Grimodin

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Grimodin 800 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje 800 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 800 mg gabapentino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Baltos, abipus išgaubtos, elipsinės plėvele dengtos tabletės, ant kurių įspaustas skaitmuo, nurodantis vaisto stiprumą. 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos 

Epilepsija

Suaugusiųjų ir 6 metų bei vyresnių vaikų, kuriems yra židininių priepuolių su antrine generalizacija ar be jos, papildomas gydymas (žr. 5.1 skyrių).

Suaugusiųjų ir 12 metų bei vyresnių paauglių, kuriems yra židininių priepuolių su antrine generalizacija ar be jos, monoterapija.

Periferinio neuropatinio skausmo gydymas

Suaugusiųjų periferinio neuropatinio skausmo, pvz., skausmingos diabetinės neuropatijos ir poherpinės neuralgijos, gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

1 lentelėje nurodyta visų indikacijų laipsniško dozės priderinimo gydymo pradžioje schema, kuri rekomenduojama suaugusiesiems ir 12 metų bei vyresniems paaugliams. Dozavimo jaunesniems kaip 12 metų vaikams nurodymai pateikiami toliau atskirame šio skyriaus poskyryje. 

1 lentelė. DOZAVIMO SCHEMA – PRADINIS LAIPSNIŠKAS DOZĖS PRIDERINIMAS

Gabapentino vartojimo nutraukimas

Remiantis dabartine klinikine praktika, gydymą gabapentinu rekomenduojama nutraukti laipsniškai ir ne greičiau kaip per 1 savaitę (neatsižvelgiant į indikaciją).

Epilepsija

Epilepsiją paprastai reikia gydyti ilgai. Dozę nustato gydantis gydytojas, atsižvelgdamas į individualų vaisto toleravimą ir jo veiksmingumą.

Suaugusieji ir paaugliai

Klinikinių tyrimų duomenimis, veiksmingos dozės svyravo nuo 900 iki 3600 mg per parą. Gydymą galima pradėti titruojant dozę, kaip nurodyta 1 lentelėje, arba pirmą dieną vartoti 300 mg tris kartus per parą. Vėliau, atsižvelgiant į individualų paciento atsaką ir vaisto toleravimą, dozę galima toliau kas 2–3 dienas padidinti po 300 mg per parą iki didžiausios rekomenduojamos 3600 mg paros dozės. Kai kuriems pacientams gali prireikti gabapentino dozę didinti lėčiau. Mažiausias laikas, per kurį pasiekiama 1800 mg per parą dozė, yra viena savaitė, 2400 mg per parą – 2 savaitės, o 3600 mg per parą – 3 savaitės. Ilgalaikių atvirų klinikinių tyrimų duomenimis, dozės iki 4800 mg per parą buvo toleruojamos gerai. Visą paros dozę reikia padalyti į tris dalis. Norint išvengti traukulių pertraukos metu, pertrauka tarp dviejų dozių turi būti ne ilgesnė kaip 12 valandų.

Vaikų (6 metų ir vyresnių) populiacija

Pradinė dozė turi būti nuo 10 iki 15 mg/kg kūno svorio per parą ir didinama taip, kad maždaug per tris dienas būtų pasiekta veiksminga dozė. 6 metų ir vyresniems vaikams veiksminga gabapentino dozė yra 25‑35 mg/kg per parą. Ilgalaikių klinikinių tyrimų metu buvo gerai toleruojamos dozės iki 50 mg/kg per parą. Visą paros dozę reikia padalyti į tris dalis. Pertrauka tarp dviejų dozių turi būti ne ilgesnė kaip 12 valandų.

Norint optimaliai gydyti gabapentinu, nebūtina stebėti jo koncentracijos plazmoje. Be to, gabapentiną galima vartoti kartu su kitais antiepilepsiniais vaistiniais preparatais nesibaiminant, kad pakis gabapentino koncentracija plazmoje arba kitų antiepilepsinių vaistinių preparatų koncentracijos serume.

Periferinis neuropatinis skausmas

Suaugusieji

Gydymą galima pradėti titruojant dozę taip, kaip nurodyta 1 lentelėje. Taip pat galima vartoti pradinę 900 mg paros dozę, kuri suvartojama lygiomis dalimis per tris kartus. Vėliau, atsižvelgiant į individualų paciento atsaką ir vaisto toleravimą, dozę galima toliau kas 2–3 dienas padidinti po 300 mg per parą iki didžiausios rekomenduojamos 3600 mg paros dozės. Kai kuriems pacientams gali prireikti dozę didinti lėčiau. Mažiausias laikas, per kurį pasiekiama 1800 mg per parą dozė, yra viena savaitė, 2400 mg per parą – 2 savaitės, o 3600 mg per parą – 3 savaitės.

Ilgesnio nei 5 mėnesių periferinio neuropatinio skausmo, pvz., skausmingos diabetinės neuropatijos arba poherpetinės neuralgijos gydymo veiksmingumas ir saugumas klinikinių tyrimų metu netirtas. Jeigu dėl periferinio neuropatinio skausmo pacientą reikia gydyti ilgiau kaip 5 mėnesius, gydytojas turi ištirti paciento klinikinę būklę ir nuspręsti, ar jam nereikia papildomo gydymo.

Vartojimo pagal visas indikacijas instrukcijos

Jeigu bendra paciento sveikatos būklė yra bloga, pvz., mažas kūno svoris, atlikta organų persodinimo operacija ir t. t.., dozę didinti reikia lėčiau, vartojant mažesnes vaistinio preparato dozes arba ilginant intervalus tarp dozių didinimo.

Senyviems pacientams (vyresniems nei 65 metų)

Senstant inkstų funkcija silpnėja, todėl senyviems pacientams gali prireikti koreguoti dozę (žr. 2 lentelę). Senyviems pacientams dažniau pasireiškia mieguistumas, periferinė edema ir astenija.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi ir (arba) kuriems taikoma hemodializė, dozę reikia keisti taip, kaip nurodyta 2 lentelėje. Galima vartoti 100 mg gabapentino kapsules, laikantis toliau pateiktų dozavimo rekomendacijų, skirtų pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu.

2 lentelė. Gabapentino dozavimas suaugusiems žmonėms, atsižvelgiant į inkstų funkciją

^a Visą paros dozę reikia padalyti į tris lygias dalis. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas < 79 ml/min.), dozę reikia mažinti.

^b Skirti po 300 mg kas antrą parą.

^c Pacientams, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min., paros dozė turi būti sumažinta proporcingai kreatinino klirensui (pvz., pacientai, kurių kreatinino klirensas 7,5 ml/min., turi vartoti pusę paros dozės, skiriamos pacientams, kurių kreatinino klirensas 15 ml/min.).

Pacientams, kuriems atliekama hemodializė

Pacientams, kuriems dėl anurijos atliekamos hemodializės ir kurie anksčiau nevartojo gabapentino, rekomenduojama įsotinamoji 300 – 400 mg gabapentino dozė; vėliau kas 4 hemodializės valandas rekomenduojama gerti po 200 – 300 mg. Tomis dienomis, kai dializė neatliekama, gabapentino gerti nereikia.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi ir kuriems atliekama hemodializė, palaikomoji gabapentino dozė nustatoma pagal 2 lentelėje pateiktas rekomendacijas. Rekomenduojama papildomai kartu su palaikomąja doze dar kas 4 hemodializės valandas skirti 200–300 mg dozę.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Gabapentiną galima gerti valgio metu ar nevalgius. Kapsulę reikia nuryti visą, užgeriant pakankamu skysčio kiekiu (pvz., stikline vandens).

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti buvo užregistruota pacientams, kurie buvo gydomi antiepilepsiniais vaistais esant įvairioms indikacijoms. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų su antiepilepsiniais vaistiniais preparatais metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra žinomas, ir turimi duomenys neatmeta padidėjusios rizikos galimybės gydant gabapentinu.

Taigi pacientai turi būti stebimi dėl minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių, taip pat turi būti apsvarstytas atitinkamas gydymas. Pacientus (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei atsirastų minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių. 

Jeigu gydant gabapentinu pacientui pasireiškia ūminis pankreatitas, gabapentino vartojimą reikia nutraukti (žr. 4.8 skyrių). 

Nors vartojant gabapentiną atoveiksmio priepuolių nenustatyta, tačiau staigiai nutraukus gydymą vaistais nuo traukulių, epilepsija sergantiems pacientams gali greičiau pasireikšti epilepsinė būsena (žr. 4.2 skyrių).

Vartojant gabapentiną, kaip ir kitus antiepilepsinius vaistinius preparatus, kai kuriems pacientams priepuoliai gali padažnėti arba atsirasti naujo tipo priepuolių.

Kaip ir gydant kitais antiepilepsiniais vaistais gydymui atsparius epilepsija sergančius pacientus, bandymai nutraukti kartu vartojamus kitus antiepilepsinius vaistus ir pereiti prie monoterapijos gabapentinu retai buvo sėkmingi.

Manoma, kad pirminių generalizuotų priepuolių (pvz., absencijos) gydymas gabapentinu nėra veiksmingas ir kai kuriems pacientams gali tokius priepuolius pasunkinti. Todėl pacientams, kuriems būna mišrių priepuolių, įskaitant absenciją, gabapentiną vartoti reikia atsargiai.

Sisteminių gabapentino tyrimų su 65 metų ir vyresniais pacientais neatlikta. Vienas dvigubai aklas klinikinis tyrimas, atliktas su pacientais, kuriems diagnozuotas neuropatinis skausmas, parodė, kad mieguistumas, periferinė edema ir astenija 65 metų ir vyresniems pacientams pasireiškė kiek dažniau nei jaunesniems. Išskyrus šiuos reiškinius, klinikiniai tyrimai šioje amžiaus grupėje neparodė kitokių nepageidaujamų reiškinių nei buvo nustatyta jaunesnių pacientų grupėje.

Ilgalaikio (ilgesnio kaip 36 savaičių) gydymo gabapentinu įtaka vaikų ir paauglių mokymuisi, intelektui ir raidai pakankamai tirta nebuvo. Todėl ilgalaikio gydymo nauda turi būti didesnė už galimą tokio gydymo riziką.

Vaisto sukeltas odos bėrimas kartu su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (angl. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS))

Buvo pranešama apie sunkias gyvybei pavojingas sistemines padidėjusio jautrumo reakcijas, tokias kaip vaisto sukeltas odos bėrimas kartu su eozinofilija ir sisteminiais simptomas (DRESS), pasireiškusiais pacientams, vartojantiems antiepilepsinių vaistų, įskaitant ir gabapentiną (žr. 4.8 skyrių).

Svarbu atkreipti dėmesį į tai, kad ankstyvieji padidėjusio jautrumo požymiai, tokie kaip karščiavimas ar limfoadenopatija, gali pasireikšti ir nesant akivaizdaus bėrimo. Pasireiškus tokiems požymiams ir simptomams, pacientą reikia nedelsiant ištirti. Jeigu kita šių požymių ir simptomų kilmė nenustatoma, tuomet gabapentino vartojimą reikia nutraukti.

Laboratoriniai tyrimai

Bendrojo baltymo kiekio šlapime tyrimas, atliekamas pusiau kiekybiniu metodu, naudojant įmerkiamos juostelės testą, gali būti klaidingai teigiamas. Todėl minėtu būdu nustatytus teigiamus duomenis rekomenduojama patikslinti kitu analizės metodu, paremtu skirtingu analitinio tyrimo principu (pvz., taikant Biureto, turbidimetrinį arba dažų sumaišymo metodus), arba iš karto tirti šiuo alternatyviu metodu.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimo, kuriame dalyvavo sveiki savanoriai (N = 12), duomenimis, kai 60 mg kontroliuojamo atpalaidavimo morfino kapsulė buvo išgeriama likus dviem valandoms iki 600 mg gabapentino kapsulės vartojimo, vidutinis gabapentino AUC padidėjo 44 %, palyginti su gabapentinu, kuris buvo vartojamas be morfino. Todėl pacientus reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda CNS slopinimo požymių (pvz., mieguistumo), ir atitinkamai sumažinti gabapentino ar morfino dozes.

Gabapentino sąveikos su fenobarbitaliu, fenitoinu, valproine rūgštimi ar karbamazepinu nepasireiškia.

Gabapentino farmakokinetika nusistovėjus jo koncentracijai sveikų žmonių ir epilepsija sergančių pacientų, vartojančių vaistinių preparatų nuo epilepsijos, organizme yra panaši.

Gabapentiną vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptiniais preparatais, kurių sudėtyje yra noretindrono ir (arba) etinilestradiolio, nė vienos medžiagos farmakokinetika, nusistovėjus jų koncentracijai, nepakinta.

Gabapentiną vartojant kartu su antacidiniais preparatais, kurių sudėtyje yra aliuminio ar magnio, gabapentino biologinis prieinamumas sumažėja iki 24 %. Gabapentiną rekomenduojama gerti maždaug dviems valandoms po tokių antacidinių preparatų vartojimo.

Probenecidas nekeičia gabapentino išskyrimo per inkstus.

Kartu su cimetidinu vartojamo gabapentino ekskrecija per inkstus šiek tiek sumažėja, bet, manoma, kad tai nėra kliniškai reikšminga.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Bendra rizika, susijusi su epilepsija ir antiepilepsinių vaistinių preparatų vartojimu

Motinų, kurios gydomos vaistais nuo epilepsijos, naujagimiams apsigimimų rizika padidėja 2–3 kartus. Dažniausiai nustatoma kiškio lūpa, širdies ir kraujagyslių sklaidos trūkumai bei nervinio vamzdelio defektai. Palyginti su monoterapija, gydymas nuo epilepsijos keliais vaistiniais preparatais kartu gali būti susijęs su didesne apsigimimų rizika, todėl, jei tik galima, nėštumo metu reikia taikyti monoterapiją. Moterį, kuri mano, kad pastojo, ir vaisingo amžiaus moterį turi konsultuoti specialistas, o jeigu moteris ruošiasi pastoti, reikia peržiūrėti jos antiepilepsinį gydymą. Negalima staigiai nutraukti antiepilepsinio gydymo, nes gal kilti atoveiksmio priepuolių, kurie gali turėti sunkių pasekmių motinai ir vaikui. Retais atvejais epilepsija sergančių motinų vaikams nustatytas raidos sulėtėjimas.

Nustatyti, ar raidos sulėtėjimą lėmė genetinės, socialinės priežastys, motinos epilepsija ar epilepsijos gydymas, neįmanoma.

Rizika, susijusi su gabapentinu

Duomenų apie gabapentino vartojimą nėščioms moterims nepakanka.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Gabapentino nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus, jei laukiama nauda motinai yra aiškiai didesnė už galimą riziką vaisiui.

Aiškios išvados, kad nėštumo metu vartojamas gabapentinas yra susijęs su apsigimimų rizikos padidėjimu, daryti negalima, nes su šios rizikos padidėjimu yra susijusi pati epilepsija ir kartu vartojami vaistiniai preparatai, kuriais buvo gydoma visų stebėtų nėštumų metu.

Gabapentino išskiriama į motinos pieną. Kadangi poveikis žindomam kūdikiui nežinomas, žindymo laikotarpiu gabapentiną reikia skirti atsargiai. Žindančioms motinoms gabapentino galima skirti tik tada, kai laukiama nauda motinai yra neabejotinai didesnė už galimą riziką kūdikiui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Gabapentinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nedaug arba vidutiniškai. Gabapentinas veikia centrinę nervų sistemą ir gali sukelti mieguistumą, svaigulį ar kitus panašius simptomus. Šie simptomai, net jeigu jie yra silpni ar vidutinio stiprumo, gali kelti pavojų pacientams, kurie vairuoja ar valdo mechanizmus. Ypač tai gali pasireikšti gydymo pradžioje ar padidinus dozę.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos klinikinių epilepsijos (pagalbinio gydymo ir monoterapijos) ir neuropatinio skausmo tyrimų metu, išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnumą , kuris apibūdinamas taip:

• labai dažnas (≥ 1/10);
• dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);
• nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100);
• retas (nuo ≥ 1/10 000 iki <1/1000)
• labai retas (< 1/10000);
• nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Nepageidaujamos reakcijos, kurių dažnis klinikinių tyrimų metu skyrėsi, buvo priskirtos didžiausio dažnio grupei.

Papildomų nepageidaujamų reakcijų, apie kurias buvo pranešta vaistiniam preparatui patekus į rinką, dažnis yra apibūdinamas kaip „dažnis nežinomas“ (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis), ir šios reakcijos toliau vardinamos jas rašant pasviruoju šriftu.

Kiekvienoje dažnio grupėje šalutinis poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Gydymo gabapentinu metu nustatyta ūminio pankreatito atvejų. Ar tai susiję su gabapentinu, neaišku (žr. 4.4 skyrių).

Buvo gauta pranešimų apie miopatijos ir kreatinkinazės koncentracijos padidėjimo atvejus pacientams, kuriems taikoma hemodializė dėl galutinės stadijos inkstų nepakankamumo.

Vaikų populiacija

Kvėpavimo takų infekcijų, vidurinės ausies uždegimo, traukulių ir bronchito atvejų nustatyta tik atliekant klinikinius tyrimus su vaikais. Be to, klinikinių tyrimų su vaikais metu dažnai pastebėta agresyvaus elgesio ir hiperkinezijos atvejų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Perdozavus gabapentino iki 49 g, ūminio gyvybei pavojingo toksinio poveikio nenustatyta. Perdozavimo simptomai yra svaigulys, dvejinimasis akyse, kalbos sutrikimas, mieguistumas, apatija, lengvas viduriavimas. Taikant palaikomąjį gydymą visi pacientai visiškai pasveiko. Perdozavus didelės gabapentino dozės gali mažinti jo absorbciją, vadinasi, mažinti ir toksinį poveikį.

Nors gabapentiną galima pašalinti atliekant hemodializę, tačiau, remiantis ankstesniu patyrimu, paprastai to neprireikia. Tačiau hemodializė gali būti indikuotina pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu.

Gabapentino (ypač vartojamo kartu su kitais CNS slopinančiais vaistiniais preparatais) perdozavusį pacientą gali ištikti koma.

Letalinė geriamo gabapentino dozė pelėms ir žiurkėms nenustatyta net ir skiriant 8000 mg/kg dozes.

Ūminio apsinuodijimo gyvūnams požymiai yra ataksija, sunkus kvėpavimas, ptozė, aktyvumo sumažėjimas ar sujaudinimas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - kiti antiepilepsiniai vaistai, ATC kodas – N03AX12.

Tikslus gabapentino veikimo mechanizmas nežinomas.

Gabapentino sandara panaši į nervinį impulsą perduodančios gamaaminosviesto rūgšties (angl. gamma-aminobutyric acid (GABA)), bet jo veikimo mechanizmas skiriasi nuo daugelio kitų veikliųjų medžiagų, kurios sąveikauja su GABA sinapsėse, įskaitant valproatą, barbitūratus, benzodiazepinus, GABA transaminazių inhibitorius, GABA reabsorbcijos inhibitorius, GABA agonistus ir GABA provaistus. Atliekant tyrimus in vitro, kurių metu buvo naudojamas radioaktyvus gabapentinas, žiurkių smegenyse buvo nustatytos naujos baltymų jungimosi vietos, įskaitant naująją žievę ir hipokampą, ir tai gali būti susiję su traukulius slopinančiu ir analgetiniu gabapentino bei jo darinių poveikiu. Nustatyta, kad gabapentino jungimosi vietos yra nuo potencialų skirtumo priklausomų kalcio kanalų alfa₂-delta subvienetai. 

Gydomosiomis koncentracijomis gabapentinas nesijungia su kitais įprastiniais vaistais ar nervinio impulso perdavimo receptoriais smegenyse, įskaitant GABAA, GABAB, benzodiazepinų, gliutamato, glicino ar N-metil-D-aspartato receptorius.

In vitro gabapentinas nesąveikauja su natrio kanalais ir tuo skiriasi nuo fenitoino bei karbamazepino. Kai kuriose in vitro testų sistemose gabapentinas iš dalies sumažina atsaką į gliutamato agonistą N-metil-D-aspartatą (NMDA), bet tik tada, kai koncentracija yra didesnė nei 100 mM, kurios negalima pasiekti in vivo. Gabapentinas in vitro šiek tiek sumažina monoamino nervinį impulsą perduodančių medžiagų išsiskyrimą.

Duodant gabapentino žiurkėms, kai kuriose smegenų srityse, kaip ir vartojant natrio valproatą, sustiprėjo GABA apykaita, tačiau kitose smegenų srityse. Tokio įvairaus gabapentino poveikio reikšmę traukulius slopinančiam vaistinio preparato poveikiui dar reikia nustatyti. Gyvūnų organizme gabapentinas greitai prasiskverbia į smegenis ir neleidžia atsirasti traukuliams, kuriuos sukelia stipriausias elektrošokas, cheminiai traukulius sukeliantys preparatai, įskaitant GABA sintezės inhibitorius, ir taikant genetinius priepuolių modelius. 

Pagalbinio 3–12 metų vaikų židininių priepuolių gydymo klinikinio tyrimo metu gydymo grupėje pacientų, kuriems pasireiškė 50 % atsakas į gydymą gabapentinu, buvo daugiau, bet skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas, palyginti su placebo grupe. Papildomos post-hoc analizės, tiriant atsako į gydymą dažnį amžiaus atžvilgiu, neparodė statistiškai reikšmingos amžiaus įtakos kintamajam pagal pastoviąją ar dichotominę matavimų skalę (3–5 metų ir 6–12 metų amžiaus grupės).

Papildomos post-hoc analizės duomenys pateikti toliau lentelėje.

*Modifikuota ketinamų gydyti pacientų populiacija – tai visi atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes ir vartoję vaistinį preparatą pacientai, kuriems per 28 dienas nuo tyrimo pradžios ir dvigubai aklos fazės metu nustatyta priepuolių.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus vaisto, didžiausia gabapentino koncentracija plazmoje nustatoma po 2–3 val. Gabapentino biologinis prieinamumas (absorbuota dozės frakcija) turi tendenciją mažėti didinant dozę. Absoliutus 300 mg kapsulės biologinis prieinamumas yra maždaug 60 %. Maistas, įskaitant daug riebalų turinčią dietą, kliniškai reikšmingos įtakos gabapentino farmakokinetikai neturi.

Vartojant kartotines dozes, gabapentino farmakokinetika nepakinta. Nors klinikinių tyrimų metu gabapentino koncentracijos plazmoje buvo nuo 2 mikrogramų/ml iki 20 mikrogramų/ml, įtakos saugumui ir veiksmingumui jos neturėjo. Farmakokinetikos parametrai pateikti 3 lentelėje.

3 lentelė

Gabapentino, vartojamo kas 8 val., vidutiniai (%NK – nuokrypio koeficientas) farmakokinetikos parametrai, esant nusistovėjusiai koncentracijai plazmoje

C_max – didžiausia pastovi koncentracija plazmoje.

t_max – laikas, per kurį pasiekiama C_max.

t_½ – pusinės eliminacijos periodas.

AUC_(0–8) – plotas po laiko nuo 0 iki 8 val. po dozės suvartojimo ir koncentracijos kreive.

Ae% – gabapentino dozės procentinė dalis, kuri šalinama nepakitusi su šlapimu per 0–8 val. po dozės suvartojimo.

ND – nėra duomenų.

Pasiskirstymas

Gabapentinas neprisijungia prie plazmos baltymų, jo pasiskirstymo tūris yra 57,7 l. Epilepsija sergančių pacientų cerebrospinaliniame skystyje gabapentino koncentracija būna maždaug 20 % nusistovėjusios plazmoje mažiausios koncentracijos prieš skiriant kitą vaisto dozę. Gabapentino aptinkama žindančių motinų piene.

Biotransformacija

Įrodymų, kad gabapentinas metabolizuojamas žmogaus organizme, nėra. Gabapentinas nesužadina vaistinių preparatų metabolizmą veikiančių mišrios funkcijos kepenų fermentų oksidazių.

Eliminacija

Gabapentinas šalinamas nepakitęs vien tik per inkstus. Gabapentino pusinės eliminacijos periodas nuo dozės nepriklauso ir trunka vidutiniškai 5–7 valandas.

Gabapentino plazmos klirensas senyviems pacientams ir sergantiems inkstų funkcijos sutrikimu yra mažesnis.

Gabapentino eliminacijos greičio konstanta, klirensas iš plazmos ir klirensas per inkstus tiesiogiai proporcingas kreatinino klirensui.

Gabapentinas šalinamas iš plazmos hemodializės būdu. Rekomenduojama koreguoti dozę pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kuriems taikoma hemodializė (žr. 4.2 skyrių).

Gabapentino farmakokinetika vaikų organizme nustatyta ištyrus 50 sveikų nuo 1 mėn. iki 12 metų amžiaus vaikų. Apskritai vyresnių nei 5 metų vaikų plazmoje nustatomos panašios į suaugusiųjų gabapentino koncentracijos plazmoje, apskaičiuojant dozę mg/kg.

Farmakokinetikos tyrimo, kuriame dalyvavo 24 sveiki 1‑48 mėnesių vaikai, metu nustatyta maždaug 30% mažesnė ekspozicija (AUC), mažesnė C _max ir didesnis klirenasas (įvertinus kūno svorį), palyginti su turimais duomenimis apie rodmenis vyresnių kaip 5 metų vaikų organizme.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Gabapentino biologinis prieinamumas (absorbuota dozės frakcija) mažėja didėjant dozei, ir tai suteikia nelinijiškumo farmakokinetiniams parametrams, įskaitant biologinio prieinamumo parametrą (F), pvz., Ae_%, CL/F, Vd/F. Eliminacijos farmakokinetiką (farmakokinetikos parametrai, kurie neįtraukia biologinio prieinamumo parametrų, tokių kaip CLr ir T1/2) geriausiai aprašo linijinė farmakokinetika. Nusistovėjusi gabapentino plazmos koncentracija yra tokia pat, kaip ir išgėrus vienkartinę vaisto dozę.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kancerogenezė

Pelėms dvejus metus su maistu buvo duodama 200, 600 ir 2000 mg/kg per parą, o žiurkėmis – 250, 1000 ir 2000 mg/kg per parą gabapentino. Tik didžiausią dozę vartojusiems žiurkių patinams statistiškai patikimai padažnėjo kasos acinarinių ląstelių auglių. Žiurkių, vartojusių 2000 mg/kg kūno svorio dozę, didžiausia vaisto koncentracija plazmoje yra 10 kartų didesnė negu koncentracija plazmoje žmonių, vartojusių 3600 mg per parą. Žiurkių patinų kasos acinarinių ląstelių augliai yra nedidelio piktybiškumo laipsnio, neturėjo įtakos išgyvenimui, nemetastazavo, neišplito į aplinkinius audinius ir buvo tokie pat kaip ir kontrolinėje grupėje. Neaišku, ar šie žiurkių patinų kasos acinariniai augliai yra kaip nors susiję su kancerogenine rizika žmonėms.

Mutageninis poveikis

Gabapentinas neturi genotoksinio poveikio. Standartiniai bandymai in vitro su bakterijų ar žinduolių ląstelėmis mutageninio poveikio neparodė. Gabapentinas neskatino žinduolių ląstelių chromosomų aberacijų nei in vitro, nei in vivo ir neskatino mikrobranduolių formavimosi žiurkėnų kaulų čiulpuose.

Vaisingumo sutrikimai

Dozės iki 2000 mg/kg nepageidaujamo poveikio žiurkių vislumui ar reprodukcijai neturėjo (apskaičiavus mg/m² kūno paviršiaus ploto, dozė maždaug penkis kartus didesnė nei didžiausia paros dozė žmogui).

Teratogenezė

Gabapentinas nedažnino pelių, žiurkių ir triušių, kuriems buvo skiriamos 50, 30 ir 25 kartų didesnės dozės nei 3600 mg paros dozė žmogui (apskaičiavus mg/m² kūno paviršiaus ploto, atitinkamai 4, 5 ar 8 kartus didesnės dozės nei paros dozė žmogui), palikuonių apsigimimų, palyginti su kontroline grupe.

Gabapentinas lėtina graužikų kaukolės, stuburo, priekinių ir užpakalinių galūnių kaulėjimą, dėl to lėtėja vaisiaus augimas. Šis poveikis pasireiškia, kai vaikingoms pelėms organogenezės metu duodamos 1000 arba 3000 mg/kg per parą dozės, o žiurkėms prieš poravimąsi, jo metu ir vaikingumo metu duodamos 500, 1000 ar 2000 mg/kg per parą dozės. Šios dozės yra maždaug 1–5 kartus didesnės negu 3600 mg paros dozė žmogui pagal mg/m².

Jokio poveikio nebuvo pastebėta, kai vaikingoms pelėms buvo duodama 500 mg/kg per parą (maždaug ½ paros dozės žmogui pagal mg/m²).

Pastebėta daugiau hidroureterio ir/ar hidronefrozės atvejų žiurkėms vaisingumo ir bendros reprodukcijos tyrimo metu duodant 2000 mg/kg per parą dozes, teratologinio tyrimo metu duodant 1500 mg/kg per parą dozes ir perinatalinio bei postnatalinio tyrimo metu duodant 500, 1000 ir 2000 mg/kg per parą dozes. Šių reiškinių svarba nėra žinoma, bet jie buvo susiję su sulėtėjusiu vystymusi. Šios dozės yra maždaug 1–5 kartus didesnės, negu 3600 mg paros dozė žmogui pagal mg/m².

Teratogenezės tyrimai su triušiais parodė, kad organogenezės metu vartojant 60, 300 ir 1500 mg/kg per parą dozes, padidėja persileidimų skaičius. Šios dozės maždaug ¼–8 kartus didesnės negu 3600 mg paros dozė žmogui lyginant pagal mg/m².

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys:

Povidonas K-90

Krospovidonas

Poloksameras 407

Magnio stearatas

Plėvelė:

Opadry 20A28569 (hidroksipropilceliuliozė, talkas)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tabletės supakuotos PVC+PVDC/Alu lizdinėje plokštelėje.

Kiekvienoje pakuotėje yra 10, 50, 60, 100 arba 120 tablečių 600 mg ar 800 mg dozėmis. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekias reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.