuzuojama 1 000 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozė ir tuo pačiu metu krūtinės ląsta buvo švitinama radioaktyviaisiais spinduliais, pasireiškė reikšmingas toksinis poveikis: sunkus ir galimai mirtinas mukozitas, ypač ezofagitas, ir pneumonija, daugiausiai tiems ligoniams, kuriems buvo taikoma didelę erdvę (vidutinė erdvė buvo 4 795 cm³) apimanti radioterapija. Vėliau atliktų tyrimų, pvz., II fazės tyrimo su nesmulkialąstelinių plaučių vėžiu sergančiais ligoniais, rezultatai rodo, kad kartu su radioterapija vartojant mažesnę gemcitabino dozę, toksinį poveikį įmanoma numatyti. 6 savaites krūtinės ląsta buvo švitinama 66 Gy doze, gydant gemcitabinu (600 mg/m² kūno paviršiaus dozė lašinta 4 kartus) bei cisplatina (80 mg/m² kūno paviršiaus dozė lašinta 2 kartus). Optimalus saugaus gemcitabino, vartojamo kartu su terapine spindulių doze, dozavimo metodas visiems navikų tipams nenustatytas.

Nesutampanti terapija, kai tarp vieno ir kito gydymo būdo daroma > 7 parų pertrauka. Duomenų analizė nerodo, kad gemcitabino infuzavus likus daugiau negu 7 paroms iki radioterapijos arba praėjus daugiau negu 7 paroms po jos, stiprėtų toksinis gemcitabino poveikis, išskyrus radiacijos pažaidos atsinaujinimą. Turimi duomenys rodo, kad gemcitabinu galima pradėti gydyti, praėjus ūmiam radiacijos poveikiui arba ne mažiau kaip savaitei po švitinimo.

Radiacijos audinių „taikinių“ pažaida (pvz., ezofagitas, kolitas, pneumonija) buvo susijusi tiek su sutampančia, tiek su nesutampančia terapija.

Kita

Dėl sisteminės ligos, kuri gali būti mirtina, rizikos, ypač pacientams, kurių imuninės sistemos funkcija slopinama, geltonosios karštinės vakcinos ir kitų gyvųjų susilpnintų vakcinų kartu vartoti nerekomenduojama.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie gemcitabino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Remiantis tyrimų su gyvūnais duomenimis ir gemcitabino veikimo būdu, nėštumo metu gemcitabino vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Moteris reikia įspėti, kad gydymo metu nepastotų, o pastojusios nedelsdamos informuotų gydantį gydytoją.

Žindymo laikotarpis

Nėra žinoma, ar gemcitabino patenka į moters pieną. Nepageidaujamo poveikio galimybės žindomam kūdikiui atmesti negalima. Gydymo gemcitabinu metu žindymą būtina nutraukti.

Vaisingumas

Poveikio vaisingumui tyrimų metu gemcitabinas pelių patinams sumažino spermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Vyrams patariama gemcitabino gydymo metu ir mažiausiai 6 mėn. po jo moters neapvaisinti, o prieš pradedant gydyti, kreiptis patarimo dėl spermos užšaldymo, kadangi gemcitabinas gali sukelti nevaisingumą.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Pastebėta, kad gemcitabinas gali sukelti silpną arba vidutinio stiprumo somnolenciją, ypač kartu išgėrus alkoholio. Pacientą reikia įspėti, kad nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų tol, kol nebus tikras, kad somnolencija nepasireiškė.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, susijusios su gydymu gemcitabinu, yra pykinimas su vėmimu arba be jo, kepenų transaminazių (AST ir (ar) ALT) ir šarminės fosfatazės kiekio padidėjimas (jie pasireiškė vidutiniškai 60 % pacientų), proteinurija ir hematurija (pasireiškė vidutiniškai 50 % pacientų), dispnėja (pasireiškė 10 – 40 % pacientų, dažniausiai plaučių vėžiu sergantiems pacientams), alerginiai odos išbėrimai (atsirado vidutiniškai 25 % pacientų, 10 % pacientų išbėrimas buvo susijęs su niežuliu).

Nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas priklauso nuo vaistinio preparato dozės dydžio, infuzijos greičio ir trukmės tarp infuzijų (žr. 4.4 skyrių). Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių tenka riboti dozę, yra trombocitų, leukocitų ir granulocitų kiekio sumažėjimas (žr. 4.2 skyrių).

Klinikinių tyrimų duomenys

Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000).

Lentelėje išvardytas nepageidaujamas poveikis ir jo dažnis yra paremtas klinikinių tyrimų duomenimis. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Krūties vėžio kombinuoto gydymo metu

Gydant gemcitabino ir paklitakselio deriniu, 3‑ojo ir 4‑ojo laipsnio toksinis poveikis kraujodarai, ypač neutropenija, pasireiškė dažniau. Vis dėlto šių nepageidaujamų reakcijų padažnėjimas nebuvo susijęs su infekcinės ligos ar hemoragijos reiškinių dažnio padidėjimu. Gydant gemcitabino ir paklitakselio deriniu, dažniau pasireiškė nuovargis ir su karščiavimu susijusi neutropenija. Nuovargis, nesusijęs su anemija, paprastai išnyksta po pirmo gydymo kurso.

* ilgiau negu 7 paras trunkanti 4‑ojo laipsnio neutropenija pasireiškė 12,6 % pacientų, gydytų gemcitabino ir paklitakselio deriniu, ir 5,0 % pacientų, gydytų vien paklitakseliu.

Šlapimo pūslės vėžio kombinuoto gydymo metu 

Kiaušidžių vėžio kombinuoto gydymo metu

Sensorinė neuropatija gydymo gemcitabino ir karboplatinos deriniu metu pasireiškė dažniau, negu monoterapijos karboplatina metu.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Gemcitabino priešnuodis nežinomas. 5 700 mg/m² dozės per 30 min. infuzuojamos kas dvi savaitės toksinis poveikis buvo kliniškai priimtinas. Įtarus, kad medikamento perdozuota, būtina sekti kraujo ląstelių kiekį, prireikus taikyti palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – pirimidino analogai, ATC kodas – L01BC05.

Citotoksinis aktyvumas ląstelių kultūroje

Gemcitabinas sukelia ženklų citotoksinį poveikį daugelio kultivuojamų pelių ir žmogaus navikų ląstelėms. Jo poveikis yra specifinis ląstelių ciklo fazei. Preparatas pirmiausiai naikina tas ląsteles, kuriose vyksta DNR sintezė (S fazė), o tam tikromis sąlygomis blokuoja ląstelių G1 fazės progresavimą į S fazę. In vitro citotoksinis gemcitabino poveikis priklauso nuo koncentracijos dydžio ir ekspozicijos trukmės.

Antinavikinis poveikis, pasireiškęs ikiklinikinių tyrimų metu

Tyrimų su gyvūnų navikų modeliais metu antinavikinis gemcitabino poveikis priklausė nuo vartojimo tvarkos. Kasdien vartojamas gemcitabinas sukėlė didelį gyvūnų kritimą, o priešnavikinis aktyvumas buvo minimalus. Kas 3 arba 4 paros vartojama neletalinė gemcitabino dozė daro stiprų antinavikinį poveikį plataus diapazono pelių navikams.

Veikimo būdas ir metabolizmas ląstelėje

Ląstelėje pirimidino antimetabolitas gemcitabinas (dFdC), veikiant nukleozido kinazei, metabolizuojamas į aktyvius difosfato (dFdCDF) ir trifosfato (dFdCTF) nukleozidus. Citotoksinis gemcitabino poveikis priklauso nuo dFdCDF ir dFdCTF nukleozidų sukeliamo DNR sintezės slopinimo. Visų pirma dFdCDF slopina ribonukleozido reduktazės, kuri vienintelė katalizuoja DNR sintezei būtino deoksinukleozido trifosfato (dCTF) gamybos reakcijas, aktyvumą. Kai dFdCDF šio fermento aktyvumą užslopina, sumažėja deoksinukleozidų, ypač dCTF, kiekis. Antra, dFdCTF konkuruoja su dCTF dėl įsijungimo į RNR (saviveika). 

Panašiai į RNR gali įsijungti ir mažas gemcitabino kiekis. Taigi sumažėjus dCTF kiekiui ląstelėje skatinamas dFdCTF įjungimas į DNR. Gemcitabiną pašalinti ir atitaisyti DNR grandinės ilgėjimą DNR polimerazė ε iš esmės nepajėgia. Gemcitabinui įsijungus į DNR, į ilgėjančią DNR grandinę įjungiamas vienas papildomas nukleotidas. Šis įjungimas iš esmės visiškai užslopina tolesnę DNR sintezę (slaptasis grandinės užbaigimas). Gemcitabinui įsijungus į DNR, prasideda programuota ląstelės žūtis, t. y., apoptozė.

Klinikiniai duomenys

Šlapimo pūslės vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 405 pacientai, sergantys išplitusia arba metastazavusia šlapimo takų pereinamojo epitelio ląstelių karcinoma, metu skirtumo, atsižvelgiant į vidutinį išgyvenamumą (atitinkamai 12,8 mėn. ir 14,8 mėn., p = 0,547), laiką iki ligos progresavimo (atitinkamai 7,4 mėn. ir 7,6 mėn., p = 0,842) ir atsako dažnį (atitinkamai 49,4 % ir 45,7 %, p = 0,512), tarp gydymo gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydymu metotreksatu, vinblastinu, adriamicinu ir cisplatina (MVAC), nebuvo. Vis dėlto toksinis gemcitabino ir cisplatinos derinio poveikis buvo priimtinesnis už MVAC.

Kasos vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 126 pacientai, sergantys išplitusiu arba metastazavusiu kasos vėžiu, metu atsako į gydymą gemcitabinu, palyginti su gydymu 5‑fluorouracilu, dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis (atitinkamai 23,8 % ir 4,8 %, p = 0,0022). Ligoniams, gydomiems gemcitabinu, palyginti su gydomais 5‑fluorouracilu, statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y., nuo 0,9 mėn. iki 2,3 mėn. (log-rank p < 0,0002), laikas iki ligos progresavimo ir statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y., nuo 4,4 mėn. iki 5,7 mėn. (log-rank p < 0,0024), išgyvenamumo mediana.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (NSLPV)

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 522 pacientai, sergantys išplitusiu arba metastazavsiu NSLPV, metu atsako į gydymą gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydymu vien cisplatina, dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis (atitinkamai 31,0 % ir 12,0 %, p = 0,0001). Ligoniams, gydomiems gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydomais vien cisplatina, statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y., nuo 3,7 mėn. iki 5,6 mėn. (log‑rank p < 0,0012) laikas iki ligos progresavimo ir statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y., nuo 7,6 mėn. iki 9,1 mėn. (log‑rank p < 0,004), vidutinis išgyvenamumas.

Kito III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 135 pacientai, sergantys IIIB arba IV stadijos NSLPV, metu atsako į gydymą gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydymu cisplatinos ir etopozido deriniu, dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis (atitinkamai 40,6 % ir 21,2 %, p = 0,025). Pacientams, gydytiems gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydytais etopozido ir cisplatinos deriniu, statistiškai reikšmingai, t. y., nuo 4,3 mėn. iki 6,9 mėn. (p = 0,014).

Abiejų tyrimų metu abu gydymo būdus pacientai toleravo panašiai.

Kiaušidžių karcinoma

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 356 pacientės, sergančios išplitusia epiteline kiaušidžių karcinoma, kuri recidyvavo mažiausiai po 6 mėn. po gydymo, kurio pagrindas buvo platinos preparatas. Tiriamosios atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstytos į grupes gydyti gemcitabino ir karboplatinos deriniu (GKD) arba vien karboplatina. Pacientams, gydytiems GKD, palyginti su gydytais vien karboplatina, statistiškai reikšmingai, t. y., nuo 5,8 mėn. iki 8,6 mėn. (log‑rank p = 0,0038), pailgėjo laikas iki ligos progresavimo. Gydymas GKD buvo pranašesnis už gydymą vien karboplatina, atsižvelgiant į atsako dažnį (atitinkamai 47,2 % ir 30,9 %, (p = 0,0016)) ir vidutinę išgyvenamumo trukmę (atitinkamai 18 mėn. ir 17,3 mėn., (p = 0,73).

Krūties vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 529 pacientai, sergantys neoperabiliu lokaliai išplitusiu arba metastazavusiu krūties vėžiu, recidyvavusiu po adjuvantinės arba neoadjuvantinės chemoterapijos, metu gydymas gemcitabino ir paklitakselio deriniu, palyginti su gydymu vien paklitakseliu, statistiškai reikšmingai, t. y., nuo 3,98 mėn. iki 6,14 mėn. (log‑rank p = 0,0002), pailgino laiką iki ligos progresavimo.po 377 mirčių, bendras pacientų, gydytų gemcitabino ir paklitakselio deriniu, palyginti su gydytais vien paklitakseliu, išgyvenamumas buvo atitinkamai 18,6 mėn. ir 15,8 mėn. (log‑rank p = 0,0489, RS: 0,82), bendras atsako dažnis − atitinkamai 41,4 % ir 26,2 % (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Gemcitabino farmakokinetika nustatinėta septyniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 29 – 79 metų 353 pacientai: 121 moteris ir 232 vyrai. Maždaug 45 % iš šių tiriamųjų sirgo nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, 35 % buvo nustatytas kasos vėžys. Paklitakselio farmakokinetikos parametrai, apskaičiuoti po per 0,4 – 1,2 val. į veną infuzuotų 500 – 2 592 mg/m² kūno paviršiaus dozių, nurodyti toliau.

Praėjus 5 min. po infuzijos pabaigos, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje buvo 3,2 – 45,5 mikrogramo/ml. Per 30 min. infuzavus 1 000 mg/m² kūno paviršiaus dozę, 30 minučių po infuzijos nepakitusio preparato koncentracija buvo didesnė negu 5 mikrogramai/ml, tolesnę valandą − didesnė negu 0,4 mikrogramo/ml.

Pasiskirstymas

Moterų organizme pasiskirstymo tūris centriniame skyriuje buvo 12,4 l/m²,vyrų organizme − 17,5 l/m² (kintamumas atskirų žmonių organizme buvo 91,9 %). Pasiskirstymo tūris periferiniame skyriuje buvo 47,4 l/m². Nuo lyties pasiskirstymo tūris periferiniame skyriuje nepriklausė.

Jungimasis prie kraujo plazmos baltymų yra nereikšmingas.

Pusinė eliminacija trunka 42 – 92 min. ir priklauso nuo amžiaus ir lyties. Gydant rekomenduojama doze, visas gemcitabinas turi būti eliminuojamas per 5 – 11 val. nuo infuzijos pradžios. Kartą per savaitę vartojamas gemcitabinas organizme nesikaupia.

Metabolizmas

Gemcitabinas kepenyse, inkstuose, kraujyje ir kituose audiniuose greitai metabolizuojamas, veikiant citidindeaminazei. Metabolizmo ląstelėse metu atsiranda gemcitabino monofosfato, difosfato ir trifosfato (atitinkamai dFdCMF, dFdCDF ir dFdCTF). dFdCDF ir dFdCDF laikomi aktyviais. Kraujo plazmoje ir šlapime šių ląstelėse atsirandančių metabolitų neaptikta. Svarbiausias metabolitas 2′-deoksi-2′, 2′-difluorouridinas (dFdU) yra neaktyvus ir aptinkamas kraujo plazmoje bei šlapime.

Ekskrecija

Priklausomai nuo lyties ir amžiaus sisteminis klirensas yra 29,2 – 92,2 l/val./m² (kintamumas atskirų žmonių organizme buvo 52,2 %). Moterų organizme klirensas buvo maždaug 25 % mažesnis negu vyrų. Klirensas, nors ir greitas, vyrų ir moterų organizme su amžiumi mažėja. Gydant per 30 min. į veną infuzuojama rekomenduojama 1 000 mg/m² kūno paviršiaus dozė, vyrams ir moterims dėl mažesnio klirenso gemcitabino dozę mažinti nereikalaujama. Pro inkstus nepakitusio preparato pavidalu išsiskiria mažiau negu 10 % dozės. Klirensas inkstuose yra 2 – 7 l/val./m².

Per savaitę po infuzijos 92 – 98 % gemcitabino dozės pašalinama – 99 % išsiskiria su šlapimu, daugiausia dFdU pavidalu, 1 % dozės išsiskiria su išmatomis.

dFdCTF kinetika

Šio metabolito aptinkama periferinio kraujo vienabranduolėse ląstelėse. Toliau pateikti duomenys apibūdina kinetiką šiose ląstelėse. Per 30 min. į veną sulašinus 35 – 350 mg/m² kūno paviršiaus dozę, dFdCTF kiekis ląstelėje didėja proporcingai dozės dydžiui, pusiausvyrinė koncentracija būna 0,4 – 5 mikrogramai/ml. Jei kraujo plazmoje gemcitabino koncentracija yra didesnė negu 5 mikrogramai/ml, dFdCTF kiekis ląstelėse nebedidėja, vadinasi, jose šio metabolito formavimasis yra įsotinamasis.

Pusinės galutinės eliminacijos laikas yra 0,7 – 12 val.

dFdU kinetika

Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje, praėjus 3 – 15 min. po per 30 min. į veną infuzuotos 1 000 mg/m² kūno paviršiaus dozės, yra 28 – 52 mikrogramai/ml. Preparato infuzuojant kartą per savaitę, mažiausia koncentracija kraujo plazmoje buvo 0,07 – 1,12 mikrogramo/ml be pastebimo kaupimosi. Koncentracijos mažėjimas kraujo plazmoje priklausomai nuo laiko yra trifazis, vidutinis pusinės eliminacijos laikas galutinės fazės metu − 65 val. (svyravimo ribos: 33 – 84 val.).

dFdU susidarymas iš bepakaičio junginio: 91 – 98 %.

Vidutinis pasiskirstymo tūris centriniame skyriuje yra 18 l/m² (svyravimo ribos 11 – 22 l/m²).

Vidutinis pasiskirstymo tūris tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė (V_ss) yra 150 l/m² (svyravimo ribos 96 – 228 l/m²).

Audiniuose pasiskirsto plačiai.

Vidutinis tariamasis klirensas yra 2,5 l/val./m² (svyravimo ribos 1 – 4 l/val./m²).

Visa dozė išskiriama su šlapimu.

Gemcitabino ir paklitakselio derinys

Gemcitabino vartojant kartu su paklitakseliu, nė vieno šių preparatų farmakokinetika nekito.

Gemcitabino ir karboplatinos derinys

Kartu su karboplatina vartojamo gemcitabino farmakokinetika nekito.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos nepakankamumas (glomerulų filtracijos greitis 30 – 80 ml/min.) pastovaus reikšmingo poveikio gemcitabino farmakokinetikai nedaro.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

6 mėnesių trukmės toksinio kartotinių dozių poveikio tyrimų metu svarbiausias poveikis, pasireiškęs pelėms ir šunims, buvo laikinas kraujodaros slopinimas.

Mutacijos tyrimų in vivo bei kaulų čiulpų mikrobranduolių tyrimų in vivo metu gemcitabinas darė mutageninį poveikį. Kancerogeninės savybės ilgalaikiais tyrimais su gyvūnais nenustatinėtos.

Poveikio vaisingumui tyrimų metu gemcitabinas mažino pelių patinams spermatogenezę. Poveikio patelių vaisingumui nepastebėta.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai, pvz., sklaidos trūkumus bei kitokį poveikį embriono ir vaisiaus vystymuisi, vaikingumo laikotarpiui ir jauniklių vystymuisi perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJ

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Gemcitabine medac 38 mg/ml sudėtis:

Manitolis (E 421)

Natrio acetato trihidratas (E 262)

Vandenilio chlorido rūgštis (E 507) (pH reguliuoti)

Natrio hidroksidas (E 524) (pH reguliuoti)

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

Paruošus:

Laikant ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje, cheminės ir fizinės savybės nekinta 35 dienas. Mikrobiologiniu požiūriu preparatą reikia vartoti iš karto.

Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo sąlygas ir trukmę prieš vartojimą atsako vartotojas, tačiau paprastai ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje ilgiau negu 24 val. laikyti negalima, išskyrus atvejus, kai vaistinis preparatas ruošiamas ir (arba) skiedžiamas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Paruoštas tirpalas:

Negalima šaldyti (gali kristalizuotis).

Apie paruošto tirpalo laikymo sąlygas žr. 6.3 skyriuje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

I tipo skaidraus stiklo 10 ml, 50 ml ar 100 ml buteliukai, užkimšti chlorobutilo gumos kamščiais.

Pakuočių dydžiai: dėžutė, kurioje yra vienas buteliukas su 200 mg, 1 000 mg arba 1 500 mg gemcitabino.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Ruošimas

Tik vienkartiniam vartojimui.

Šis vaistinis preparatas suderinamas tik su natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekciniu tirpalu. Taigi ruošiant galima naudoti tik šį skiediklį. Suderinamumo su kitomis veikliosiomis medžiagomis tyrimų neatlikta. Todėl šio paruošto vaistinio preparato maišyti su kitomis veikliosiomis medžiagomis nerekomenduojama.

Jeigu koncentracija yra didesnė kaip 38 mg/ml, milteliai gali nevisiškai ištirpti, todėl tokio tirpalo nereikia ruošti.

Ruošdami tirpalą, iš lėto suleiskite atitinkamą natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinio tirpalo kiekį (kaip nurodyta lentelėje toliau) ir pakratykite, kad ištirptų.

Atitinkamą vaistinio preparato kiekį galima toliau skiesti natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekciniu tirpalu.

Jei įmanoma, parenteraliniu būdu vartojamus vaistinius preparatus prieš vartojimą reikia apžiūrėti, ar nėra medžiagos dalelių ir ar nepakitusi spalva.

Nesuvartotą tirpalą reikia tvarkyti, kaip aprašyta toliau.

Saugaus citotoksinių vaistinių preparatų tvarkymo rekomendacijos

Reikia laikytis vietinių saugaus citotoksinių vaistinių preparatų tvarkymo reikalavimų. Citotoksinių preparatų negalima tvarkyti nėščioms darbuotojoms. Ruošti citotoksinių medžiagų injekcinius tirpalus turi apmokyti specialistai, išmanantys apie vartojamus vaistus. Ruošti reikia tam skirtoje vietoje. Darbinį paviršių reikia padengti vienkartiniu sugeriamuoju popieriumi su plastiko pagrindu.

Reikia mūvėti vienkartines pirštines, naudoti tinkamas akių apsaugos priemones, veido kaukę ir vienkartinę prijuostę. Reikia imtis atsargumo priemonių, kad vaistinio preparato netyčia nepatektų į akis. Netyčia patekus į akis, jas reikia nedelsiant gerai praplauti vandeniu.

Švirkštus ir infuzinius rinkinius reikia sujungti atsargiai, kad nebūtų pratekėjimo (rekomenduojama naudoti Luer Lock priedus). Slėgiui ir galimam aerozolių susidarymui sumažinti rekomenduojama naudoti dideles vidinio skersmens adatas. Tai sumažinti galima ir naudojant išleidimo adatą.

Išsiliejusius ar pratekėjusius skysčius reikia valyti mūvint apsaugines pirštines. Išskyras ir vėmalus reikia tvarkyti rūpestingai.

Atliekų tvarkymas

Tvarkyti šiam vaistiniam preparatui ruošti naudotas priemones reikia atsargiai, imantis atsargumo priemonių. Nesuvartotą sausą preparatą ar užterštas medžiagas reikia dėti į didelės rizikos atliekų maišą. Aštrias priemones (adatas, švirkštus, buteliukus ir kt.) reikia dėti į tinkamą tvirtą talpyklę. Personalas, užsiimantis šių atliekų surinkimu ir tvarkymu, turi žinoti apie susijusius pavojus. Atliekas reikia sunaikinti deginant. Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.