Metronidazole B.Braun

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Metronidazole B.Braun 5 mg/ml infuzinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml tirpalo yra 5 mg metronidazolo.

100 ml tirpalo yra 500 mg metronidazolo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

1 ml tirpalo yra 0,14 mmol (arba 3,22 mg) natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

Elektrolitai (100 ml tirpalo):

Natris               14 mmol

Chloridas          13 mmol

3. FARMACINĖ FORMA

Infuzinis tirpalas

Skaidrus, bespalvis ar šviesiai gelsvos spalvos vandeninis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Infekcinių ligų, kurių sukėlėjai yra metronidazolui jautrūs mikroorganizmai (daugiausia tai anaerobinės bakterijos), gydymas ir profilaktika.

Metronidazolas skirtas suaugusiesiems ir vaikams šioms indikacijoms:

• centrinės nervų sistemos infekcinės ligos (pvz., smegenų abscesas, meningitas);
• plaučių ir pleuros infekcinės ligos (pvz., nekrozinė pneumonija, aspiracinė pneumonija, plaučių abscesas);
• endokarditas;
• virškinimo trakto ir pilvo ertmės organų infekcinės ligos (pvz., peritonitas, kepenų abscesas, pooperacinės infekcinės ligos po storosios ir tiesiosios žarnos operacijų, pilvo ertmės ir dubens organų pūlingos ligos);
• ginekologinės infekcinės ligos (pvz., endometritas, būklės po histerektomijos ar cezario pjūvio, pogimdyminis karščiavimas, sepsinis abortas);
• ausų, nosies, gerklės ir burnos ertmės bei žandikaulio srities infekcinės ligos (pvz., Plaut-Vincent angina);
• kaulų ir sąnarių infekcinės ligos (pvz., osteomielitas);
• dujinė gangrena;
• sepsis kartu su tromboflebitu.

Kai infekcinių ligų sukėlėjai yra ir aerobiniai, ir anaerobiniai mikroorganizmai, kartu su antibiotikais aerobinių mikroorganizmų sukeltoms infekcijoms gydyti skiriamas Metronidazole B.Braun 5 mg/ml infuzinis tirpalas.

Infekcinių ligų profilaktika visuomet rekomenduojama prieš operacijas, kai yra anaerobinių mikroorganizmų infekcijos pavojus (ginekologinės ir pilvo ertmės operacijos). 

Reikia atsižvelgti į oficialias tinkamo antibakterinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Preparato dozė koreguojama pagal individualų paciento atsaką į skiriamą gydymą, paciento amžių ir kūno svorį bei pagal ligos pobūdį ir sunkumą.

Dozavimas

Suaugę žmonės ir paaugliai

Anaerobinių infekcijų gydymas

Paprastai pirmąją gydymo dieną skiriama vienkartinė 1 500 mg (300 ml) dozė, kitomis dienomis skiriamos vienkartinės 1 000 mg (200 ml) dozės.

Arba galima skirti 500 mg (100 ml) kas 8 valandas. Jei mediciniškai pagrįsta, pradžioje gali būti skiriama 15 mg vienam kilogramui kūno svorio (KS). 

Gydymo trukmė priklauso nuo gydymo efektyvumo. Paprastai pakanka 7 dienas trunkančio gydymo, bet esant klinikinėms indikacijoms, gydymas gali būti tęsiamas ir ilgiau (žr. 4.4 skyrių).

Infekcinių ligų, kurias sukelia anaerobinės bakterijos, profilaktika po operacijų

Likus 1 valandai iki operacijos, vartojama 500 mg metronidazolo. Tokia pati dozė pakartotinai vartojama po 8 valandų ir po 16 valandų.

Vaikų populiacija

Anaerobinių infekcijų gydymas

• Vaikai, kurių amžius yra nuo 8 savaičių iki 12 metų:

Įprasta paros dozė yra 20‑30 mg vienam kilogramui KS (kūno svorio) per parą, vartojama kaip vienkartinė dozė arba padalijus po 7,5 mg vienam kilogramui KS kas 8 valandas. Paros dozę galima didinti iki 40 mg vienam kilogramui KS, priklausomai nuo infekcijos sunkumo.

• Vaikai, kurių amžius yra < 8 savaičių:

15 mg vienam kilogramui KS, vartojama kaip vienkartinė dozė arba padalijus po 7,5 mg vienam kilogramui KS kas 12 valandų.

• Naujagimiams, kurių gestacinis amžius yra < 40 savaičių, pirmąją gyvenimo savaitę metronidazolas gali kauptis, todėl po kelių gydymo dienų rekomenduojama patikrinti metronidazolo koncentraciją serume. 

Gydymo trukmė paprastai yra 7 dienos.

Infekcinių ligų, kurias sukelia anaerobinės bakterijos, profilaktika po operacijų

• Vaikai, kurių amžius < 12 metų:

20‑30 mg/kg KS, vartojama kaip vienkartinė dozė likus 1‑2 valandoms iki operacijos

• Naujagimiai, kurių gestacinis amžius < 40 savaičių:

10 mg/kg KS, vartojama kaip vienkartinė dozė prieš operaciją

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Dozės koreguoti nereikia, žr. 5.2 skyrių.

Dializuojamiems pacientams dializės atikimo dienomis, po hemodializės turi būti planuojama vartoti įprastinę metronidazolo dozę, kad būtų kompensuotas metronidazolo pasišalinimas procedūros metu.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Sunkaus kepenų nepakankamumo atveju pusinė eliminacijos laikas pailgėjęs ir plazmos klirensas yra užsitesęs, todėl patientams sergantiems kepenų funkcijos nepakankamumu preparato dozė turi būti mažesnė (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimo metodas 

Vartoti į veną.

Butelio turinys infuzuojamas lėtai į veną, t.y. 100 ml ne greičiau kaip per 20 min., bet įprastai toks preparato kiekis infuzuojamas apie vieną valandą.

Prieš vartojimą Metronidazole B.Braun 5 mg/ml infuzinis tirpalas gali būti praskiedžiamas 0,9% natrio chlorido arba 5% gliukozės tirpalu.

Tuo pačiu metu paskirti antibiotikai turi būti vartojami atskirai.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas metronidazolui arba kitiems nitroimidazolo dariniams, arba bet kuriai iš pagalbinių medžiagų, kurios yra išvardytos 6.1 skyriuje.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientams su sunkia kepenų pažaida, susilpnėjus hematopoezei (pvz., granuliocitopenija), metronidazolas vartojamas tik tuomet, jei laukiama nauda ženkliai didesnė nei galimi pavojai.

Patientams, kuriems yra ūmus arba sunkus lėtinis periferinės ar centrinės nervų sistemos sutrikimas, dėl galimo būklės pablogėjimo metronidazolas taip pat turi būti skiriamas tik tuomet, jei laukiama nauda ženkliai didesnė nei galimi pavojai.

Traukulių priepuolis, miokloninė ar periferinė neuropatija, kuri iš esmės apibūdinama kaip galūnių sustingimas ar parestezija, buvo pastebėta pacientams, vartojusiems metronidazolą. Ar tęsti gydymą, pasireiškus neurologiniams simptomams, reikia nuspręsti įvertinus rizikos ir naudos santykį. Taip pat žr. 4.8 skyrių.

Tais atvejais, kai yra sunkios padidėjusio jautrumo reakcijos (t.y. anafilaksinis šokas; taip pat žr. 4.8 skyrių.), gydymas Metronidazole B.Braun 5 mg/ml infuziniu tirpalu turi būti nedelsiant nutrauktas ir kvalifikuotas specialistas turi pradėti taikyti neatidėliotiną būtiną, esamos būklės korekcijai, gydymą. 

Dėl pseudomembraninio kolito (paprastai jo sukėlėjas yra clostridium difficile) gali pasireikšti sunkus užsitęsęs viduriavimas, trunkantis gydymo metu ar dar kelias savaites po jo (žr. 4.8 skyrių). Šis žarnų susirgimas, kurio pasireiškimą greitina gydymas antibiotikais, gali būti pavojingas gyvybei, todėl reikalauja neatidėliotino gydymo. Peristaltiką slopinančių preparatų šiuo atveju skirti nereikia. 

Gydyti metronidazolu arba kitais nitroimidazolo darinių turinčiais preparatais galima ne ilgiau kaip 10 dienų. Tik ypatingais ir neabejotinais atvejais, gydymas gali būti pratęstas, remiantis atitinkamais klinikiniais ir laboratoriniais tyrimais. Pakartotinas gydymas galimas tik išimtiniais atvejais. Reikia atkreipti dėmesį į galimą metronidazolo mutageninį poveikį, todėl būtina griežtai laikytis minėtų vartojimo trukmės apribojimų. Tyrimų su gyvūnais duomenimis, padidėjo tam tikrų navikų dažnis. 

Ilgalaikio gydymo metronidazolu metu gali susilpnėti kaulų čiulpų funkcija, tai sąlygoja hematopoezės susilpnėjimą (žr. 4.8 skyriuje). Ilgalaikio gydymo metronidazolu metu būtina kontroliuoti kraujo ląstelių kiekį.

100 ml vaistinio preparato yra 14 mmol (arba 322 mg) natrio. Tai yra svarbu pacientams, kurių mityboje turi būti ribojamas druskos kiekis.

Įtaka laboratorinių testų duomenims

Metronidazolas įtakoja tyrimų duomenis fermentiniu-spektrofotometriniu metodu nustatant aspartataminotransferazę (AST), alaninaminotransferazę (ALT), laktatdehidrogenazę (LDH), trigliceridus ir gliukozės heksokinazę (rodmenys gali būti sumažėję iki nulio).

Metronidazolas gerai absorbuojamas toje bangos atkarpoje, kurioje nustatytas nikotinamido-adenino dinukleotidas (NADH). Todėl metronidazolas gali maskuoti padidėjusią kepenų fermentų koncentraciją, kuri matuojama nepertraukiamo srauto metodu, pagrįstu redukuoto NADH galutinio taško mažėjimu. Yra aprašyta atvejų, kai kepenų fermentų koncentracija buvo labai maža, kartais net artima nuliui.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais 

Amjodaronas

Amiodaroną vartojant kartu su metronidazolu, pailgėja QT intervalai bei stebimi torsade de pointes tipo sutrikimai. Metronidazolą vartojant kartu su amiodaronu tikslinga kontroliuoti QT intervalus elektrokardiogramoje. Ambulatoriškai gydomiems pacientams patartina kreiptis į gydytoją, jeigu pasireiškė būdingi torsade de pointes tipo sutrikimai – galvos svaigimas, širdies plakimas ar alpulys.

Barbitūratai

Fenobarbitalis sustiprina metronidazolo metabolizmą kepenyse, pusinės eliminacijos periodas sutrumpėja iki 3 valandų.

Busulfanas

Vartojant kartu su metronidazolu, ženkliai padidėja busulfano koncentracija kraujo plazmoje. Šios sąveikos mechanizmas nėra aprašytas. Padidėjęs busulfano kiekis kraujo plazmoje sąlygoja sunkų toksinį poveikį ir su juo susijusio mirtingumo galimybę. Dėl šios priežasties reikia vengti vartoti busulfaną kartu su metronidazolu.

Karbamazepinas

Metronidazolas slopina karbamazepino metabolizmą ir to pasekoje padidėja jo koncentracija kraujo plazmoje.

Cimetidinas

Kartu vartojamas cimetidinas atskirais atvejais lėtina metronidazolo eliminaciją, tai sąlygoja metronidazolo koncentracijos kraujo serume didėjimą.

Kontraceptikai

Kai kurie antibiotikai atskirais atvejais gali mažinti kontraceptinių preparatų veiksmingumą, slopindami konjuguotų steroidų hidrolizę žarnyne ir tokiu būdu mažindami nekonjuguotų steroidų reabsorbciją. Todėl kraujo plazmoje sumažėja veikliųjų steroidų. Tokia neįprasta sąveika būdinga moterims, kurioms didelis kiekis konjuguotų steroidų išsiskiria su tulžimi. Nustatyti nesėkmingo geriamųjų kontraceptinių preparatų vartojimo kartu su įvairiais antibiotikais, t.y. ampicilinu, amoksicilinu ir tetraciklinais, taip pat su metronidazolu, atvejai.

Kumarinų dariniai

Vartojant kartu su metronidazolu gali sustiprėti kraujo krešėjimą slopinantis poveikis ir dėl to atsiranda kraujavimo pavojus, tai įtakoja kepenų funkcijos susilpnėjimas. Todėl kraujo krešėjimą slopinančių preparatų dozės turi būti koreguojamos.

Ciklosporinas

Kartu vartojant ciklosporiną ir metronidazolą, gali padidėti ciklosporino koncentracija kraujo serume. Reikia dažnai tirti ciklosporino ir kreatino kiekį kraujo serume.

Disulfiramas

Kartu su metronidazolu vartojant disulfiramą gali pasireikšti sumišimas arba psichikos sutrikimai, dėl to šių preparatų negalima vartoti kartu.

Fluorouracilas

Metronidazolas slopina kartu vartojamo fluorouracilo metabolizmą, tai sąlygoja fluorouracilo koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimą.

Litis

Reikia itin atsargiai kartu su metronidazolu vartoti ličio druskų preparatus, nes dėl metronidazolo poveikio gali padidėti ličio koncentracija kraujo serume. Todėl padidėja pavojus išsivystyti inkstų funkcijos nepakankamumui.

Mikofenolato mofetilis

Medžiagos, kurios keičia virškinimo trakto florą (pvz. antibiotikai), gali mažinti geriamų mikofenolio rūgšties produktų biologinį prieinamumą. Mikofenolio rūgšties vartojant kartu su preparatais nuo infekcijos, reikia kontroliuoti susilpnėjusį mikofenolio rūgšties imunosupresinį poveikį klinikiniais ir laboratoriniais tyrimais.

Fenitoinas

Metronidazolas slopina fenitoino metabolizmą, tai reiškia, kad padidėja fenitoino koncentracija kraujo serume, kai šie preparatai vartojami kartu. Iš kitos pusės kartu su metronidazolu vartojant fenitoiną, šis mažina metronidazolo veiksmingumą.

Takrolimuzas

Vartojant kartu su metronidazolu, takrolimuzo koncentracija kraujyje gali padidėti. Aprašytas mechanizmas, kai kepenų takrolimų metabolizmas slopinamas per CYP450 3A4. Būtina dažnai tikrinti takrolimuzo kiekį kraujyje ir inkstų funkciją ir pagal tyrimų rezultatus koreguoti preparato dozę, ypač prieš pradedant ar nutraukiant metronidazolo vartojimą.

Kitos sąveikos formos

Alkoholis

Gydymo metronidazolu metu vartojant alkoholį gali pasireikšti galvos svaigimas ir vėmimas (reakcijos panašios disulfiramo poveikiui).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Žr. 4.5 skyriuje „Kontraceptikai“.

Nėštumo laikotarpis

Nėra pakankamai duomenų, kad vartoti metronidazolą nėštumo laikotarpiu yra saugu. Atskirais atvejais pateikiama informacija apie metronidazolo vartojimą ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu yra prieštaringa. Kai kurių tyrimų duomenimis daugėja apsigimimų. Eksperimentuose su gyvūnais teratogeninis metronidazolo poveikis nepastebėtas (žr. 5.3 skyrių). Pirmojo nėštumo trimestro metu Metronidazole B.Braun 5 mg/ml infuzinis tirpalas gali būti vartojamas tik esant sunkioms, gyvybei pavojingoms infekcijoms gydyti, jei nėra kitos alternatyvos. Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais Metronidazole B.Braun 5 mg/ml infuzinį tirpalą galima vartoti ir kitų infekcinių ligų gydymui, bet tik tuomet jei laukiama nauda akivaizdžiai viršija galimą pavojų.

Žindymo laikotarpis

Kadangi metronidazolo patenka į motinos pieną, žindymas gydymo metu turi būti nutrauktas. Kūdikį galima vėl pradėti žindyti po 2 – 3 dienų, baigus gydymą metronidazolu, nes preparato pusinės eliminacijos periodas yra ilgas.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo galimą neigiamą metronidazolo poveikį patinų reprodukcinei sistemai tik, kai buvo duodamos didelės dozės, labai viršijančios maksimalią rekomenduojamą dozę žmogui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Metronidazolas gali paveikti reakcijos laiką, dėl ko sutrinka gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus. Tai labiau pasireiškia gydymo pradžioje arba tuomet, kai gydymo metu vartojamas alkoholis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas poveikis paprastai pasireiškia ilgalaikio gydymo metu arba vartojant dideles dozes. Dažniausiai nepageidaujamas poveikis pasireiškia vėmimu, skonio pojūčio sutrikimais ir ilgai vartojant preparatą atsiranda neuropatijos rizika.

Nepageidaujamo poveikio dažniams aprašyti naudojami šie terminai:

Labai dažni: ≥ 1/10

Dažni:         nuo ≥ 1/100 iki < 1/10

Nedažni:     nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100

Reti:             nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000

Labai reti:   < 1/10 000

Dažnis nežinomas:   (dažnis egali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

Infekcijos ir infestacijos

Dažni:     lytinių organų Candida superinfekcija (pvz., lytinių organų infekcijos)

Reti:        pseudomembraninis kolitas, kuris gali pasireikšti gydymo metu ar po jo kaip sunkus užsitęsęs viduriavimas. Daugiau informacijos apie neatidėliotiną gydymą pateikiama 4.4 skyriuje.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai reti:      gydymo metronidazolu metu sumažėja leukocitų ir trombocitų skaičius   (granuliocitopenija, agranulocitozė, pancitopenija ir trombocitopenija). Žr. 4.4 skyrių.

Dažnis nežinomas:       leukopenija, aplastinė anemija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti:        sunkios, ūmios padidėjusio jautrumo reakcijos: anafilaksija, galimas anafilaksinis šokas.

sunkios odos reakcijos (žr. „Odos ir poodinio audinio sutrikimai“ toliau).

Šios sunkios reakcijos reikalauja imtis neatidėliotinų gydymo priemonių. Žr. 4.4 skyrių.

Dažnis nežinomas:       lengvo-vidutinio sunkumo padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., odos reakcijos (žr. „Odos ir poodinio audinio sutrikimai“ toliau), angioedema).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažnis nežinomas:       anoreksija.

Psichiatriniai sutrikimai

Labai reti:        psichikos sutrikimai, tarp jų konfūzijos būklė, haliucinacijos.

Dažnis nežinomas:       depresija.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai reti:      encefalopatija, galvos skausmas, karščiavimas, mieguistumas, svaigulys, regėjimo ar judėjimo sutrikimai, galvos svaigimas, ataksija, dizartrija, traukuliai.

Dažnis nežinomas:       mieguistumas ar nemiga, traukuliai, miokloniniai, periferiniai neuropatiniai sutrikimai - parestezija, skausmas, sunkumo pojūtis, peršėjimas galūnėse.

Aseptinis meningitas.

Jei pasireiškia traukuliai ar periferinės neuropatijos arba encefalopatijos simptomai, būtina nedelsiant apie tai pranešti gydytojui. Žr. 4.4 skyrių.

Regėjimo sutrikimai

Labai reti:        regėjimo sutrikimas, pvz., diplopija, miopija.

Dažnis nežinomas: okuliogirinė krizė, optinė neuropatija/neuritas. 

Širdies sutrikimai

Reti:     EKG pokyčiai, pvz., sumažėjusi T banga.   Virškinimo sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas:       vėmimas, pykinimas, viduriavimas, glositas ir stomatitas, raugėjimas su kartumo pojūčiu burnoje, spaudimas epigastriume, metalo skonio pojūtis, “apveltas” liežuvis. Disfagija (dėl metronidazolio poveikio centrinei nervų sistemai).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai reti:        nenormalios kepenų fermentų ir bilirubino vertės, hepatitas, gelta, pankreatitas. 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai reti:        alerginės odos reakcijos, pvz., niežėjimas, urtikarija, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas

Dažnis nežinomas:       toksinė epidermio nekrolizė

Dvi pastarosios reakcijos reikalauja imtis neatidėliotinų gydymo priemonių.

Dažnis nežinomas:       Daugiaformė raudonė (Erythema multiforme)

Raumenų, jungiamojo audinio bei kaulų sutrikimai

Labai reti:        artralgija, mialgija

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni:  tamsi šlapimo spalva (dėl metronidazolo metabolitų)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažnis nežinomas:       venos sudirginimas (iki tromboflebito) po infuzijos į veną, silpnumo būklės, karščiavimas 

Vaikų populiacija

Vaikams pasireiškiančių nepageidaujamų reakcijų dažnis, tipas ir sunkumas yra toks pat kaip suaugusiesiems.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Galimi perdozavimo simptomai aprašyti 4.8 skyriuje. 

Gydymas

Specifinio gydymo ar priešnuodžių, kurie galėtų būti naudojami perdozavus metronidazolo, nėra. Prireikus, efyktyvus būdas metronidazolo pašalinimui iš organizmo – hemodializė.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – priešinfekciniai vaistai sisteminiam vartojimui, imidazolo dariniai, ATC kodas – J01X D01

Veikimo mechanizmas

Pats metronidazolas nėra veiklus. Tai yra stabilus junginys, gebantis prasiskverbti į mikroorganizmus. Anaerobinėmis sąlygomis iš metronidazolo susidaro nitroradikalai, veikantys DNR, mikrobinės piruvato-feredoksino-oksidoreduktazės būdu, su feredoksino ir flavodoksino oksidacija. Nitroradikalai sudaro jungimosi produktus su bazinėmis DNR poromis, tai skatina DNR grandinės irimą ir ląstelių žūtį.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Metronidazolo veiksmingumas daugiausiai priklauso nuo maksimalios koncentracijos serume (c_max) koeficiento ir mažiausios slopinamosios koncentracijos (MIC), reikšmingos tam mikroorganizmui.

Santykinis dydis

Tiriant metronidazolą, taikoma įprasta skiedimo seka. Nustatyta toliau nurodyta mažiausia slopinamoji koncentracija jautriems mikroorganizmams nuo atsparių atskirti. 

EUCAST (Europos antimikrobinio jautrumo tyrimo komiteto) santykinis dydis, reiškiantis santykį tarp jautrių (SJ) bei atsparių organizmų (R), yra sekantis (S≤/R>):
Gramteigiami anaerobai (S: ≤ 4 mg/l R > 4 mg/l)
Gramneigiami anaerobai (S: ≤ 4 mg/l R > 4 mg/l)

Organizmų jautrumas ir rezistentiškumas

Šaltinis: Zentralstelle für die Auswertung von Resistenzdaten (Z.A.R.S.) bei systemisch wirkenden Antibiotika, Germany, 2011 m. sausis

° Šių duomenų paskelbimo metu, galioja iki sekančio duomenų atnaujinimo. Pirminėje literatūroje, standartiniuose žinynuose ir terapinėse rekomendacijose toks atitinkamų rūšių jautrumas yra priimtinas.

^Δ Vartoti tik alergiškiems penicilinui pacientams

Rezistentiškumo metronidazolui mechanizmas

Metronidazolo rezistentiškumo mechanizmas iki šiol dar tik iš dalies žinomas.

H.pylori rezistentiškumą metronidazolui sukelia geno, kuris koduoja NADPH nitroreduktazę, mutacijos. Šios mutacijos sąlygoja aminorūgščių kaitą ir taip padaro fermentą neveikliu. Taigi šis metronidazolo aktyvacijos į veiklų nitroradikalą veiksmas nevyksta.

Bacteroides padermės, atsparios metronidazolui, turi genus, koduojančius nitroimidazolo reduktazes, konvertuojančias nitroimidazolus į aminoimidazolus. Todėl bakterijas veikiančių nitroradikalų susidarymas yra slopinamas.

Nustatytas visiškas kryžminis atsparumas tarp metronidazolo ir kitų nitroimidazolo darinių (tinidazolo, ornidazolo, nimorazolo).

Atskirų rūšių įgytojo atsparumo vyravimas gali skirtis, priklausomai nuo regiono ir laiko. Todėl turi būti prieinama specifinė vietinė informacija apie atsparumą, ypač tinkamam sunkių infekcijų gydymui užtikrinti. Jei yra abejonių dėl metronidazolo veiksmingumo dėl vietinės atsparumo situacijos, reikia pasitarti su specialistais. Reikalinga mikrobiologinė diagnozė, įskaitant mikroorganizmų rūšių ir jų jautrumo metronidazolui nustatymą, ypač sunkių infekcijų arba nesėkmingo gydymo atveju.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Kandangi Metronidazole B. Braun 5 mg/ml infuzuojamas į veną, jo biologinis prieinamumas yra 100%.

Pasiskirstymas:

Po injekcijos metronidazolas plačiai pasiskirsto kūno audiniuose. Metronidazolas patenka į daugelį kūno audinių ir skysčių, įskaitant tulžį, kaulus, smegenų abscesą, cerebrospinalinį skystį, kepenis, seiles, sėklidžių sekretą bei makšties sekretą, ir susidaro panaši koncentracija kaip kraujo plazmoje. Metronidazolas taip pat prasiskverbia pro placentą bei randamas motinos piene, koncentracija jame panaši kaip kraujo plazmoje. Iki 20 % metro­ni­da­zo­lo prisijungia prie plaz­mos baltymų, pasiskirstymo tūris yra apie 36 litrai.

Biotransformacija:

Metronidazolas metabolizuojamas kepenyse šoninės grandinės oksidacijos bei gliukuronidų susidarymo, prisijungiant prie gliukurono rūgšties, būdu. Jo metabolitai – rūgštiniai oksidacijos metabolitai, hidroksi- dariniai ir gliukuronidai. Pagrindinis metabolitas kraujo serume – hidroksimetabolitas, pagrindinis metabolites šlapime – “rūgštusis” metabolitas.

Eliminacija:

Apie 80% preparato išsiskiria su šlapimu ir iki 10% išsiskiria nepakitusios vaisto medžiagos forma. Maža dalis preparato išskiriama per kepenis. Pusinės eliminacijos periodas - 8 (6-10) valandos.

Vaikų populiacija

Žr. 4.2 skyrių.

Specialių poreikių pacientų grupių apibūdinimas:

Inkstų nepakankamumas tik nežymiai sulaiko preparato išsiskyrimą.

Esant sunkiems kepenų sutrikimams, klirensas kraujo plazmoje sumažėja, pusinės eliminacijos periodas pailgėja (iki 30 valandų).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Vienkartinės dozės toksinis poveikis

Mažiausia nustatyta toksinė į veną leidžiamo metronidazolo dozė yra 30 mg/kg KS.

Kartotinių dozių toksinis poveikis

Toksinis poveikis ataksija ir tremoras pakartotinai vartojant metronidazolo taip pat pasireiškė šunims. Atlikti tyrimai su beždžionėmis parodė, kad vartojant metronidazolo ilgiau nei metus, priklausomai nuo dozės padidėja kepenų ląstelių degeneracija.

Galimas mutageninis ir tumorigeninis poveikis

Metronidazolas mutageniškai veikia bakterijas po nitroredukcijos. Metodologiškai pagrįstais tyrimais apie mutageninį metronidazolo poveikį žinduolių ląstelėms in vitro ir in vivo jokių duomenų negauta. Tiriant pacientų gydytų metronidazolu limfocitus nenustatytas kenksmingas jo poveikis DNR.

Yra duomenų apie navikų augimą sukeliantį poveikį žiurkėms ir pelėms. Pažymėtina, kad vartojant metronidazolą peroraliai padaugėjo plaučių navikų atvejų pelėms. Bet tai atrodo ne dėl genotoksinio mechanizmo, kadangi kituose organuose įskaitant ir plaučius vartojant dideles metronidazolo dozes daugiau mutacijų nepastebėta.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Atliekant tyrimus su žiurkėmis ir triušiais, nepastebėtas teratogeninis ar kitoks embriotoksinis poveikis.

Pakartotinai vartojant metronidazolo didelėmis dozėmis ir ilgiau nei 26 – 80 savaičių, žiurkėms išsivystė sėklidžių ir prostatos distrofija.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Natrio chloridas

Dinatrio fosfatas dodekahidratas

Citrinų rūgštis monohidratas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas 

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas 

Neatidarius

3 metai

Po buteliuko pirmojo atidarymo:

Nesuvartotas tirpalas turi būti sunaikintas, negalima palikti vėlesniam vartojimui.

Praskiedus, kaip nurodyta

Mikrobiologiniu požiūriu, praskiestas preparatas turi būti vartojamas nedelsiant. Jei nesuvartojamas nedelsiant, už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas, tačiau ilgiau nei 24 valandas esant 2°C ‑8 °C temperatūrai laikyti negalima, nebent skiedimas buvo atliktas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Preparatas tiekiamas mažo tankio polietileno buteliukuose po 100 ml.

Tiekiamos pakuotės: 10 x 100 ml, 20 x 100 ml.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra. 

Vaistinio preparato paruošimo reikalavimai

Tik vienkartiniam vartojimui. Talpyklę ir nesuvartotą preparatą reikia sunaikinti.

Preparatas gali būti skiedžiamas 0,9% natrio chlorido infuziniu tirpalu arba 5% gliukozės infuziniu tirpalu. Skiedžiant tirpalą būtina griežtai laikytis aseptinių sąlygų. 

Galima vartoti tik skaidrų ir bespalvį ar šviesiai gelsvą tirpalą, kurio talpyklė ir kamštis yra nepažeisti.