Bicalutamid Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Bicalutamid Actavis 150 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 150 mg bikalutamido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje tabletėje yra 181,32 mg laktozės monohidrato. 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

Tabletė yra balta, apvali, abipus išgaubta, plėvele dengta, vienoje pusėje yra užrašas BCM 150.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Lokaliai progresavusio prostatos vėžio gydymas atskirai arba kaip adjuvantinis gydymas po radikalios prostatektomijos ar radioterapijos pacientams, kuriems yra didelė ligos progresavimo rizika (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugę, įskaitant senyvus, vyrai: rekomenduojama gerti po 150 mg (1 tabletę) vieną kartą per parą, visada tuo pačiu paros metu (rytą arba vakare).

Vaikai ir paaugliai: Vaikams ir paaugliams bikalutamidas neskiriamas.

Tabletes reikia nuryti nepadalytas, užsigeriant skysčiu.

Mažiausia gydymo trukmė yra 2 metai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės keisti nereikia. Ligonių, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra < 30 ml/min.), gydymo bikalutamidu patirties nėra (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra nedidelis kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Pacientų, kuriems yra vidutinis arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme vaistinis preparatas gali kauptis (žr. 4.4 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Bikalutamido negalima vartoti moterims ir vaikams (žr. 4.6 skyrių).

Bikalutamido negalima skirti pacientams, kuriems vartojant šį vaistinį preparatą pasireiškė padidėjusio jautrumo reakcija veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Bikalutamido negalima skirti kartu su terfenadinu, astemizolu ar cisapridu (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pradedant gydymą, ligonį turi tiesiogiai stebėti specialistas.

Bikalutamidas metabolizuojamas kepenyse. Yra duomenų, kad pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme bikalutamido eliminacija gali būti lėtesnė, todėl daugiau jo gali kauptis. Todėl pacientus, kurių kepenų funkcijos sutrikimas yra nuo vidutinio iki sunkaus laipsnio, bikalutamidu reikia gydyti atsargiai.

Gydant bikalutamidu, retais atvejais atsirasdavo sunkūs kepenų funkcijos pokyčiai ir kepenų funkcijos nepakankamumas, buvo pranešimų apie mirtimi pasibaigusius atvejus (žr. 4.8 skyrių). Jei pokyčiai sunkūs, bikalutamido reikia nebevartoti.

Gydymo metu būtina periodiškai tirti kepenų funkciją, kad būtų galima pastebėti pokyčius. Dauguma pokyčių tikėtini pirmaisiais šešiais gydymo mėnesiais. 

Jei, remiantis objektyviais tyrimais, liga progresuoja ir išlieka padidėjęs PSA rodiklis, reikia apsvarstyti, ar nereikia užbaigti gydymo bikalutamidu.

Bikalutamidas slopina citochromo P450 (CYP 3A4) aktyvumą, todėl vaistinių preparatų, kuriuos daugiausiai metabolizuoja izofermentas CYP 3A4, kartu su bikalutamidu reikia skirti atsargiai (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Pacientams, kuriems yra retas paveldėtas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad bikalutamido R-enantiomeras slopina CYP 3A4, silpniau - CYP 2C9, 2C19 ir 2D6 izofermentų aktyvumą.

Nors klinikiniai tyrimai, kuriuose kaip citochromo P450 (CYP) aktyvumo žymuo naudotas antipirinas, neparodė galimos akivaizdžios vaistinių preparatų sąveikos su bikalutamidu, kartu su šiuo vaistiniu preparatu 28 paras skiriamo midazolamo vidutinė ekspozicija (AUC) padidėjo iki 80%. Šis padidėjimas gali būti reikšmingas vartojant siauro terapinio indekso vaistinius preparatus. Taigi terfenadino, astemizolo ir cisaprido kartu su bikalutamidu vartoti negalima. Kartu su bikalutamidu reikia atsargiai skirti ciklosporiną ir kalcio kanalų blokatorius. Gali prireikti mažinti šių vaistinių preparatų dozę, ypač jeigu stiprėja jų veikimas arba atsiranda nepageidaujamas poveikis. Pradėjus gydyti bikulatamidu ir baigus jo vartojimą, rekomenduojama atidžiai sekti ciklosporino koncentraciją kraujyje ir klinikinę paciento būklę.

Kartu su kitais oksidacijos procesą galinčiais slopinti vaistiniais preparatais, pvz., cimetidinu ar ketokonazolu, bikalutamido reikia skirti atsargiai, nes teoriškai gali didėti pastarojo vaistinio preparato koncentracija kraujyje, o tai teoriškai gali didinti šalutinio poveikio riziką.

Tyrimai in vitro rodo, kad bikalutamidas gali išstumti kumarino antikoaguliantą varfariną iš jo baltyminių kompleksų. Todėl kumarino antikoaguliantų vartojančius pacientus pradedant gydyti bikalutamidu, rekomenduojama atidžiai stebėti protrombino laiką.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Bikalutamidas moterims kontraindikuotinas ir nėščiosioms bei žindyvėms jo skirti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Bikalutamidas neturėtų neigiamai veikti gebėjimo vairuoti ar valdyti mechanizmus. Vis dėlto yra žinoma, kad retkarčiais gali atsirasti mieguistumas. Tokį poveikį patiriantys pacientai turi laikytis atsargumo.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Šiame skyriuje nepageidaujamų poveikių dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki <1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų dažnis

^a Įtrauktas į nepageidaujamo poveikio sąrašą peržvelgus duomenis vaistiniam preparatui patekus į rinką. Dažnis nustatytas remiantis intersticinės pneumonijos pasireiškimo atvejais gydymo 150 mg laikotarpiu EPC atsitiktinių imčių tyrimo metu.

^b Kepenų pokyčiai sunkūs buvo retai ir dažnai buvo praeinantys, išnykstantys ar pagerėjantys tęsiant gydymą arba jį nutraukus.

^c Įtrauktas į nepageidaujamo poveikio sąrašą peržvelgus duomenis vaistiniam preparatui patekus į rinką. Dažnis nustatytas remiantis kepenų nepakankamumo pasireiškimo atvejais atviro 150 mg EPC tyrimo metu pacientams, gydytiems bikalutamidu.

^d Dėl EPC tyrimų metu naudojamų kodavimo susitarimų, nepageidaujamas poveikis „odos sausumas“ buvo koduojamas kaip COSTART terminas „bėrimas“. Dėl šios priežasties neįmanoma apibendrinti dažnio 150 mg bikalutamido dozei, todėl laikoma, kad dažnis toks pat, kaip ir 50 mg dozei.

^e Daugumai pacientų, vartojančių 150 mg bikalutamido monoterapijai, pasireiškia ginekomastija ir (arba) krūtų skausmas. Tyrimų metu šie simptomai buvo laikomi sunkiais iki 5 % pacientų. Baigus gydymą, ypač ilgalaikį, ginekomastija savaime gali nepraeiti.

Pastaba: Kombinuotas gydymas 50 mg bikalutamido ir LHISH analogu buvo susijęs su širdies nepakankamumo ir miokardo infarkto atsiradimu.

4.9 Perdozavimas

Šio vaistinio preparato perdozavimo žmonėms patirties nėra. Specifinio priešnuodžio nėra. Gydymas turėtų būti simptominis. Dializė gali būti neveiksminga, kadangi daug bikalutamido prisijungia prie baltymų ir nepakitęs vaistinis preparatas su šlapimu neišsiskiria. Būtina taikyti įprastinį palaikomąjį gydymą ir dažnai stebėti gyvybinius požymius.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - antiandrogenai, ATC kodas - L02BB03. 

Bikalumidas yra nesteroidinis antiandrogenas, kuriam nebūdingas kitoks endokrininis aktyvumas. Vaistinis preparatas prisijungia prie androgenų receptorių, nesuaktyvindamas genų ekspresijos, todėl slopinama androgeninė stimuliacija. Dėl šio slopinimo regresuoja prostatos navikai. Nebegydant bikalutamidu, kai kuriems pacientams gali atsirasti antiandrogenų nutraukimo sindromas. 

Bikalutamidas yra racematas, kurio antiandrogeninis aktyvumas priklauso beveik tik nuo (R)‑enantiomero.

Bikalutamido 150 mg veiksmingumas lokaliam (T1-T2, N0 arba NX, M0) ir lokaliai progresavusiam (T3-T4, bet kuris N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastazavusiam prostatos vėžiui gydyti tirtas atliekant sudėtinę 3 placebu kontroliuojamų dvigubai aklų tyrimų, kuriuose dalyvavo 8113 pacientų, analizę. Šių tyrimų metu bikalutamidas vartotas neatidėliotinam hormoniniam gydymui arba papildomam gydymui po radikalios prostatektomijos arba radioterapijos (visų pirma, švitinimo išoriniais spinduliais). Stebėjimo laikotarpiu, kurio mediana 7,4 metų, ligos progresavimas objektyviais metodais diagnozuotas 27,4 % bikalutamidu gydytų ir 30,7 % placebą vartojusių pacientų.

Stebint daugumą pacientų grupių, objektyviai nustatyta, kad daugumai pacientų ligos progresavimo rizika sumažėjo, tačiau akivaizdžiausiai sumažėjo toms grupėms, kurioms ši rizika buvo didžiausia. Dėl to gydytojas gali nuspręsti, kad mažą ligos progresavimo riziką turintiems pacientams (ypač svarstant, ar reikia papildomai gydyti po radikalios prostatektomijos) geriausia yra atidėti hormoninį gydymą, kol atsiras ligos progresavimo požymių. 

Stebėjimo laikotarpiu, kurio mediana 7,4 metų, bendro išgyvenimo skirtumo nenustatyta, o mirštamumas buvo 22,9 % (rizikos santykis – 0,99; 95 % pasikliautinasis intervalas – 0,91-1,09). Vis dėlto, tiriant pacientų pogrupius, pastebėta tam tikrų tendencijų.

Lokaliai progresavusiu prostatos vėžiu sirgusių pacientų be ligos progresavimo išgyvento laikotarpio ir bendro išgyvento laikotarpio duomenys apibendrinti pateikiamose lentelėse:

3 lentelė. Lokaliai progresavusiu prostatos vėžiu sirgusių pacientų bendro išgyvenimo duomenys pagal gydymo pogrupius

Lokaliu prostatos vėžiu sirgusiems pacientams, gydytiems tik bikalutamidu, reikšmingo išgyvento laikotarpio neprogresuojant ligai skirtumo nenustatyta. Jiems nustatyta trumpesnio išgyvento laikotarpio tendencija negu vartojusiems placebą (rizikos santykis – 1,16, 95 % pasikliautinasis intervalas – 0,99-1,37). Dėl to bikalutamido vartojimo rizikos ir naudos santykis šiai pacientų grupei nelaikomas palankiu.

Atskirų dviejų tyrimų, kuriuose dalyvavo 480 nemetastazavusiu prostatos vėžiu sergančių (M0), iki tol negydytų pacientų, metaanalizė įrodė, kad bikalutamidas 150 mg yra veiksmingas lokaliai progresavusiam nemetastazavusiam prostatos vėžiui gydyti pacientams, kuriems pirmiausia reikia skirti hormonų terapiją. Nebuvo pastebėta reikšmingų skirtumų tarp pacientų, kuriems buvo skiriama 150 mg bikalutamido ir kuriems taikyta kastracija, išgyvenamumo (rizikos santykis - 1,05 (pasikliautinasis intervalas - 0,81-1,36), p=0,669) ir laikotarpio iki ligos progresavimo (rizikos santykis - 1,20 (pasikliautinasis intervalas - 0,96-1,51), p=0,107). Vis tik, vertinant turimus pogrupių duomenis, rodančius gyvenimo kokybę, pastebėtas bendras gydymo bikalutamidu 150 mg pranašumas, palyginti su kastracija, nes šiuo vaistiniu preparatu gydytų ligonių lytinis potraukis išliko stipresnis (p=0,029), o fizinė būklė geresnė (p=0,046).

Sudėtinė dviejų tyrimų, kuriuose dalyvavo 805 metastazavusiu prostatos vėžiu sergantys iki tol negydyti pacientai (tikėtinas mirštamumas 43 %), analizė parodė, kad gydant bikalutamidu 150 mg gyvenimo trukmė pailgėja mažiau negu gydant kastracija (rizikos santykis – 1,3, pasikliautinasis intervalas – 1,04‑1,65). Išgyventas laikotarpis, kurio mediana 2 metai, vidutiniškai skyrėsi 42 dienomis.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas bikalutamidas absorbuojamas gerai. Neįrodyta, kad maistas darytų kliniškai reikšmingą įtaką biologiniam prieinamumui.

Palyginti su R-enantiomeru, S-enantiomero klirensas yra greitas. R-enantiomero pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra maždaug 1 savaitė.

Ilgą laiką vartojant bikalutamidą, dėl ilgo R-enantiomero pusinės eliminacijos laiko didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje būna 10 kartų didesnė negu S-enentiomero.

Vartojant 150 mg paros dozę, pusiausvyrinė (R)-enantiomero koncentracija apytikriai būna 22 mikrogramai/ml. Tuomet 99 % cirkuliuojančių enantiomerų sudaro pagrindinį poveikį sukeliantis R-enantiomeras. 

Amžius, inkstų funkcijos sutrikimas ir lengvas arba vidutinis kepenų funkcijos sutrikimas R‑enantiomero farmakokinetikos neveikia. Įrodyta, kad pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, R-enantiomeras iš plazmos šalinamas lėčiau. 

Didelė bikalutamido dalis (96 % racemato ir 99,6 % R-bikalutamido) būna prisijungusi prie plazmos baltymų. Didžioji dalis šio vaistinio preparato metabolizuojama oksidacijos ir konjugacijos su gliukurono rūgštimi būdais. Bikalutamido metabolitų maždaug vienodai pašalinama per inkstus ir su tulžimi. Gliukuronidų hidrolizė nusistovi jiems patekus į tulžį. Bikalutamido metabolitų šlapime randama retai.

Klinikinio tyrimo metu vidutinė R-bikalutamido koncentracija bikalutamidą 150 mg vartojusių vyrų sėkloje buvo 4,9 mikrogramų /ml. Lytinio akto metu partnerei gali patekti mažai (apytikriai 0,3 mikrogramų/kg) bikalutamido. Tai yra mažesnis kiekis, už sukeliantį pokyčius laboratorinių gyvūnų palikuonims.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Eksperimentinių gyvūnų ir žmogaus organizme bikalutamidas stipriai blokuoja androgenų receptorius. Kitas svarbus farmakologinis jo poveikis – nuo CYP450 priklausančių mišrios funkcijos oksidazių kepenyse aktyvinimas. Nepastebėta, kad žmogaus organizme jis aktyvintų fermentus. Gyvūnų organams-taikiniams sukelti pokyčiai, įskaitant navikų indukciją (Leidigo ląstelių, skydliaukės, kepenų), neabejotinai priklauso nuo pirminio ir antrinio farmakologinio poveikio. Fermentų aktyvinimo žmonėms nenustatyta, taigi skiriant bikalutamido prostatos vėžiu sergantiems pacientams šie duomenys nėra reikšmingi. Antiandrogenų grupės vaistiniai preparatai visoms ištirtoms rūšims skatina sėklinių kanalėlių atrofiją. Atliekant 12 mėnesių trukmės kartotinių dozių toksiškumo tyrimą su žiurkėmis, nustatyta, kad atrofuotos sėklidės visiškai atsistato praėjus 24 savaitėms po gydymo, nors jų funkcija atkuriama jau praėjus 7 savaitėms po 11 savaičių trukusio vaisto vartojimo. Bikalutamidas gali tam tikram laikotarpiui sumažinti vyrų vaisingumą ar sukelti nevaisingumą. 

Atliekant genotoksinio poveikio tyrimus, mutageninių bikalutamido savybių nepastebėta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Povidonas K-29/32

Krospovidonas

Natrio laurilsulfatas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Laktozė monohidratas

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 4000

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC/PE/PVDC/aliuminio lizdinės plokštelės kartono dėžutėje.

Pakuotėje yra 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 arba 280 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.