Valzap

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Valzap 80 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Valzap 80 mg plėvele dengtos tabletės:

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 80 mg valsartano.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

 Valzap 80 mg plėvele dengtos tabletės:

Kiekvienoje tabletėje yra: sorbitolis.... 9,25 mg

laktozė monohidratas... 0,33 mg

natris...................0,32 mg (0,01 mmol)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (Tabletė).

Valzap 80 mg yra rausvos, cilindro formos, plėvele dengtos tabletės, vienoje jų pusėje yra vagelė.

Tabletę galima dalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Hipertenzija

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas suaugusiems žmonėms bei hipertenzijos gydymas 6‑18 metų vaikams ir paaugliams.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas

Simptominio širdies nepakankamumo arba besimptomio sistolinės kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimo, atsiradusio po neseniai (prieš 12 val. – 10 parų) ištikusio miokardo infarkto, gydymas tuo atveju, jeigu suaugusių pacientų būklė stabili (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Širdies nepakankamumas

Suaugusių pacientų, kurie serga simptominiu širdies nepakankamumu, gydymas, kai netoleruojami angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai, arba pacientų, kurie netoleruoja beta adrenoblokatorių, gydymo AKF inhibitoriais papildymas, kai negalima vartoti mineralokortikoidinių receptorių antagonistų (žr. 4.2, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Hipertenzija

Rekomenduojama pradinė Valzap dozė yra 80 mg kartą per parą.

Antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 savaites, o didžiausias vaistinio preparato poveikis pastebimas per 4 savaites. Pacientams, kurių kraujospūdžio nepavyksta adekvačiai kontroliuoti, dozę galima padidinti iki 160 mg, didžiausia galima dozė – 320 mg.

Valzap galima vartoti kartu su kitais antihipertenzinį poveikį turinčiais preparatais (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius). Diuretiko, tokio kaip hidrochlorotiazidas, vartojimas kartu su Valzap padeda dar labiau sumažinti kraujospūdį.

Neseniai įvykęs miokardo infarktas

Esant stabiliai klinikinei būklei, gydymą galima pradėti 12 valandų po miokardo infarkto. Pradinė gydomoji valsartano dozė yra 20 mg du kartus per parą. Vėliau per kelias savaites dozė turėtų būti didinama iki 40 mg, 80 mg ir 160 mg du kartus per parą. Kaip pradinė dozė vartojama daloma 40 mg tabletė.

Didžiausia galima dozė yra 160 mg du kartus per parą. Rekomenduojama, kad 80 mg dozę, vartojamą du kartus per parą, pacientai pasiektų per dvi savaites nuo gydymo pradžios, o didžiausią galimą dozę, 160 mg du kartus per parą, – per tris mėnesius nuo gydymo pradžios, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja vaistinį preparatą. Jei pasireiškė simptominė hipotenzija arba inkstų funkcijos sutrikimas, turi būti svarstoma, ar nereikia mažinti dozės.

Valsartaną galima skirti pacientams, kurie po miokardo infarkto buvo gydomi kitais preparatais, tokiais kaip trombolitikai, acetilsalicilo rūgštis, beta adrenoblokatoriai, statinai ir diuretikai. Valsartano ir AKF inhibitorių derinys nerekomenduojamas (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Vertinant pacientų būklę po miokardo infarkto, būtina ištirti ir inkstų funkciją.

Širdies nepakankamumas

Rekomenduojama pradinė Valzap dozė yra 40 mg du kartus per parą.

Dozė iki 80 mg ir 160 mg du kartus per parą turi būti didinama laikantis mažiausiai dviejų savaičių intervalų, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja vaistinį preparatą. Gali tekti sumažinti kartu vartojamų diuretikų dozę. Didžiausia paros dozė, vartota klinikiniuose tyrimuose, buvo 320 mg, padalinta į kelias dalis.

Valsartanas gali būti skiriamas su kitais širdies nepakankamumui gydyti skirtais vaistiniais preparatais. Vis dėlto nerekomenduojama skirti trijų vaistinių preparatų – AKF inhibitoriaus, valsartano ir beta adrenoblokatoriaus arba kalį organizme sulaikančio diuretiko – derinio (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Vertinant širdies nepakankamumu sergančių pacientų būklę, visada reikia įvertinti ir inkstų funkciją.

Papildoma informacija apie ypatingas pacientų populiacijas

Senyviems pacientams

Skiriant vaistinį preparatą senyviems pacientams, dozės keisti nereikia.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Suaugusiems pacientams, kuriems nustatytas > 10 ml/min. kreatinino klirensas, dozės keisti nereikia (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Negalima vartoti Valzap kartu su aliskirenu pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis (GFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (žr. 4.3 skyrių).

Cukrinis diabetas

Negalima vartoti Valzap kartu su aliskirenu pacientams, sergantiems cukriniu diabetu (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kuriems kepenų funkcija sutrikusi

Valzap negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, bilijinė cirozė ir cholestazė (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kuriems nustatytas lengvas ir vidutinis kepenų funkcijos sutrikimas, nelydimas cholestazės, valsartano dozė neturėtų viršyti 80 mg.

Vaikų populiacija

Vaikų hipertenzija

6‑18 metų vaikai ir paaugliai

Mažiau kaip 35 kg sveriantiems vaikams pradinė dozė yra 40 mg vieną kartą per parą, o sveriantiems 35 kg ar daugiau – 80 mg vieną kartą per parą. Dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į kraujospūdžio reakciją. Didžiausios klinikinių tyrimų metu vartotos dozės nurodytos toliau esančioje lentelėje.

Didesnės nei nurodytos dozės netirtos, todėl jų vartoti nerekomenduojama.

Jaunesni kaip 6 metų vaikai

Turimi duomenys pateikti 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose. Vis dėlto Valzap saugumas ir veiksmingumas 1–6 metų vaikams nenustatytas.

Vartojimas 6–18 metų vaikams ir paaugliams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Tyrimų su vaikais ir paaugliais, kurių kreatinino klirensas < 30 ml/min., ar vaikais, kurie gydomi dializėmis, neatlikta, todėl tokiems ligoniams valsartano vartoti nerekomenduojama. Vaikams ir paaugliams, kurių kreatinino klirensas > 30 ml/min., dozės koreguoti nereikia. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir kalio kiekį serume (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimas 6–18 metų vaikams ir paaugliams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Vaikams ir paaugliams, kaip ir suaugusiesiems žmonėms, Valzap negalima skirti, jei yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, bilijinė cirozė ir cholestazė (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Klinikinės vaikų ir paauglių, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo Valzap patirties yra nedaug. Tokiems pacientams valsartano dozė turi neviršyti 80 mg.

Vaikai ir paaugliai, sergantys širdies nepakankamumu ar neseniai ištikti miokardo infarkto

Valzap nerekomenduojama gydyti širdies nepakankamumą ar neseniai ištikusį miokardo infarktą vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nėra.

Vartojimo metodas

Valzap galima vartoti nepriklausomai nuo valgio, vaistinį preparatą reikia išgerti su vandeniu.

4.3. Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, bilijinė cirozė ir cholestazė.
• Antrasis ir trečiasis nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Valzap negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hiperkalemija

Nerekomenduojama vartoti kartu su kalio turinčiais papildais, kalį sulaikančiais diuretikais, druskos pakaitalais, turinčiais kalio, arba kitais preparatais, kurie gali padidinti kalio kiekį kraujyje (heparinas ir panašiai). Turi būti stebimas kalio kiekis kraujo serume.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kurių kreatinino klirensas < 10 ml/min., bei ligonių, kurie gydomi dializėmis, saugaus gydymo patirties kol kas nėra, todėl tokiems ligoniams valsartano skirti reikia atsargiai. Suaugusiems pacientams, kurių kreatinino klirensas yra > 10 ml/min., Valzap dozės keisti nereikia (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Aliskireno kartu su angiotenzino II receptorių blokatoriais (AIIRB) (įskaitant Valzap) arba AKF inhibitoriais negalima vartoti pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (GFG < 60 ml/min/1,73 m²) (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas be cholestazės, Valzap reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kuriems trūksta natrio, ir (arba) hipovolemiški pacientai

Pacientams, kuriems yra ryškus natrio trūkumas ir (arba) ryški hipovolemija, pavyzdžiui, tiems, kuriems skiriamos didelės diuretikų dozės, retais atvejais, pradėjus gydymą Valzap, gali pasireikšti simptominė hipotenzija. Prieš pradedant gydymą Valzap, natrio trūkumas ir (arba) hipovolemija turi būti panaikinti, pavyzdžiui, sumažinus skiriamo diuretiko dozę.

Inkstų arterijos stenozė

Duomenų apie valsartano vartojimo saugumą pacientams, kuriems nustatyta abipusė inkstų arterijų stenozė arba arterijos stenozė, esant vieninteliam inkstui, nėra.

Dvylikai pacientų, kuriems nustatyta renovaskulinė hipertenzija, atsiradusi dėl vienpusės inksto arterijos stenozės, skyrus trumpalaikį gydymą valsartanu, nenustatyta jokių reikšmingų inkstų kraujotakos, kreatinino kiekio kraujo serume arba šlapalo kiekio kraujyje pokyčių. Tačiau kiti preparatai, veikiantys renino ir angiotenzino sistemą, paskirti pacientams, kuriems nustatyta vienpusė inksto arterijos stenozė, gali padidinti šlapalo ir kreatinino kiekį kraujo serume. Todėl gydant pacientus valsartanu turi būti nuolat stebima inkstų funkcija.

Inkstų transplantacija

Šiuo metu nėra duomenų apie valsartano vartojimo saugumą pacientams, kuriems neseniai buvo atlikta inkstų transplantacija.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientai, kuriems nustatytas pirminis hiperaldosteronizmas, neturėtų būti gydomi Valzap, nes jų renino ir angiotenzino sistema yra neaktyvi.

Aortos ir mitralinio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija

Kaip ir vartojant visus kitus vazodilatatorius, pacientams, kuriems nustatyta aortos ar mitralinio vožtuvo stenozė arba hipertrofinė obstrukcinė kardiomiopatija, būtinos specialios atsargumo priemonės.

Nėštumas

Nėštumo metu negalima pradėti gydymo AIIRB. Jeigu prieš nėštumą pradėtą terapiją AIIRB nėra būtina tęsti, pacientėms, kurios planuoja pastoti, gydymas AIIRB turėtų būti pakeistas į alternatyvų antihipertenzinį gydymą, tokį, apie kurio taikymo nėštumo metu saugumą būtų pakankamai duomenų. Nustačius nėštumą, gydymas AIIRB turi būti nedelsiant nutrauktas ir, jei galima, pradėtas alternatyvus gydymas (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Neseniai įvykęs miokardo infarktas

Gydant kaptoprilio ir valsartano deriniu, jokios papildomos klinikinės naudos nenustatyta, o nepageidaujamų reiškinių rizika, palyginti su gydymu kiekvienu iš preparatų atskirai, padidėjo (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Todėl valsartano ir AKF inhibitorių derinys nerekomenduojamas.

Skiriant gydymą pacientams, kurie neseniai patyrė miokardo infarktą, reikia laikytis atsargumo priemonių. Vertinant pacientų, kuriuos neseniai ištiko miokardo infarktas, būklę, būtina ištirti ir inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Skiriant gydymą valsartanu pacientams, kurie neseniai patyrė miokardo infarktą, dažnai sumažėja kraujospūdis, tačiau nutraukti gydymo dėl besitęsiančios simptominės hipotenzijos paprastai nereikia, jeigu laikomasi dozavimo taisyklių (žr. 4.2 skyrių).

Širdies nepakankamumas

Vartojant Valzap ir AKF inhibitorių derinį, gali padidėti nepageidaujamų reakcijų, ypač hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Pacientams, kurie serga širdies nepakankamumu, skiriant trijų vaistinių preparatų – AKF inhibitoriaus, beta adrenoblokatoriaus ir valsartano – derinį, klinikinės naudos nebuvo (žr. 5.1 skyrių). Skiriant šį derinį akivaizdžiai padidėja nepageidaujamų reiškinių rizika, todėl jo skirti nerekomenduojama.

Taip pat nerekomenduojama skirti trijų vaistinių preparatų – AKF inhibitoriaus, mineralokortikoidinių receptorių antagonistų ir valsartano – derinio. Šiuos derinius vartojančius pacientus turi prižiūrėti specialistai, dažnai bei atidžiai tiriantys pacientų inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas ir kraujospūdį.

Pradedant gydyti pacientus, sergančius širdies nepakankamumu, reikia būti atsargiems. Vertinant širdies nepakankamumu sergančių pacientų būklę, visada reikia įvertinti ir inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams  vartojant Valzap, dažniausiai šiek tiek sumažėja kraujospūdis, tačiau, jei laikomasi dozavimo nurodymų, nutraukti gydymą dėl besitęsiančios simptominės hipotenzijos paprastai nebūtina (žr. 4.2 skyrių).

Pacientų, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., pacientų, sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu), gydymas AKF inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir (arba) progresuojančia azotemija ir, retais atvejais, su ūminiu inkstų nepakankamumu ir (arba) mirtimi. Kadangi valsartanas yra AIIRB, negalima atmesti, kad Valzap vartojimas gali būti susijęs su inkstų funkcijos sutrikimu.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir AIIRB.

Anamnezėje buvusi angioneurozinė edema

Gauta pranešimų apie angioneurozinės edemos atvejus, įskaitant gerklų ir balso plyšio patinimą, kurie sukėlė kvėpavimo takų obstrukciją ir (arba) veido, lūpų, ryklės ir (arba) liežuvio tinimą pacientams, gydytiems valsartanu; kai kuriems iš šių pacientų anksčiau pasireiškė angioneurozinės edemos atvejų vartojant kitus vaistinius preparatus, įskaitant AKF inhibitorius. Pacientams, kuriems pasireiškė angioneurozinė edema, Valzap vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir nebeskirti pakartotinai (žr. 4.8 skyrių).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorius, AIIRB ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, AIIRB ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir AIIRB.

Pacientams, sergantiems cukriniu diabetu arba kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (GFG <60 ml/min./1,73 m²), negalima vartoti Valzap kartu su aliskirenu (žr. 4.3 skyrių).

Vaikų populiacija

Inkstų funkcijos sutrikimas

Tyrimų su vaikais ir paaugliais, kurių kreatinino klirensas < 30 ml/min., ar vaikais ir paaugliais, kurie gydomi dializėmis, neatlikta, todėl tokiems ligoniams valsartano vartoti nerekomenduojama. Vaikams ir paaugliams, kurių kreatinino klirensas > 30 ml/min., dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Skiriant gydymą valsartanu, reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir kalio kiekį serume. Tai ypatingai svarbu, kai valsartano skiriama pacientams, kuriems yra kitokių inkstų funkciją galinčių bloginti būklių (karščiavimas, dehidracija).

Aliskireno kartu su AIIRB (įskaitant Valzap) arba AKF inhibitoriais negalima vartoti pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (GFG < 60 ml/min/1,73 m²) (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vaikams ir paaugliams, kaip ir suaugusiesiems žmonėms, Valzap negalima skirti, jei yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, bilijinė cirozė ar cholestazė (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius). Klinikinės vaikų ir paauglių, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo Valzap patirties yra nedaug. Tokiems pacientams valsartano dozė turi neviršyti 80 mg.

Įspėjimai apie pagalbines medžiagas

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra sorbitolio. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - fruktozės netoleravimas.

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės monohidrato. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Šio vaistinio preparato vienoje dozėje yra mažiau negu 1 mmol natrio (23 mg), t. y. šis vaistinis preparatas iš esmės yra be natrio.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Dviguba renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) blokada su AIIRB, AKF inhibitoriais ar aliskirenu

Atsargiai reikia skirti AIIRB, įskaitant Valzap, kartu su kitais RAAS blokatoriais tokiais, kaip AKF inhibitoriai ar aliskirenas (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, AIIRB ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Negalima kartu skirti AIIRB, įskaitant Valzap, arba AKF inhibitorių su aliskirenu, pacientams sergantiems cukriniu diabetu arba kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (GFG <60 ml/min./1,73 m²) (žr. 4.3 skyrių).

Nerekomenduojama vartoti kartu

Litis

Kartu skiriant AKF inhibitorių ar AIIRB (įskaitant valsartaną), buvo stebimas grįžtamas ličio koncentracijos padidėjimas kraujo serume ir toksinis poveikis. Jei šį vaistų derinį skirti būtina, rekomenduojama atidžiai sekti ličio koncentraciją kraujo serume. Jeigu taip pat skiriama diuretikų, ličio toksinio poveikio rizika gali toliau didėti.

Kalį sulaikantys diuretikai, kalio turintys papildai, druskos pakaitalai, turintys kalio, ir kiti preparatai, kurie gali padidinti kalio kiekį kraujyje

Jei vaistinio preparato, kuris gali paveikti kalio kiekį, vartojimas kartu su valsartanu būtinas, patartina stebėti kalio koncentraciją kraujo plazmoje.

Vaistiniai preparatai, kuriuos vartojant kartu reikalingos atsargumo priemonės

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), tarp jų selektyvieji COX-2 inhibitoriai, acetilsalicilo rūgštis, kai vartojama > 3 g/parą, ir neselektyvieji NVNU

Kartu vartojami NVNU gali susilpninti antihipertenzinį AIIRB poveikį. Be to, kartu vartojant NVNU ir AIIRB, gali pablogėti inkstų funkcija ir padidėti kalio kiekis kraujo serume. Todėl jau gydymo pradžioje rekomenduojama stebėti inkstų funkciją ir užtikrinti, kad pacientas gautų adekvatų skysčių kiekį.

Pernešėjai

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad valsartanas yra pasisavinimo kepenyse pernešėjo OATP1B1/OATP1B3 ir šalinimo iš kepenų pernešėjo MRP2 substratas. Šių duomenų klinikinis reikšmingumas nežinomas. Pasisavinimo pernešėjo inhibitorių (pvz., rifampicino, ciklosporino) ar šalinimo inhibitoriaus (pvz., ritonaviro) vartojimas kartu gali didinti sisteminę valsartano ekspoziciją. Pradedant ir baigiant kartu taikomą gydymą tokiais vaistiniais preparatais, reikia vykdyti tinkamą priežiūrą.

Kiti  

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimai neparodė jokios kliniškai reikšmingos sąveikos tarp valsartano ir šių preparatų: cimetidino, varfarino, furozemido, digoksino, atenololio, indometacino, hidrochlorotiazido, amlodipino, glibenklamido.

Vaikų populiacija

Hipertenzija sergantiems vaikams ir paaugliams dažnai kartu būna inkstų sutrikimų, todėl valsartano ir kitų medžiagų, slopinančių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą ir galinčių didinti kalio koncentraciją kraujyje, kartu skirti vartoti rekomenduojama atsargiai. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir kalio kiekį serume.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

AIIRB nerekomenduojama vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą (žr. 4.4 skyrių). AIIRB negalima vartoti antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrą (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių duomenų apie teratogeniškumo riziką, vartojant AKF inhibitorius pirmąjį nėštumo trimestrą, nepakanka, todėl teratogeniškumo rizikos atmesti negalima. Kadangi nėra jokių kontroliuotų epidemiologinių duomenų apie AIIRB vartojimo saugumą, laikoma, kad šios klasės vaistiniams preparatams būdinga panaši rizika. Jeigu prieš nėštumą pradėtą terapiją AIIRB būtina tęsti, pacientėms, kurios planuoja pastoti, gydymas AIIRB turėtų būti keičiamas į alternatyvų antihipertenzinį gydymą, kurio duomenų apie vartojimo nėštumo metu saugumą būtų pakankamai. Nustačius nėštumą, gydymas AIIRB turi būti nedelsiant nutrauktas ir, jei galima, pradėtas alternatyvus gydymas.

Yra duomenų, kad AIIRB vartojimas antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrą yra fetotoksiškas (inkstų funkcijos susilpnėjimas, oligohidramnionas, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimas) ir toksiškas naujagimiams (inkstų nepakankamumas, hipotenzija, hiperkalemija). (Taip pat žr. 5.3 skyrių).

Jeigu antrąjį nėštumo trimestrą buvo vartojami AIIRB, rekomenduojama ultragarsinė vaisiaus inkstų funkcijos ir kaukolės patikra.

Kūdikiai, kurių motinos vartojo AIIRB, turi būti atidžiai stebimi dėl hipotenzijos (taip pat žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Kadangi duomenų apie valsartano vartojimą žindymo laikotarpiu nėra, Valzap vartoti nerekomenduojama ir patartina rinktis kitus gydymo būdus, kurių duomenų apie saugumą maitinant krūtimi būtų pakankamai. Tai ypač svarbu esant naujagimiui arba neišnešiojimo atvejui.

Vaisingumas

Girdoma ne didesnė kaip 200 mg/kg kūno svorio valsartano paros dozė nepageidaujamo poveikio žiurkių patinų ir patelių reprodukcinei veiklai nesukėlė. Tokia dozė yra 6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, perskaičiuojant mg/m² paviršiaus ploto (skaičiuojant laikyta, kad geriamoji paros dozė yra 320 mg, o pacientas sveria 60 kg).

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vairuojant transporto priemones ar valdant mechanizmus reikia atkreipti dėmesį, kad kartais galimas svaigulys ar nuovargis.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus nustatyta, kad nepageidaujamų reakcijų dažnis tarp suaugusių pacientų, sergančių hipertenzija, ir placebo grupės pacientų yra panašus ir susijęs su valsartano farmakologija. Laikoma, kad nepageidaujamų reakcijų dažnis nebuvo susijęs su doze arba gydymo trukme, nenustatyta jokio ryšio su lytimi, amžiumi arba rase.

Klinikinių, laboratorinių tyrimų ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauti duomenys apie nepageidaujamų reakcijų dažnį yra suskirstyti pagal organų sistemų klases ir nurodyti toliau.

Nepageidaujamos vaistinio preparato reakcijos suskirstytos pagal dažnumą, pirmiausia pateikti dažniausi, tolesnė seka tokia: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000), nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateiktos mažėjančio sunkumo seka.

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias gauta duomenų po vaistinio preparato pateikimo į rinką ir iš laboratorinių tyrimų, negali būti suskirstytos pagal dažnumą, todėl jų dažnis apibūdinamas „nežinomas“.

Hipertenzija 

Vaikų populiacija

Hipertenzija

Antihipertenzinis valsartano poveikis tirtas dviejų atsitiktinių imčių dvigubai koduotų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 561 vaikas ir paauglys (6–18 metų), metu. Vertinant saugumo savybes, reikšmingų nepageidaujamų reakcijų pobūdžio, dažnumo ir sunkumo skirtumo 6–18 metų vaikams ir paaugliams, palyginti su anksčiau gautais suaugusių žmonių duomenimis, nepastebėta (išskyrus pavienius virškinimo trakto sutrikimus (pavyzdžiui, pilvo skausmo, pykinimo, vėmimo) bei svaigulio atvejus).

Nustatyta, kad ne ilgesnis kaip vienų metų gydymas Valzap kliniškai reikšmingo nepageidaujamo poveikio 6–16 metų vaikų neurokognityvinei funkcijai ir vystymuisi nedaro.

Dvigubai koduoto atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 90 vaikų 1–6 metų amžiaus, bei vienų metų trukmės atviro jo pratęsimo metu buvo du mirties atvejai bei pavienių reikšmingo kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimo atvejų. Toks poveikis pasireiškė pacientams, kurie sirgo ir kitomis reikšmingomis ligomis. Priežastinis ryšys su valsartano vartojimu nenustatytas. Antrojo atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 75 vaikai 1–6 metų amžiaus, metu valsartano vartojusiems pacientams reikšmingo kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimo ar mirties atvejų nebuvo.

6–18 metų vaikams ir paaugliams, sirgusiems lėtine inkstų liga, dažniau pasireikšdavo hiperkalemija.

Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus gauti duomenys apie vartojimo saugumą suaugusiems pacientams, neseniai patyrusiems miokardo infarktą ir (arba) sergantiems širdies nepakankamumu, ir bendri duomenys apie vartojimo saugumą hipertenzija sergantiems pacientams skiriasi. Laikoma, kad tai priklauso nuo gretutinių paciento ligų. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos suaugusiems pacientams, patyrusiems miokardo infarktą ir (arba) sergantiems širdies nepakankamumu, pateiktos toliau.

Poinfarktinė būklė ir (arba) širdies nepakankamumas (tyrimai atlikti tik su suaugusiaisiais pacientais)

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Simptomai

Perdozavus valsartano gali pasireikšti ryški hipotenzija, dėl to gali sutrikti sąmonė, ištikti kolapsas ir (arba) šokas.

Gydymas

Gydymas priklauso nuo laiko tarpo, praėjusio po vaistinio preparato suvartojimo, ir simptomų sunkumo, bet visuomet svarbiausia – stabilizuoti kraujotaką.

Jei pasireiškė hipotenzija, pacientas paguldomas į aukštielninko padėtį ir pradedama kraujo tūrio korekcija.

Valsartano negalima pašalinti hemodializės būdu.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - tiesioginiai angiotenzino II receptorių blokatoriai, ATC kodas C09CA03.

Valsartanas yra per burną vartojamas stipriai veikiantis specifinis AIIRB. Jis selektyviai veikia AT₁ receptorių potipį, lemiantį angiotenzino II poveikį. Kraujo plazmoje padidėjus angiotenzino II kiekiui ir valsartanui užblokavus receptorius, gali būti stimuliuojami laisvieji AT₂ receptoriai, kompensuojantys užblokuotų AT₁ receptorių poveikį. Valsartanas neturi jokio dalinio agonistinio poveikio AT₁ receptoriams ir turi kur kas didesnį (apie 20 000 kartų) afinitetą AT₁ receptoriams  negu AT₂ receptoriams. Nėra duomenų, kad valsartanas susijungtų ar blokuotų kokius nors kitus širdies ir kraujagyslių sistemos reguliavimo procese svarbius hormoninius receptorius ar jonų kanalus.

Valsartanas neslopina AKF, dar žinomo kaip kininazė II, kuri angiotenziną I paverčia angiotenzinu II ir suskyla iki bradikinino. Kadangi nėra jokio poveikio AKF ir bradikinino bei medžiagos P kiekio didėjimui, AIIRB neturėtų būti siejami su kosulio atsiradimu. Per klinikinius tyrimus nustatyta, kad sausas kosulys kliniškai reikšmingai rečiau (p < 0,05) pasitaikydavo pacientams, gydytiems valsartanu, negu tiems, kuriems buvo paskirtas gydymas AKF inhibitoriais (atitinkamai 2,6 % ir 7,9 %). Atlikus klinikinį tyrimą paaiškėjo, kad sausas kosulys vargino 19,5 % tiriamųjų, kurie buvo gydomi valsartanu, ir 19,0 % pacientų, gydytų tiazidiniu diuretiku, o tarp pacientų, kuriems buvo taikomas gydymas AKF inhibitoriais (p < 0,05), sausas kosulys pasireiškė 68,5 % asmenų.

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir AIIRB derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir AIIRB.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir AIIRB.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba AIIRB. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Hipertenzija

Valsartanu gydant pacientus, sergančius hipertenzija, kraujospūdis sumažėja, bet pulso dažnis nepaveikiamas.

Daugumai pacientų, suvartojusių vieną dozę per burną, antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 valandas, o labiausiai kraujospūdis sumažėja per 4–6 valandas. Antihipertenzinis poveikis tęsiasi daugiau nei 24 valandas po dozės suvartojimo. Vartojant vaistinio preparato dozes pakartotinai, antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 savaites, o geriausias terapinis efektas pasiekiamas per 4 savaites ir toks išlaikomas taikant ilgalaikį gydymą. Kur kas labiau kraujospūdis (KS) sumažinamas valsartaną derinant su hidrochlorotiazidu.

Nėra duomenų, kad staigus valsartano vartojimo nutraukimas sukeltų reakcinę hipertenziją ar kitus nepageidaujamus klinikinius reiškinius.

Nustatyta, kad pacientams, sergantiems hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu, lydimu mikroalbuminurijos, valsartanas sumažina albumino išskyrimą per inkstus. Per MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) tyrimą buvo vertinamas albumino išskyrimo per inkstus sumažėjimas, taikant gydymą valsartanu (80-–160 mg/d.) ir amlodipinu (5–10 mg/d.). Buvo tiriami 332 asmenys (vidutinis amžius – 58 metai; 265 vyrai), sergantys 2 tipo cukriniu diabetu, lydimu mikroalbuminurijos (gydomųjų valsartanu ji buvo 58 µg/min., gydomųjų amlodipinu – 55,4 µg/min.), esant normaliam arba padidėjusiam kraujospūdžiui ir pakankamai inkstų funkcijai (kreatinino kiekis kraujyje < 120 µmol/l). Po 24 savaičių albumino išskyrimas per inkstus sumažėjo 42 % (-24,2 µg/min.; 95 % PI: nuo -40,4 iki -19,1) taikant gydymą valsartanu ir vidutiniškai 3 % (-1,7 µg/min.; 95 % PI: nuo -5,6 iki 14,9) gydant amlodipinu (p < 0,001), nors kraujospūdžio sumažėjimas abiejose grupėse buvo panašus.

Per DROP (The Diovan Reduction of Proteinuria) tyrimą vertintas valsartano veiksmingumas mažinant albumino išskyrimą per inkstus hipertenzija sergantiems pacientams. Ištirtas 391 asmuo, sergantis hipertenzija (KS = 150/88 mmHg), 2 tipo cukriniu diabetu, lydimu albuminurijos (vidutinė reikšmė 102 µg/min.; iš viso 20–700 µg/min.), esant pakankamai inkstų funkcijai (vidutinis kreatinino kiekis kraujo serume = 80 µmol/l). Atsitiktine tvarka pacientai buvo suskirstyti į tris grupes pagal skiriamo valsartano dozę (160 mg/parą, 320 mg/parą ir 640 mg/parą) ir gydyti 30 savaičių. Tyrimo tikslas buvo nustatyti, kokia yra optimali valsartano dozė, siekiant sumažinti albumino išskyrimą per inkstus pacientams, sergantiems hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu. Po 30 savaičių gauti rezultatai, kad albumino išskyrimas per inkstus statistiškai patikimai sumažėjo 36 % asmenų, gydytų 160 mg dozės valsartanu (95 % PI: nuo 22 iki 47 %), ir 44 % asmenų, gydytų 320 mg dozės valsartanu (95 % PI: nuo 31 iki 54 %). Padaryta išvada, jog 160–320 mg valsartano dozė yra pakankama, kad būtų sukeltas kliniškai reikšmingas albumino išskyrimo per inkstus sumažėjimas hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams.

Neseniai įvykęs miokardo infarktas

Per atsitiktinį kontroliuojamąjį tarptautinį dvigubai aklą VALIANT tyrimą (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial) buvo tirti 14 703 pacientai, kuriems nustatytas ūminis miokardo infarktas ir įgyto širdies nepakankamumo požymiai, simptomai arba per radiologinius tyrimus gauti duomenys ir (arba) kairiojo skilvelio sistolinės disfunkcijos požymiai (išmetimo frakcija <40 % atlikus radionuklidinę ventrikulografiją, arba < 35 % atlikus echokardiografiją arba kontrastinę skilvelių angiografiją). Per 12 valandų - 10 parų nuo miokardo infarkto simptomų pasireiškimo pacientai atsitiktine tvarka buvo suskirstyti į grupes, kurioms buvo skiriamas gydymas valsartanu, kaptopriliu arba abiejų šių vaistinių preparatų deriniu. Vidutinė gydymo trukmė buvo dveji metai. Pagrindinis tyrimo tikslas buvo nustatyti laiko tarpą iki paciento mirties, sukeltos bet kurios iš priežasčių.

Valsartanas sumažino įvairių priežasčių sukeltą mirtingumą po miokardo infarkto taip pat efektyviai kaip ir kaptoprilis. Įvairių priežasčių sukelto mirtingumo dažnis gydant valsartanu, kaptopriliu ir abiejų šių vaistinių preparatų deriniu buvo panašus (atitinkamai 19,9 %, 19,5 % ir 19,3 %). Gydymas valsartano ir kaptoprilio deriniu nebuvo naudingesnis negu vien kaptopriliu. Įvairių priežasčių sukeltas mirtingumas pacientų grupėse, gydytose valsartanu ir kaptopriliu, nesiskyrė pagal amžių, lytį, rasę, pagrindinį gydymo metodą arba gretutines ligas. Valsartanas veiksmingai pailgino laiką iki mirties ir sumažino mirštamumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų, hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo, miokardo infarkto pasikartojimų, gaivinimų, atliekant išorinį širdies masažą, ir nemirtinų insultų dažnį (tai buvo antrasis tyrimo tikslas).

Duomenys apie valsartano saugumą priklausė nuo gydymo, kuris buvo skirtas pacientams, neseniai patyrusiems miokardo infarktą. Priklausomai nuo inkstų funkcijos, kreatinino kiekis serume padvigubėjo 4,2 % valsartanu gydytų pacientų, 4,8 % tiriamųjų, kuriems buvo skirta valsartano ir kaptoprilio derinio terapija, ir 3,4 % kaptopriliu gydytų pacientų. Dėl įvairių inkstų funkcijos sutrikimų teko nutraukti gydymą 1,1 % valsartanu gydytų pacientų, 1,3 % valsartano ir kaptoprilio derinį gavusių tiriamųjų ir 0,8 % kaptopriliu gydytų pacientų. Vertinant pacientų, kuriuos neseniai ištiko miokardo infarktas, būklę, būtina ištirti ir inkstų funkciją. Kartu su valsartanu, kaptopriliu arba abiejų šių vaistinių preparatų deriniu paskyrus vartoti beta adrenoblokatorius, įvairių priežasčių mirtingumo, sergamumo arba mirštamumo nuo širdies ir kraujagyslių ligų dažnis nepakito. Nepriklausomai nuo gydymo, buvo nustatytas mažesnis mirtingumas toje grupėje pacientų, kurie buvo gydyti beta adrenoblokatoriumi, manoma, kad dėl žinomo beta adrenoblokatorių klinikinio efektyvumo.

Širdies nepakankamumas

Val-HeFT atsitiktinių imčių, kontroliuojamo, tarptautinio klinikinio tyrimo metu buvo lyginta valsartano ir placebo įtaka 5 010 pacientų, sirgusių II (62 %), III (36 %) ar IV (2 %) funkcinės klasės (pagal NYHA) širdies nepakankamumu, kurie buvo gydomi įprastais medikamentais, ir kurių kairiojo širdies skilvelio išmetimo frakcija (KSIF) buvo < 40 %, o kairiojo skilvelio vidinis skersmuo (KSVS) diastolės metu buvo > 2,9 cm/m², sergamumui ir mirtingumui. Pagrindinį gydymą sudarė AKF inhibitoriai (93 %), diuretikai (86 %), digoksinas (67 %) ir beta adrenoblokatoriai (36 %). Vidutinė gydymo trukmė buvo beveik dveji metai. Vidutinė valsartano paros dozė buvo 254 mg. Per šį tyrimą buvo iškelti du pagrindiniai tikslai: ištirti įvairių priežasčių sukeliamą mirtingumą (laiko tarpą iki jo), sudėtinį mirštamumą ir sergamumą nuo širdies nepakankamumo (laiko tarpą iki pirmojo ligos pasireiškimo), apibūdinamą kaip mirtis, atgaivinimas po staigios klinikinės mirties, hospitalizacija dėl širdies nepakankamumo arba inotropinių ar kraujagysles plečiančių preparatų švirkštimas į veną keturias valandas ir ilgiau ne ligoninėje.

Įvairių priežasčių sukeltas mirtingumas buvo panašus (P = NS) abiejose grupėse: pacientų, gydomų valsartanu, grupėje (19,7 %) ir placebo grupėje (19,4 %). Pagrindinis teigiamas klinikinis efektas (95 % PI: nuo 17 iki 37 %) buvo 27,5 % sumažėjusi pirmos hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo rizika (atitinkamai 13,9 % ir 18,5 %). Sudėtinis mirštamumas ir sergamumas placebo grupėje buvo 21,9 %, o pacientų, kuriems paskirtas gydymas valsartanu, grupėje – 25,4 %. Geresni rezultatai buvo gauti placebo grupėje, palyginti su pacientais, kuriems buvo paskirtas gydymas trigubu preparatų deriniu: AKF inhibitoriumi, beta adrenoblokatoriumi ir valsartanu.

Pacientų, kuriems nebuvo paskirtas AKF inhibitorius, pogrupyje (n = 366) nauda, vertinant sergamumą, buvo didžiausia. Šiame pogrupyje įvairių priežasčių sukeltas mirtingumas reikšmingai sumažėjo (33 %) paskyrus gydymą valsartanu, palyginti su placebo grupe (95 % PI: nuo - 6 % iki 58 %). Įvairių priežasčių sukeltas mirtingumas valsartanu gydytų pacientų grupėje buvo 17,3 %, o placebo grupėje – 27,1 %. Sudėtinio mirštamumo ir sergamumo rizika sumažėjo 44 % (24,9 % valsartanu gydytų pacientų grupėje ir 42,5 % placebo grupėje).

Pacientų, gydytų AKF inhibitoriumi be beta adrenoblokatoriaus, įvairių priežasčių sukelto mirtingumo dažnis buvo panašus (P = NS) kaip ir valsartanu gydytų tiriamųjų (21,8 %) bei placebo grupės (22,5 %). Sudėtinio mirštamumo ir sergamumo rizika, lyginant pacientus, gydytus valsartanu, ir placebo grupės tiriamuosius, reikšmingai sumažėjo 18,3 % (95 % PI: nuo 8 % iki 28 %), sudėtinis mirštamumas ir sergamumas pacientų, kuriems buvo paskirtas gydymas valsartanu, buvo 31,0 %, o placebo grupėje jis siekė 36,3 %. Atliekant Val-HeFT tyrimą nustatyta, kad apskritai valsartanu gydytų pacientų klinikinė būklė, palyginti su placebo grupe, buvo reikšmingai geresnė (reikšmingesnis pagerėjimas pagal NYHA klasę, susilpnėję širdies nepakankamumo simptomai, tokie kaip dusulys, nuovargis, edema ir karkalai). Labiau pagerėjo pacientų, kuriems buvo paskirtas gydymas valsartanu, gyvenimo kokybė nuo gydymo pradžios iki pabaigos, palyginti su placebo grupės tiriamaisiais (nustatyta pagal Minesotos anketą „Gyvenimas sergant širdies nepakankamumu“). Valsartanu gydytų pacientų širdies išmetimo frakcija reikšmingiau padidėjo, o kairiojo skilvelio vidinis skersmuo diastolės metu reikšmingiau sumažėjo, palyginti su placebo grupės tiriamaisiais.

Vaikų populiacija

Hipertenzija

Antihipertenzinis valsartano poveikis tirtas keturių klinikinių atsitiktinių imčių dvigubai koduotų tyrimų, kuriuose dalyvavo 561 vaikas ir paauglys 6–18 metų amžiaus bei 165 vaikai 1–6 metų amžiaus. Dažniausios šiame tyrime dalyvavusių vaikų medicininės būklės, galbūt susijusios su hipertenzija, buvo inkstų ir šlapimo takų ligos bei nutukimas.

Klinikinė 6 metų ir vyresnių vaikų gydymo patirtis

Buvo atliktas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 261 hipertenzija sergantis 6–16 metų vaikas ir paauglys. Pacientai, svėrę < 35 kg, kasdien vartojo 10 mg, 40 mg ar 80 mg valsartano tablečių dozę (mažą, vidutinę arba didelę dozę), o ≥ 35 kg svėrę pacientai kasdien vartojo 20 mg, 80 mg arba 160 mg valsartano tablečių dozę (mažą, vidutinę arba didelę dozę). 2 savaitės pabaigoje valsartanas sumažino ir sistolinį, ir diastolinį kraujospūdį, poveikis priklausė nuo dozės. Apskritai visos trys valsartano dozės (maža, vidutinė ir didelė) reikšmingai sumažino sistolinį kraujospūdį nuo pradinio rodmens (atitinkamai 8 mm Hg, 10 mm Hg ir 12 mm Hg). Vėliau pacientai iš naujo buvo suskirstyti į atsitiktines imtis ir toliau vartojo tokią pačią valsartano dozę arba placebo. Pacientams, kurie toliau vartojo vidutinę ar didelę valsartano dozę, mažiausias sistolinis kraujospūdis buvo atitinkamai 4 mm Hg ir 7 mm Hg mažesnis nei placebo vartojusiems pacientams. Pacientams, kurie vartojo mažą valsartano dozę, mažiausias sistolinis kraujospūdis buvo panašus į vartojusių placebo. Apskritai nuo dozės priklausomas antihipertenzinis valsartano poveikis buvo panašus visuose demografiniuose pogrupiuose.

Kitame klinikiniame tyrime dalyvavo 300 hipertenzija sergančių 6–18 metų vaikų ir paauglių. Įtraukimo kriterijus atitinkantys pacientai buvo suskirstyti į atsitiktines imtis ir 12 savaičių vartojo valsartano arba enalaprilio tablečių. Nuo ≥ 18 kg iki < 35 kg svėrę vaikai vartojo 80 mg valsartano arba 10 mg enalaprilio, svėrę nuo ≥ 35 kg iki < 80 kg – 160 mg valsartano arba 20 mg enalaprilio, o svėrę ≥ 80 kg – 320 mg valsartano arba 40 mg enalaprilio. Sistolinis kraujospūdis panašiai sumažėjo ir valsartano (15 mm Hg), ir enalaprilio (14 mm Hg) vartojusiems pacientams (ne prastesnio poveikio p rodmuo < 0,0001). Atitinkamas buvo ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (9,1 mm Hg vartojant valsartano ir 8,5 mmHg vartojant enalaprilio).

Klinikinė jaunesnių kaip 6 metų vaikų gydymo patirtis

Buvo atlikti du klinikiniai tyrimai su 1–6 metų vaikais (viename dalyvavo 90, o kitame – 75 pacientai). Jaunesni kaip 1 metų vaikai į šiuos tyrimus įtraukti nebuvo. Pirmojo tyrimo metu valsartano veiksmingumas, palyginti su placebo, buvo patvirtintas, tačiau nuo dozės priklausomos reakcijos nenustatyta. Antrojo tyrimo metu didesnės valsartano dozės buvo susijusios su didesniu kraujospūdžio sumažėjimu, tačiau dozės ir reakcijos priklausomybės tendencija nebuvo statistiškai reikšminga, o gydomojo valsartano poveikio, palyginti su placebo, skirtumas buvo nereikšmingas. Atsižvelgiant į tokius nenuoseklius duomenis, valsartano tokio amžiaus pacientams vartoti nerekomenduojama (žr. 4.8 skyrių).

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su valsartanu visuose vaikų, sergančių širdies nepakankamumu, įskaitant atsiradusį po neseniai ištikusio miokardo infarkto, pogrupiuose (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2. Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus vaistinio preparato didžiausia preparato koncentracija kraujo plazmoje pasiekiama per 2–4 valandas. Vidutinis absoliutus pasisavinimas yra 23 %. Maistas ekspoziciją valsartanu sumažina apie 40 % (apskaičiavus AUC), o didžiausią koncentraciją kraujo plazmoje (C_max) – apie 50 %, nors praėjus vidutiniškai 8 valandoms po dozės suvartojimo valsartano koncentracija kraujo plazmoje yra panaši ir valgiusių, ir nevalgiusių pacientų. Tačiau toks AUC sumažėjimas nėra lydimas kliniškai reikšmingo terapinio efekto susilpnėjimo, todėl valsartaną galima vartoti ir valgio metu, ir nevalgius.

Pasiskirstymas

Suleidus valsartano į veną, pasiskirstymo tūris yra apie 17 litrų, taigi preparatas plačiai nepaplinta po audinius. Didelis valsartano kiekis susijungia su plazmos baltymais (94–97 %), daugiausia su serumo albuminais.

Biotransformacija 

Valsartano biotransformacija nėra didelė: tik apie 20 % suvartotos dozės virsta metabolitais. Kraujo plazmoje randama nedidelė koncentracija hidroksimetabolito (mažiau nei 10 % valsartano AUC). Šis metabolitas yra farmakologiškai neaktyvus.

Eliminacija

Valsartanui būdinga daugiaeksponentė irimo kinetika (t_½α < 1 val. ir t_½ß – apie 9 val.). Valsartanas dažniausiai nepakitęs pašalinamas su išmatomis (apie 83 % dozės) ir šlapimu (apie 13 % dozės). Jei valsartano suleidžiama į veną, iš plazmos jis šalinamas maždaug 2 l/val. greičiu, o per inkstus išskiriamas 0,62 l/val. greičiu (tai sudaro apie 30 % vaistinio preparato pašalinimo). Valsartano pusinės eliminacijos periodas yra 6 valandos.

Pacientai, kurie serga širdies nepakankamumu

Vidutinis laiko tarpas, per kurį pasiekiama didžiausia valsartano koncentracija kraujo plazmoje, pusinės eliminacijos periodas širdies nepakankamumu sergančių pacientų yra panašus kaip ir sveikųjų. AUC ir C_max yra praktiškai proporcingi dozės didinimui laikantis terapinės dozės intervalo (nuo 40 iki 160 mg du kartus per parą). Vidutinis kaupimosi koeficientas yra 1,7. Suvartoto per burną valsartano klirensas yra apytiksliai 4,5 l/val. Šis preparato šalinimo greitis nepriklauso nuo paciento, sergančio širdies nepakankamumu, amžiaus.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Nors kai kuriems senyviems pacientams pastebimas šiek tiek didesnis valsartano sisteminis poveikis nei jauniems asmenims, tai nėra kliniškai reikšminga.

Sutrikusi inkstų funkcija

Kaip ir tikėtasi, jeigu inkstų šalinamoji geba sudaro tik 30 % viso plazmos šalinimo greičio, jokios koreliacijos tarp inkstų funkcijos ir sisteminio valsartano poveikio nenustatyta. Todėl pacientams, kuriems nustatytas inkstų funkcijos sutrikimas (kai kreatinino klirensas > 10 ml/min.), dozės keisti nereikia. Duomenų apie valsartano skyrimą pacientams, kurių kreatinino klirensas < 10 ml/min., ir dializuojamiems pacientams nėra, todėl tokiems ligoniams skiriant gydymą valsartanu, būtina laikytis atsargumo priemonių (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Didelė valsartano dalis susijungia su plazmos baltymais, todėl jo pašalinti hemodializės būdu negalima.

Sutrikusi kepenų funkcija

Apie 70 % absorbuotos valsartano dozės, daugiausia nepakitusios, pašalinama su tulžimi. Valsartano biotransformacija nėra reikšminga. Ištyrus pacientus, kuriems nustatytas lengvas arba vidutinis kepenų funkcijos sutrikimas, pastebėtas ekspozicijos dvigubėjimas (AUC), palyginti su sveikais žmonėmis. Tačiau koreliacijos tarp valsartano koncentracijos plazmoje ir kepenų funkcijos sutrikimo sunkumo nenustatyta. Duomenų apie valsartano poveikį pacientams, kuriems nustatytas sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nėra (žr. 4.2, 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Tyrimo, kuriame dalyvavo 26 hipertenzija sirgę 1–16 metų vaikai ir paaugliai, metu vartota vienkartinė valsartano suspensijos dozė (vidurkis 0,9–2 mg/kg kūno svorio, didžiausia dozė – 80 mg). Valsartano klirensas (l/val./kg kūno svorio) visose amžiaus grupėse (nuo 1 iki 16 metų) buvo panašus, be to, buvo panašus į būnantį tokią pačią farmacinę formą vartojantiems suaugusiesiems žmonėms.

Sutrikusi inkstų funkcija

Tyrimų su vaikais ir paaugliais, kurių kreatinino klirensas < 30 ml/min., ar vaikais, kurie gydomi dializėmis, neatlikta, todėl tokiems pacientams valsartano vartoti nerekomenduojama. Vaikams ir paaugliams, kurių kreatinino klirensas > 30 ml/min., dozės koreguoti nereikia. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir kalio kiekį serume (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Atlikus bandymus su žiurkėmis nustatyta, kad paskutinėmis gestacijos ir žindymo laikotarpio dienomis žiurkėms skirtos nėštumui toksiškos dozės (600 mg/kg/parą) lėmė mažesnį palikuonių išgyvenamumą, mažesnį svorio prieaugį ir sulėtėjusį vystymąsi (ausies kaušelio atsiskyrimą ir atvirą ausies kanalą) (žr. 4.6 skyrių). Žiurkėms skirtos dozės (600 mg/kg/parą) viršijo didžiausią žmogui rekomenduojamą dozę vidutiniškai 18 kartų, vertinant mg/m² (laikyta, kad skiriama 320 mg/parą valsartano 60 kg svorio pacientui).

Atlikus ikiklinikinius saugumo tyrimus, nustatyta, kad didelės valsartano dozės (nuo 200 iki 600 mg/kg kūno svorio) žiurkėms sukėlė raudonųjų kraujo kūnelių pokyčius (sumažėjo eritrocitų skaičius, hemoglobino kiekis ir hematokrito vertė) ir inkstų kraujotakos pakitimus (nustatytas šiek tiek padidėjęs šlapalo kiekis plazmoje ir patinėlių inkstų kanalėlių hiperplazija bei bazofilija). Žiurkėms skirtos dozės (200 ir 600 mg/kg/parą) viršijo didžiausią žmogui rekomenduojamą dozę vidutiniškai 6 ir 18 kartų, vertinant mg/m² (laikyta, kad skiriama 320 mg/parą valsartano vartoti per burną 60 kg svorio pacientui).

Panašias valsartano dozes skyrus beždžionėms, pokyčiai buvo panašūs, tačiau ryškesni, ypač pakitimai inkstuose (išsivystė nefropatija, todėl padidėjo šlapalo ir kreatinino kiekis). Abiejų rūšių gyvūnams išsivystė inkstų jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofija. Laikoma, kad visi pakitimai atsirado dėl valsartano farmakologinių savybių, t. y. sukeliamos ilgai trunkančios hipotenzijos, ypač beždžionėms. Žmogui skiriant terapines valsartano dozes, inkstų jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofija nebūdinga.

Jaunikliams

Kasdien tik atsivestiems ir jauniems žiurkiukams (7–70 dienų po atsivedimo) girdyta ne mažesnė kaip 1 mg/kg kūno svorio valsartano paros dozė (maždaug 10–35 % didžiausios vaikams ir paaugliams rekomenduojamos 4 mg/kg kūno svorio paros dozės, skaičiuojant pagal sisteminę ekspoziciją) sukėlė nuolatinį nepraeinantį inkstų pažeidimą. Toks poveikis atitinka tikėtiną stipresnį farmakologinį AKF inhibitorių ir 1 tipo AIIRB poveikį. Toks poveikis stebimas žiurkėms, vartojusioms vaistinio preparato per pirmąsias 13 dienų. Šis laikotarpis atitinka 36 moters nėštumo savaites, tačiau kartais gali atitikti ir laikotarpį iki 44 savaitės po pastojimo. Tyrimo metu valsartano jauniems žiurkiukams girdyta ne ilgiau kaip iki 70 gyvenimo dienos, poveikio inkstų brendimui (4–6 postnatalinė savaitė) atmesti negalima. Funkcinis inkstų brendimas yra pirmaisiais žmonių gyvenimo metais vykstantis procesas. Vadinasi, klinikinės tokio poveikio reikšmės < 1 metų vaikams paneigti negalima, tačiau ikiklinikiniai duomenys saugumo problemų, galinčių atsirasti vyresniems kaip 1 metų vaikams, nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Sorbitolis (E420)

Magnio karbonatas

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Povidonas K-25

Natrio stearilfumaratas

Natrio laurilsulfatas

Krospovidonas (Kollidon CL)

Tabletės plėvelė

Laktozė monohidratas

Hipromeliozė

Talkas

Makrogolis 6000

Raudonasis geležies oksidas (E 172) (tik Valzap 80 mg tabletėse)

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30 ºC temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PE/PVDC (triguba)/Al lizdinė plokštelė.

Pakuočių dydžiai: 28, 30, 56, 84, 90 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.