Imipenem/Cilastatin Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Imipenem/Cilastatin Actavis 500 mg/500 mg milteliai infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename buteliuke yra 500 mg imipenemo (530 mg imipenemo monohidrato pavidalu) ir 500 mg cilastatino (530 mg cilastatino natrio druskos pavidalu). 

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Imipenem/Cilastatin Actavis 500 mg/500 mg milteliuose infuziniam tirpalui yra 20 mg natrio-
-vandenilio karbonato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuziniam tirpalui.

Milteliai yra balti, balkšvi arba šviesiai (blankiai) geltoni.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Imipenem/Cilastatin Actavis yra taikomas šių suaugusių pacientų bei 1 metų ir vyresnių vaikų infekcinių ligų gydymui (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius):

• komplikuotų pilvo ertmės infekcinių ligų;
• sunkios pneumonijos, įskaitant hospitalinę ir su dirbtine plaučių ventiliacija susijusią pneumoniją;
• gimdyminių ir pogimdyminių infekcinių ligų;
• komplikuotų šlapimo takų infekcinių ligų;
• komplikuotų odos ir minkštųjų audinių infekcinių ligų.

Imipenem/Cilastatin Actavis galima skirti karščiuojantiems pacientams, kuriems yra neutropenija, kai įtariama, kad karščiavimą sukėlė bakterinė infekcija. 

Pacientų, kuriems yra su bet kuria iš aukščiau išvardintų infekcijų susijusi arba įtariama, kad galėtų būti susijusi, bakteremija, gydymas.

Reikia atsižvelgti į oficialias tinkamo antimikrobinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Imipenem/Cilastatin Actavis dozavimas rekomenduojamas atsižvelgiant į reikiamą skirti imipenemo ir cilastatino kiekį.

Imipenem/Cilastatin Actavis paros dozę reikia parinkti atsižvelgiant į infekcinės ligos tipą ir sunkumą, nustatytą patogeną(-us), konkretaus paciento inkstų funkciją ir kūno svorį (taip pat žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Suaugusieji ir paaugliai

Pacientams, kurių inkstų veikla nėra sutrikusi (kreatinino klirensas didesnis nei 70 ml/min./1,73 m²), rekomenduojama dozavimo schema yra:

500 mg/500 mg kas 6 valandas ARBA

1000 mg/1000 mg kas 8 valandas ARBA kas 6 valandas

Rekomenduojama, kad infekcines ligas, kurių įtariami arba patvirtinti sukėlėjai yra mažiau jautrios bakterijų rūšys (tokios kaip Pseudomonas aeruginosa), ir labai sunkias infekcijas (pvz., karščiuojančius pacientus, kuriems yra neutropenija) reikia gydyti 1000 mg/1000 mg doze kas 6 valandas.

Sumažinti dozę būtina, kai:

• kreatinino klirensas yra 70 ml/min./l,73 m² ir mažiau (žr. 1 lentelę) arba
• kūno svoris mažesnis nei 70 kg. Mažiau kaip 70 kg sveriančio paciento kūno svoriui proporcinga dozė turi būti apskaičiuojama pagal šią formulę:

Paciento aktualus kūno svoris (kg) X atitinkama standartinė dozė

70 

Didžiausia bendra paros dozė negali būti didesnė kaip 4000 mg/4000 mg per parą.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Norint nustatyti sumažintą dozę suaugusiems pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas:

1. Paros dozė (t.y. 2000/2000, 3000/3000 ar 4000/4000 mg), kuri įprastai skiriama pacientui su normalia inkstų veikla, parenkama iš 1 lentelės.

2. 1 lentelėje surandama atitinkamai sumažinta dozė, atsižvelgiant į paciento kreatinino klirenso rodmenis. Infuzijos trukmė nurodyta poskyryje „Vartojimo metodas“.

1 lentelė. Sumažintos dozės ≥ 70 kg sveriantiems suaugusiesiems, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas*

* Mažiau kaip 70 kg sveriantiems pacientams dozę reikia proporcingai sumažinti. Jų kūno svoriui proporcinga dozė apskaičiuojama tikrąjį paciento kūno svorį (kg) padalijant iš 70 kg ir padauginant iš atitinkamai indikacijai rekomenduojamos dozės, pateiktos 1 lentelėje.

** 500 mg/500 mg dozę vartojantiems pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 6-20 ml/min./1,73 m², gali padidėti traukulių rizika.

Pacientams, kurių kreatinino klirensas 5 ml/min./1,73 m² ir mažesnis

Tokiems pacientams intraveninio Imipenem/Cilastatin Actavis skirti negalima, nebent per 48 valandas bus atlikta hemodializė.

Hemodializuojami pacientai

Gydydami hemodializuojamus pacientus, kurių kreatinino klirensas yra 5 ml/min./1,73 m² ir mažesnis, jiems taikykite dozavimo rekomendacijas, skirtas pacientams, kurių kreatinino klirensas 6-20 ml/min./1,73 m² (žr. 1 lentelę).

Ir imipenemas, ir cilastatinas hemodializės metu iš kraujotakos yra pašalinami. Pacientui Imipenem/Cilastatin Actavis reikia paskirti pasibaigus hemodializės procedūrai ir po to kas 12 valandų. Hemodializuojami pacientai, ypač tie, kurie serga centrinės nervų sistemos (CNS) ligomis, turi būti atidžiai stebimi. Tokiems pacientams Imipenem/Cilastatin Actavis rekomenduojama skirti tik tuomet, kai jo nauda bus didesnė už galimų traukulių pavojų (žr. 4.4 skyrių).

Imipenem/Cilastatin Actavis nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems atliekama peritoninė dializė, nes šiuo metu duomenų dar nepakanka.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių kepenų veikla yra sutrikusi, dozės koreguoti nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams, kurių inkstų veikla yra normali, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vienerių metų ir vyresniems vaikams

Vienerių metų ir vyresniems vaikams rekomenduojama dozė yra 15/15 mg/kg arba 25/25 mg/kg, skiriama kas 6 valandas.

Rekomenduojama, kad infekcines ligas, kurių įtariami arba patvirtinti sukėlėjai yra mažiau jautrios bakterijų rūšys (tokios kaip Pseudomonas aeruginosa), ir labai sunkias infekcijas (pvz., karščiuojančius pacientus, kuriems yra neutropenija) reikia gydyti 25/25 mg/kg doze kas 6 valandas.

Jaunesniems nei vienerių metų vaikams

Rekomenduoti dozes jaunesniems nei vienerių metų vaikams klinikinių duomenų nepakanka.

Vaikams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Rekomenduoti dozes vaikams, kurių inkstų veikla yra sutrikusi (kreatinino koncentracija serume didesnė kaip 2 mg/dl), klinikinių duomenų nepakanka. Žiūrėkite 4.4 skyrių.

Vartojimo metodas

Prieš vartojimą Imipenem/Cilastatin Actavis miltelius reikia ištirpinti ir po to praskiesti (žr. 6.2, 6.3 ir 6.6 skyrius). Kiekvieną 500 mg/500 mg ir mažesnę dozę reikia skirti infuzijos į veną būdu ir ją sulašinti per 20-30 minučių. Kiekviena didesnė kaip 500 mg/500 mg dozė turi būti sulašinama per 40-60 minučių. Pacientams, kuriuos infuzijos metu pradeda pykinti, vaistą galima lašinti lėčiau.

4.3 Kontraindikacijos 

• Padidėjęs jautrumas veikliosioms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Padidėjęs jautrumas bet kuriam kitam karbapenemų grupės antibakteriniam vaistiniam preparatui.
• Labai padidėjęs jautrumas (pavyzdžiui, anafilaksija, sunki odos reakcija) bet kuriai kitai betalaktaminių antibakterinių medžiagų grupei (pavyzdžiui, penicilinams ar cefalosporinams).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji 

Parenkant gydymą imipenemu ir cilastatinu individualiai pacientui, reikia atsižvelgti į karbapenemų grupės antibakterinių vaistinių preparatų tinkamumą, paremtą tokiais veiksniais, kaip infekcinės ligos sunkumas, rezistentiškumo kitiems tinkamiems antibakteriniams vaistiniams preparatams paplitimas ir karbapenemams atsparių bakterijų pasirinkimo pavojus.

Padidėjęs jautrumas

Betalaktaminiais antibiotikais gydytiems pacientams buvo pastebėtos sunkios ir kartais mirtį lėmusios padidėjusio jautrumo (anafilaksinės) reakcijos. Labiau tikėtina, kad šios reakcijos pasireikš pacientams, kuriems buvo pasireiškęs jautrumas keliems kitiems alergenams. Prieš pradedant gydyti Imipenem/Cilastatin Actavis , pacientą reikia atidžiai išklausinėti, ar anksčiau jam nebuvo padidėjusio jautrumo reakcijų į karbapenemus, penicilinus, cefalosporinus, kitus betalaktaminius antibiotikus ar kitus alergenus (žr. 4.3 skyrių). Jeigu pasireiškia alerginė reakcija į Imipenem/Cilastatin Actavis, jo vartojimą reikia nedelsiant nutraukti. Sunkias anafilaksines reakcijas reikia skubiai gydyti.

Kepenų ligos

Dėl galimo toksinio poveikio kepenims (tokio kaip transaminazių kiekio padidėjimas, kepenų nepakankamumas ar žaibinis hepatitas), gydymo imipenemu ir cilastatinu metu reikia atidžiai stebėti kepenų veiklą.

Vartojimas kepenų liga sergantiems pacientams. Gydymo imipenemu ir cilastatinu metu reikia stebėti pacientų, kuriems yra kepenų sutrikimų, kepenų veiklą. Dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 skyrių).

Hematologija

Gydymo imipenemu ir cilastatinu metu gali būti gautas teigiamas tiesioginio arba netiesioginio Coombs‘o mėginio rezultatas.

Antibakterinis spektras

Prieš pradedant bet kokį empirinį gydymą, ypač kai gydoma gyvybei pavojinga būklė, reikia atsižvelgti į antibakterinį imipenemo ir cilastatino derinio spektrą. Dar daugiau, dėl riboto specifinių patogenų, susijusių su, pavyzdžiui, bakterinėmis odos ir minkštųjų audinių infekcijomis, jautrumo imipenemui ir cilastatinui juos skirti reikia atsargiai. Imipenemas ir cilastatinas netinka šių infekcinių ligų gydymui, nebent jų sukėlėjai jau yra nustatyti ir yra žinoma, kad jie yra jautrūs vaistui, arba tikrai pagrįstai įtariama, kad labiausiai tikėtini patogenai pasiduos gydymui. Jei įtariama arba įrodyta, kad patvirtintose indikacijose nurodytą ligą galėjo sukelti MRSA infekcija, galima kartu vartoti tinkamą vaistinį preparatą nuo MRSA. Jei įtariama arba įrodyta, kad patvirtintose indikacijose nurodytą ligą galėjo sukelti Pseudomonas aeruginosa infekcija, galima kartu vartoti aminoglikozidus (žr. 4.1 skyrių).

Sąveika su valproine rūgštimi

Imipenemą ir cilastatiną skirti kartu su valproine rūgštimi ir (arba) natrio valproatu nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Clostridium difficile

Pastebėta, kad imipenemas ir cilastatinas bei beveik visi kiti antibakteriniai vaistiniai preparatai gali sukelti su antibiotikais susijusį kolitą arba pseudomembraninį kolitą, kuris būna nuo nesunkaus iki pavojingo gyvybei. Svarbu apsvarstyti pseudomembraninio kolito diagnozės galimybę pacientams, kurie, vartodami imipenemą ir cilastatiną ar po jų vartojimo, pradėjo viduriuoti (žr. 4.8 skyrių). Reikia apsvarstyti, ar nevertėtų gydymo imipenemu ir cilastatinu nutraukti bei paskirti specifinį gydymą nuo Clostridium difficile. Peristaltiką slopinančių vaistinių preparatų skirti negalima.

Meningitas

Imipenem/Cilastatin Actavis nerekomenduojama gydyti meningito.

Inkstų sutrikimas

Imipenemas-cilastatinas kumuliuoja pacientų su sutrikusia inkstų funkcija organizmuose. Jei dozė nekoreguojama atsižvelgiant į inkstų funkciją, gali pasireikšti pašalinis poveikis CNS, žr. 4.2 skyrių ir šio skyriaus poskyrį „Centrinė nervų sistema“.

Centrinė nervų sistema

Buvo pastebėtos nepageidaujamos CNS reakcijos, tokios kaip miokloninis aktyvumas, sumišimo būklės ar traukuliai, ypač kai buvo viršytos pagal inkstų funkciją ir kūno svorį rekomenduojamos dozės. Šie poveikiai dažniau buvo pastebėti pacientams, kuriems buvo CNS sutrikimų (pvz., buvę smegenų pažeidimai ar traukuliai) ir (arba) sutrikusi inkstų funkcija, dėl ko vartojamos medžiagos galėjo kauptis organizme. Taigi, būtina atidžiai laikytis rekomenduojamos dozavimo schemos, ypač šiems pacientams (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems būna traukulių, turi būti tęsiama prieštraukulinis gydymas.

Ypatingą dėmesį reikia atkreipti į vaikų, kurie turi traukulių pasireiškimo rizikos veiksnių arba kurie vartoja gretutinį gydymą vaistiniais preparatais, mažinančiais traukulių pasireiškimo slenkstį, neurologinius simptomus ar traukulius.

Jei pasireiškia židininis tremoras, mioklonijos ar traukuliai, pacientą reikia ištirti neurologiškai ir paskirti prieštraukulinį gydymą, jei jo dar nebuvo skirta. Jeigu CNS simptomai išlieka, Imipenem/Cilastatin Actavis dozę reikia sumažinti arba jo vartojimą visai nutraukti.

Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 5 ml/min./1,73 m² ar mažesnis, Imipenem/Cilastatin Actavis skirti negalima, nebent per 48 valandas būtų atlikta hemodializė. Hemodializuojamiems pacientams Imipenem/Cilastatin Actavis rekomenduojamas tik tuomet, jeigu jo nauda yra didesnė už galimą traukulių riziką (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Rekomenduoti vartojimą jaunesniems ne vienerių metų vaikams arba vaikams, kurių inkstų veikla yra sutrikusi (kreatinino koncentracija serume didesnė kaip 2 mg/dl) klinikinių duomenų nepakanka. Taip pat žiūrėkite aukščiau poskyrį „Centrinė nervų sistema“.

Imipenem/Cilastatin Actavis 500 mg/500 mg milteliai infuziniam tirpalui

Kiekvienoje šio vaistinio preparato dozėje yra 1,6 mmol (37,6 mg) natrio. Į tai būtina atižvelgti gydant pacientus, kurių dietoje kontroliuojamas natrio kiekis.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Ganciklovirą ir Imipenem/Cilastatin Actavis vartojusiems pacientams buvo pastebėti traukuliai. Šių vaistinių preparatų kartu vartoti negalima, nebent galima nauda būtų didesnė už pavojų.

Valproinę rūgštį kartu su karbapenemų grupės vaistiniais preparatais vartojusiems pacientams buvo nustatyta sumažėjusi valproinės rūgšties koncentracija, kuri gali tapti mažesnė už terapinę. Sumažėjusi valproinės rūgšties koncentracija gali lemti nepakankamą traukulių kontrolę, todėl imipenemą vartoti kartu su valproine rūgštimi ir (arba) natrio valproatu nerekomenduojama bei reikia apsvarstyti alternatyvaus antibakterinio arba prieštraukulinio gydymo galimybes (žr. 4.4 skyrių).

Geriamieji antikoaguliantai

Antibiotikų vartojimas kartu su varfarinu gali padidinti jo antikoaguliuojamąjį poveikį.

Yra gauta daug pranešimų, kad pacientams, kurie kartu vartojo antibakterinius vaistinius preparatus, padidėjo geriamųjų antikoaguliantų, įskaitant varfariną, antikoaguliuojamasis poveikis. Šis pavojus gali kisti priklausomai nuo esančios infekcijos, amžiaus ir bendros paciento būklės, taigi, kiek antibiotikas prisideda prie TNR (tarptautinio normalizuoto santykio) padidėjimo, įvertinti yra sunku. Rekomenduojama antibiotikų vartojimo kartu su geriamaisiais antikoaguliantais metu ir trumpą laiką po to dažnai stebėti TNR. 

Imipenem/Cilastatin Actavis ir probenecido vartojimas kartu sąlygojo minimalų imipenemo koncentracijos ir pusinės eliminacijos iš plazmos laiko padidėjimą. Imipenem/Cilastatin Actavis vartojus kartu su probenecidu, veiklaus (nemetabolizuoto) imipenemo išskyrimas su šlapimu sumažėjo iki maždaug 60 % dozės. Imipenem/Cilastatin Actavis ir probenecido vartojimas kartu padidino cilastatino koncentraciją ir pusinės eliminacijos laiką du kartus, tačiau poveikio cilastatino išskyrimui su šlapimu neturėjo.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pakankamų ir gerai kontroliuotų imipenemo ir cilastatino vartojimo nėščioms moterims tyrimų neatlikta. 

Tyrimų su nėščiomis beždžionėmis metu buvo nustatytas toksinis poveikis reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nėra žinomas.

Nėštumo metu vartoti Imipenem/Cilastatin Actavis galima tik tuomet, jeigu galima nauda viršija galimą pavojų vaisiui.

Žindymas

Nedaug imipenemo ir cilastatino patenka į motinos pieną. Abi šios medžiagos išgertos yra nedaug absorbuojamos. Dėl to nėra tikėtina, kad žindančiam kūdikiui susidarytų reikšminga šių medžiagų ekspozicija. Jei manoma, kad Imipenem/Cilastatin Actavis vartoti yra būtina, reikia palyginti žindymo naudą su galimu pavojumi kūdikiui.

Vaisingumas

Duomenų apie galimą gydymo imipenemu ir cilastatinu poveikį vyrų arba moterų vaisingumui nėra.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vis dėlto kai kurie vaistinio preparato nepageidaujami poveikiai, tokie kaip haliucinacijos, svaigulys, mieguistumas ar galvos sukimasis, gali paveikti kai kurių pacientų gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavę 1 723 pacientai vartojo į veną imipenemą ir cilastatiną, dažniausiai pastebėtos sisteminės nepageidaujamos reakcijos, kurios bent jau galimai buvo susijusios su gydymu, buvo pykinimas (2,0 %), viduriavimas (1,8 %), vėmimas (1,5 %), išbėrimas (0,9 %), karščiavimas (0,5 %), hipotenzija (0,4 %), traukuliai (0,4 %) (žr. 4.4 skyriuje), svaigulys (0,3 %), niežulys (0,3 %), dilgėlinė (0,2 %) ir mieguistumas (0,2 %). Panašiai, dažniausiai pastebėtos vietinės nepageidaujamos reakcijos buvo flebitas/tromboflebitas (3,1 %), skausmas injekcijos vietoje (0,7 %), injekcijos vietos eritema (0,4 %) ir venos sukietėjimas (0,2 %). Be to, dažnai buvo nustatytas padidėjęs serumo transaminazių ir šarminės fosfatazės kiekis.

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos buvo pastebėtos klinikinių tyrimų metu arba vaistui esant rinkoje.

Visos nepageidaujamos reakcijos išvardintos pagal organų sistemų klases ir dažnį: labai dažnos (≥ 1/10), dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnos (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retos (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000) ir labai retos (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

3 mėnesių ir vyresni vaikai

178 tyrimuose dalyvavusiems 3 mėnesių ir vyresniems vaikams pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo tokios pat, kaip ir stebėtos suaugusiems pacientams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Perdozavimo simptomai, kurie gali pasireikšti, atitinka nepageidaujamas reakcijas ir gali būti traukuliai, sumišimas, tremoras, pykinimas, vėmimas, hipotenzija, bradikardija. Specifinės informacijos apie Imipenem/Cilastatin Actavis perdozavimo gydymą nėra.

Imipenemą ir cilastatiną iš organizmo galima pašalinti hemodialize. Vis dėlto perdozavimo atveju šios procedūros veiksmingumas nežinomas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio vartojimo antibiotikai, karbapenemai, ATC kodas – J01D H51.

Veikimo mechanizmas

Imipenem/Cilastatin Actavis sudėtyje santykiu 1:1 pagal svorį yra dvi medžiagos: imipenemas ir cilastatino natrio druska.

Imipenemas, dar vadinamas N-formimidoil-tienamicinu, yra siūlinių bakterijų Streptomyces cattleya gaminamo junginio tienamicino pusiau sintetinis darinys.

Imipenemas sukelia baktericidinį poveikį, slopindamas gramteigiamų ir gramneigiamų bakterijų sienelės biosintezę, nes prisijungia prie peniciliną prisijungiančių baltymų (PPB).

Cilastatino natrio druska yra konkurencinis, laikinas ir specifinis inkstuose esančio fermento dehidropeptidazės I, kuri metabolizuoja ir inaktyvuoja imipenemą, inhibitorius. Jam nebūdingas antibakterinis veiksmingumas, imipenemo antibakteriniam poveikiui įtakos nedaro.

Farmakokinetikos ir farmakodinamikos ryšys (FK/FD)

Panašiai kaip ir kitų beta laktaminių antibakterinių vaistinių preparatų, laikas, per kurį imipenemo koncentracija viršija minimalią slopinamąją koncentraciją (T > MSK), geriausiai koreliuoja su veiksmingumu.

Atsparumo mechanizmai

Atsparumo imipenemui priežastys gali būti:

• išorinės gramneigiamų bakterijų membranos pralaidumo sumažėjimas (dėl sumažėjusios porinų gamybos);
• imipenemas gali būti aktyviai šalinamas iš ląstelės per ištekėjimo siurblius;
• sumažėjęs PPB afiniškumas imipenemui;
• imipenemas yra atsparus daugelio beta laktamazių, įskaitant penicilinazes ir cefalosporinazes, kurias gamina gramteigiamos ir gramneigiamos bakterijos, išskyrus palyginti retai pasitaikančias karbapenemus hidrolizuojančias beta laktamazes, hidrolizuojančiam poveikiui. Kitiems karbapenemams atsparios rūšys paprastai turi kryžminį atsparumą imipenemui. Tikslingo kryžminio atsparumo tarp imipenemo ir chinolonų, aminoglikozidų, makrolidų ar tetraciklinų grupėms priklausančių vaistinių preparatų nėra.

Jautrumo ribos

EUCAST nustatytos imipenemo MSK ribos atskirai jautriems (J) patogenams ir atskirai atspariems (A) patogenams yra (v 1,1 2010-04-27):

• Enterobacteriaceae ¹: J ≤ 2 mg/l, A > 8 mg/l;
• Pseudomonas ²: J ≤ 4 mg/l, A > 8 mg/l;
• Acinetobacter : J ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l;
• Staphylococcus ³: nustatyta pagal jautrumą cefoksitinui;
• Enterococcus : J ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l;
• Streptococcus A, B, C, G: A, B, C ir G grupių betahemolizinio streptokoko jautrumas betalaktamams nustatytas pagal jautrumą penicilinui;
• Streptococcus pneumoniae ⁴: J ≤ 2 mg/l, A > 2 mg/l;
• Kiti streptokokai ⁴: J ≤ 2 mg/l, A > 2 mg/l;
• Haemophilus influenzae ⁴: J ≤ 2 mg/l, A > 2 mg/l;
• Moraxalla catarrhalis ⁴: J ≤ 2 mg/l, A > 2 mg/l;
• Neisseria gonorrhoeae: ar Neisseria gonorrhoeae yra pakankamai jautri gydymui imipenemu, įrodymų nepakanka;
• Gramteigiami anaerobai: J ≤ 2 mg/l, A > 8 mg/l;
• Gramneigiami anaerobai: J ≤ 2 mg/l, A > 8 mg/l;
• Su tam tikra rūšimi nesusijusios ribos ⁵: J ≤ 2 mg/l, A > 8 mg/l. 

¹   Proteus ir Morganella rūšys laikomos nepakankamai jautriomis imipenemui.

²   Pseudomonas jautrumo ribos susijusios su gydymu dažnai skiriamomis didelėmis dozėmis (po 1 g kas 6 valandas).

³ Stafilokokų jautrumas karbapenemams nustatytas pagal jautrumą cefoksitinui.

⁴ Padermės, kurių MSK yra didesnė už jautrumo ribą, yra labai retos ir iki šiol nepastebėtos. Šių padermių nustatymą ir antimikrobinio jautrumo tyrimus su bet kuriuo tokiu izoliatu būtina pakartoti ir, jeigu rezultatai bus patvirtinti, izoliatą reikės siųsti į referencinę laboratoriją. Kol bus surinkta įrodymų apie patvirtintų izoliatų, kurių MSK yra didesnė už atsparumo ribą, klinikinį atsaką, juos reikia registruoti kaip atsparius.

⁵   Su tam tikra rūšimi nesusijusios jautrumo ribos nustatytos remiantis daugiausia FK/FD duomenimis ir nuo specifinių rūšių MSK pasiskirstymo nepriklauso. Jos turi būti naudojamos tik rūšims, kurios nepaminėtos su rūšimis susijusių ribų apžvalgoje arba išnašose.

Jautrumas

Pasirinktų rūšių įgyto atsparumo paplitimas priklauso nuo geografinės vietos ir laiko, taigi, pageidautina atsižvelgti į vietinius duomenis apie atsparumą, ypač gydant sunkias infekcijas. Jeigu vietinis atsparumo paplitimas yra toks, kad abejojama, ar vaistinis preparatas veiks bent kelis infekcijos sukėlėjų tipus, būtina eksperto konsultacija.

^*   visi meticilinui atsparūs stafilokokai yra atsparūs imipenemui ir cilastatinui.

^** taikomos EUCAST nustatytos su tam tikra rūšimi nesusijusios ribos.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Imipenemas

Koncentracija plazmoje

Po 20 minučių trukmės Imipenem/Cilastatin Actavis infuzijos į veną didžiausia imipenemo koncentracija sveikų savanorių plazmoje buvo 12 - 20 mkg/ml pavartojus 250 mg/250 mg dozę, 21 - 58 mkg/ml – pavartojus 500 mg/500 mg dozę ir 41 - 83 mkg/ml - pavartojus 1000 mg/1000 mg dozę. Vidutinė didžiausia imipenemo koncentracija plazmoje pavartojus 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ir 1000 mg/1000 mg dozes buvo atitinkamai 17 mkg/ml, 39 mkg/ml ir 66 mkg/ml. Vartojant tokias dozes imipenemo koncentracija plazmoje per 4-6 valandas sumažėja iki mažiau negu 1 mkg/ml.

Pasiskirstymas

Imipenemo prisijungimas prie žmogaus serumo baltymų yra maždaug 20 %.

Biotransformacija ir šalinimas

Vieną vartojamą imipenemą inkstuose metabolizuoja dehidropeptidazė I. Keliais tyrimais nustatyta, kad su šlapimu išsiskyrė nuo 5 % iki 40 % (vidutiniškai 15-20 %) imipenemo dozės.

Cilastatinas yra specifinis fermento dehidropeptidazės I inhibitorius, kuris veiksmingai slopina imipenemo metabolizmą, todėl cilastatiną vartojant kartu su imipenemu tiek plazmoje, tiek šlapime susidaro terapinė antibakterinė imipenemo koncentracija.

Imipenemo pusinės eliminacijos laikas plazmoje yra viena valanda. Per dešimt valandų maždaug 70 % pavartoto antibiotiko aptikta nepakitusio šlapime, o vėlesnės imipenemo ekskrecijos pro inkstus nenustatyta. Pavartojus 500 mg/500 mg Imipenem/Cilastatin Actavis dozę, aštuonias valandas imipenemo koncentracija šlapime viršijo 10 mkg/ml. Likusi pavartotos dozės dalis buvo pašalinta su šlapimu antibakteriškai neaktyvių metabolitų pavidalu, o su išmatomis imipenemas praktiškai nešalinamas.

Kas šešias valandas Imipenem/Cilastatin Actavis vartojusiems pacientams, kurių inkstų veikla buvo normali, imipenemo kaupimosi plazmoje ar šlapime nenustatyta.

Cilastatinas

Koncentracija plazmoje

Po 20 minučių trukmės Imipenem/Cilastatin Actavis infuzijos į veną didžiausia cilastatino koncentracija plazmoje buvo 12 – 26 mkg/ml pavartojus 250 mg/250 mg dozę, 21 – 55 mkg/ml – pavartojus 500 mg/500 mg dozę ir 56 – 88 mkg/ml – pavartojus 1000 mg/1000 mg dozę. Vidutinė didžiausia cilastatino koncentracija plazmoje pavartojus 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ir 1000 mg/1000 mg dozes buvo atitinkamai 22 mkg/ml, 42 mkg/ml ir 72 mkg/ml.

Pasiskirstymas

Cilastatino prisijungimas prie žmogaus serumo baltymų yra maždaug 40 %.

Biotransformacija ir šalinimas

Cilastatino plazmos pusinės eliminacijos laikas yra maždaug viena valanda. Per 10 valandų po Imipenem/Cilastatin Actavis pavartojimo šlapime aptikta maždaug 70-80 % nepakitusio cilastatino. Vėliau cilastatino su šlapimu nebeišsiskyrė. Maždaug 10 % aptikta N-acetil metabolito pavidalu, kurio dehidropetidazę I slopinamasis aktyvumas panašus į cilastatino. Kai cilastatinas pašalinamas iš kraujotakos, dehidropeptidazės aktyvumas inkstuose greitai atsistato.

Inkstų veiklos nepakankamumas

Suleidus į veną vienkartinę 250 mg/250 mg Imipenem/Cilastatin Actavis dozę, imipenemo ploto po koncentracijos laiko atžilgiu kreive rodikliai (angl. area under the curve (AUCs)) padidėjo atitnkamai 1,1 karto, 1,9 karto ir 2,7 karto tiriamiesiems, kuriems buvo nesunkus (kreatinino klirensas (KrKl) 50 - 80 ml/min./1,73 m²), vidutinio sunkumo (KrKl 30 ‑ < 50 ml/min./1,73 m²) ir sunkus (KrKl < 30 ml/min./1,73 m²) inkstų veiklos sutrikimas, lyginant su tiriamaisiais, kurių inkstų veikla buvo normali (KrKl > 80 ml/min./1,73 m²), o cilastatino AUCs padidėjo atitinkamai 1,6 karto, 2,0 kartus ir 6,2 karto tiriamiesiems, kuriems buvo nesunkus, vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų veiklos sutrikimas, lyginant su tiriamaisiais, kurių inkstų veikla buvo normali. Suleidus į veną vienkartinę 250 mg/250 mg Imipenem/Cilastatin Actavis dozę praėjus 24 valandoms po hemodializės, imipenemo ir cilastatino AUCs buvo atitinkamai 3,7 karto ir 16,4 karto didesni nei tiriamųjų, kurių inkstų veikla buvo normali. Suleidus Imipenem/Cilastatin Actavis į veną, imipenemo ir cilastatino išskyrimas su šlapimu, inkstų klirensas ir plazmos klirensas blogėjant inkstų funkcijai sumažėjo. Pacientams, kurių inkstų veikla yra sutrikusi, dozę reikia koreguoti (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų veiklos nepakankamumas

Imipenemo farmakokinetika pacientų, kuriems yra kepenų veiklos nepakankamumas, organizme neištirta. Dėl nedidelės imipenemo metabolizmo kepenyse apimties, nesitikima, kad kepenų veiklos nepakankamumas paveiktų jo farmakokinetiką. Dėl to pacientams, kuriems yra kepenų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Vaikai

Vidutinis imipenemo klirensas (Kl) ir pasiskirstymo tūris (Pt) vaikų (nuo 3 mėnesių iki 14 metų amžiaus) organizme buvo maždaug 45 % didesnis, lyginant su suaugusiais pacientais. Suleidus vaikams į veną 15/15 mg/kg kūno svorio imipenemo ir cilastatino dozes, imipenemo AUC buvo maždaug 30 % didesnis nei ekspozicija 500 mg/500 mg dozę pavartojusiems suaugusiesiems. Vartojant didesnes dozes, 25/25 mg/kg imipenemo ir cilastatino dozės sąlygota ekspozicija vaikams buvo 9 % didesnė už ekspoziciją 1000 mg/1000 mg dozę pavartojusiems suaugusiesiems.

Senyvi pacientai

Sveikų senyvų (nuo 65 iki 75 metų amžiaus ir pagal jų amžių normalia inkstų veikla) savanorių organizme vienkartinės Imipenem/Cilastatin Actavis 500 mg/500 mg dozės, per 20 minučių suleistos į veną, farmakokinetika buvo panaši kaip ir tiriamųjų, kurių inkstų veikla buvo šiek tiek pablogėjusi, tačiau kuriems dozės koreguoti nereikėjo, organizme. Imipenemo vidutinis pusinės eliminacijos laikas plazmoje buvo 91 ± 7,0 minutės, cilastatino - 69 ± 15 minučių. Kartotinės dozės poveikio nei imipenemo, nei cilastatino farmakokinetikai neturėjo, imipenemo ir cilastatino kaupimosi nestebėta (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. 

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad imipenemo, kaip vienintelės priežasties, toksinis poveikis yra tik inkstams. Kartu su imipenemu santykiu 1:1 vartojamas cilastatinas triušius ir beždžiones apsaugojo nuo nefrotoksinių imipenemo poveikių. Turimi įrodymai rodo, kad cilastatinas apsaugo nuo nefrotoksinių poveikių, neleisdamas imipenemui patekti į inkstų kanalėlių ląsteles.

Teratologinių tyrimų su vaikingomis cynomolgus genties beždžionėmis metu sušvirkštos 40/40 mg/kg per parą imipenemo ir cilastatino natrio druskos dozės (boliuso injekcija į veną) sukėlė toksinį poveikį patelei, įskaitant vėmimą, apetito praradimą, kūno svorio sumažėjimą, viduriavimą, abortą ir kai kuriais atvejais mirtį. Kai imipenemo ir cilastatino natrio druskos dozės (maždaug 100/100 mg/kg per parą arba maždaug 3 kartus didesnės už įprastai žmogui rekomenduojamas paros dozes į veną) buvo suleistos vaikingoms cynomolgus genties beždžionėms infuzijos į veną būdu tokiu greičiu, kuris atitiko klinikinį vartojimą žmogui, patelėms pasireiškė tik minimalus netoleravimas (atsitiktinis vėmimas), patelių kritimo nebuvo, teratogeniškumo įrodymų negauta, tačiau padažnėjo embrionų praradimas, lyginant su kontrolinėmis grupėmis (žr. 4.6 skyrių).

Imipenemo ir cilastatino kancerogeniškumo įvertinimo ilgalaikiai tyrimai su gyvūnais neatlikti.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio-vandenilio karbonatas

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su laktato tirpalu.

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

Paruoštas tirpalas

Praskiestą tirpalą reikia suvartoti nedelsiant. Laikas nuo paruošimo pradžios iki infuzijos pabaigos negali būti ilgesnis kaip dvi valandos.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Imipenem/Cilastatin Actavis sausų miltelių buteliukams specialių laikymo sąlygų nereikia.

Paruošto tirpalo negalima užšaldyti.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Imipenem/Cilastatin Actavis 500 mg stiprumo tiekiamas 20 ml talpos III tipo nespalvoto stiklo buteliukais, užkimštais 20 mm skersmens bromobutilo gumos kamščiu, uždegtu nuplėšiamuoju dangteliu.

Pakuotės dydis

1 buteliukas po 500 mg

10 buteliukų po 500 mg.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti 

Kiekvienas buteliukas skirtas vienkartiniam vartojimui.

Intraveninio tirpalo ruošimas

Kad būtų patogu ruošti Imipenem/Cilastatin Actavis tirpalą intraveninei infuzijai, pateikiama žemiau esanti lentelė.

Imipenem/Cilastatin Actavis 500 mg tirpinimas

Buteliuko turinį reikia ištirpinti ir supilti į reikiamą tinkamo infuzinio tirpalo kiekį, kad galutinis tūris būtų 100 ml. Rekomenduojama į buteliuką suleisti maždaug 10 ml tinkamo infuzinio tirpalo (Žr. skyrių „Suderinamumas ir stabilumas“). Buteliuką gerai pakratyti, po to gautą suspensiją supilti į infuzinio tirpalo talpyklę.

PERSPĖJIMAS: SUSPENSIJA NESKIRTA TIESIOGINEI INFUZIJAI.

Tokius pačius veiksmus pakartoti su papildomu 10 ml to paties infuzinio tirpalo kiekiu, kad visas buteliuko turinys patektų į infuzinio tirpalo talpyklę. Paruoštą suspensiją papildyti tokiu pačiu infuziniu tirpalu iki 100 ml. Gautą mišinį kratyti tol, kol taps skaidrus.

Pagal šią procedūrą paruošto tirpalo koncentracija yra maždaug 5 mg/ml imipenemo ir 5 mg/ml cilastatino.

Prieš vartojimą paruoštą tirpalą reikia apžiūrėti, ar nėra medžiagos dalelių ir ar nepakitusi spalva. Paruoštas Imipenem/Cilastatin Actavis tirpalas būna bespalvis arba geltonas. Tokiose ribose spalvos skirtumai vaistinio preparato stiprumui įtakos nedaro.

Suderinamumas ir stabilumas

Paruoštą tirpalą reikia vartoti nedelsiant. Laikas nuo paruošimo pradžios iki infuzijos pabaigos negali būti ilgesnis kaip dvi valandos.

Imipenem/Cilastatin Actavis miltelius galima tirpinti injekciniame vandenyje arba natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) infuziniame tirpale. 

Paruošto tirpalo negalima užšaldyti.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.