Zmax

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Zmax 2 g pailginto atpalaidavimo granulės geriamajai suspensijai

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

2 g pailginto atpalaidavimo granulės geriamajai suspensijai: toks azitromicino dihidrato kiekis, kuris atitinka 2,0 g azitromicino bazės.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Kiekviename pailginto atpalaidavimo granulių geriamajai suspensijai buteliuke yra 19,36 g sacharozės ir 148 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo granulės geriamajai suspensijai.

Balti ar beveik balti milteliai/vyšnių ir bananų aromato granulių mišinys.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Azitromicino pailginto atpalaidavimo granulėmis geriamajai suspensijai gydomos lengvos ar vidutinio sunkumo azitromicinui jautrių mikroorganizmų sukeltos suaugusiųjų infekcijos:

- lėtinis paūmėjęs bakterinis bronchitas (tinkamai diagnozuotas, remiantis nacionalinėmis ir (arba) vietinėmis kvėpavimo takų infekcijų gydymo rekomendacijomis, kai nusprendžiama, kad netinka vartoti antibakterinių vaistinių preparatų, kuriais paprastai rekomenduojama pradėti šios infekcijos gydymą, arba jeigu infekcijos gydymas šiais vaistiniais preparatais yra neveiksmingas);

- ūminis bakterinis sinusitas (tinkamai diagnozuotas, remiantis nacionalinėmis ir (arba) vietinėmis kvėpavimo takų infekcijų gydymo rekomendacijomis, kai nusprendžiama, kad netinka vartoti antibakterinių vaistinių preparatų, kuriais paprastai rekomenduojama pradėti šios infekcijos gydymą, arba jeigu infekcijos gydymas šiais vaistiniais preparatais yra neveiksmingas);

- bendruomenėje įgyta pneumonija (tinkamai diagnozuota, remiantis nacionalinėmis ir (arba) vietinėmis kvėpavimo takų infekcijų gydymo rekomendacijomis, kai nusprendžiama, kad netinka vartoti antibakterinių vaistinių preparatų, kuriais paprastai rekomenduojama pradėti šios infekcijos gydymą); 

- Streptococcus pyogenes sukeltas faringitas ir (arba) tonzilitas (tinkamai diagnozuotas, remiantis nacionalinėmis ir (arba) vietinėmis kvėpavimo takų infekcijų gydymo rekomendacijomis) asmenims, kurie netoleruoja beta laktaminių antibakterinių preparatų.

Azitromicinas gali netikti empiriniam infekcijos gydymui srityse, kur makrolidams atsparių padermių paplitimas yra 10% ar didesnis. 

Reikia atsižvelgti į oficialias vietines tinkamo antibakterinių preparatų vartojimo rekomendacijas ir vietinius jautrumo specifiniams antibakteriniams preparatams duomenis.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Azitromicino pailginto atpalaidavimo granules geriamajai suspensijai rekomenduojama vartoti nevalgius (bent 1 valandą prieš valgį arba praėjus 2 valandoms po valgio) (žr. 5.2 skyrių).

Rekomenduojama dozė suaugusiesiems yra viena 2,0 g azitromicino pailginto atpalaidavimo granulių geriamajai suspensijai dozė. 

Jeigu per 5 minutes po vaistinio preparato pavartojimo pacientas vemia, reikia gerti antrą dozę arba taikyti kitokį gydymą antibiotikais. Duomenų apie azitromicino absorbciją pacientų, kurie per 5‑60 minučių po vaistinio preparato pavartojimo vemia, organizme nėra, taigi reikia apgalvotai taikyti kitokį gydymą. Jeigu vėmimas pasireiškia praėjus ≥ 60 minučių po vaistinio preparato pavartojimo pacientams, kurių skrandžio turinio išsituštinimas normalus, antros azitromicino pailginto atpalaidavimo granulių geriamosios suspensijos dozės vartoti nebūtina.

Vaikų populiacija

Azitromicino pailginto atpalaidavimo granulių geriamajai suspensijai nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka.

Senyvi pacientai

Vartojimo vyresniems kaip 75 metų pacientams patirtis yra ribota (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu (GFG 10‑80 ml/min.), dozės keisti nerekomenduojama. Pacientams, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (GFG < 10 ml/min.), azitromicino pailginto atpalaidavimo granules geriamajai suspensijai reikia vartoti atsargiai.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Azitromicino pailginto atpalaidavimo granulių geriamajai suspensijai farmakokinetika pacientų, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, organizme neištirta. Remiantis greito atpalaidavimo farmacinių formų tyrimų duomenimis, lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams dozavimo rekomenduojama nekeisti. Azitromiciną reikia atsargiai vartoti pacientams, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai, azitromicinui, eritromicinui arba bet kuriam makrolidų ar ketolidų grupės antibiotikui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kaip ir vartojant eritromiciną ar kitokių makrolidų, retais atvejais pasireiškė sunkių alerginių reakcijų, pavyzdžiui, angioneurozinė edema ir anafilaksija (kartais mirtinos). Kai kurios šių reakcijų vartojant azitromiciną sukėlė pasikartojančių simptomų ir prireikė ilgalaikio stebėjimo ir gydymo.

Daugiausia azitromicino eliminuojama per kepenis, todėl azitromicinu reikia atsargiai gydyti pacientus, kurie serga sunkia kepenų liga (žr. 5.2 skyrių). Gauta pranešimų apie žaibinio hepatito, sukėlusio gyvybei pavojingą kepenų nepakankamumą, atvejus vartojant azitromiciną (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie pacientai prieš pradedant gydymą galėjo sirgti kepenų liga arba galėjo vartoti kitų hepatotoksinių vaistinių preparatų. Jeigu atsiranda kepenų funkcijos sutrikimo požymių ar simptomų, pavyzdžiui, greitai progresuojanti astenija, susijusi su gelta, šlapimo patamsėjimu, polinkiu kraujuoti arba hepatine encefalopatija, reikia nedelsiant atlikti kepenų funkcijos mėginius (tyrimus). Jeigu pasireiškia kepenų funkcijos sutrikimas, azitromicino vartojimas turi būti nutrauktas.

Pacientams, kurie vartoja skalsių alkaloidų darinių kartu su kai kurių makrolidų grupės antibiotikais, pasireiškė apsinuodijimas skalsėmis (ergotizmas). Duomenų apie galimą azitromicino sąveiką su skalsių alkaloidų dariniais, nėra. Vis dėlto dėl teorinės ergotizmo tikimybės azitromicino kartu su skalsių alkaloidų dariniais vartoti negalima. 

Kaip ir vartojant kitokius antibiotikų preparatus, rekomenduojama stebėti, ar neatsiranda nejautrių mikroorganizmų superinfekcijos, įskaitant grybelių sukeltos infekcijos, požymių.

Vartojant beveik visus antibakterinius vaistinius preparatus, įskaitant azitromiciną, diagnozuotas su Clostridium difficile susijęs viduriavimas (CDSV), kuris gali būti įvairaus sunkumo (nuo lengvo viduriavimo iki mirtino kolito). Dėl gydymo antibakteriniais vaistiniais preparatais pakinta normali gaubtinės žarnos flora ir pernelyg padaugėja C difficile. C. difficile išskiria A ir B toksinus, kurie skatina CDSV. Hipertoksiną gaminančios C. difficile padermės lemia didesnį sergamumą ir mirtingumą, nes šios infekcijos gali būti atsparios antibakteriniam gydymui ir gali tekti pašalinti gaubtinę žarną. Visiems pacientams, kuriems po antibiotikų pavartojimo pasireiškia viduriavimas, reikia pagalvoti apie CDSV tikimybę. Reikia atidžiai išsiaiškinti ligos istoriją, nes nustatyta atvejų kai CDSV buvo diagnozuotas praėjus daugiau kaip dviem mėnesiams po antibakterinių vaistinių preparatų pavartojimo.

Pacientų, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (GFG < 10 ml/min.), organizme sisteminė azitromicino ekspozicija padidėja 33% (žr. 5.2 skyrių Farmakokinetinės savybės).

Vartojant kitų makrolidų, nustatytas širdies repoliarizacijos ir QT intervalo pailgėjimas, kurie siejami su širdies aritmijų ir torsades de pointes rizika. Kad azitromicinas sukelia panašų poveikį pacientams, kuriems yra padidėjusi širdies repoliarizacijos ilgėjimo rizika, visiškai paneigti negalima (žr. 4.8 skyrių Nepageidaujamas poveikis), todėl atsargiai reikia gydyti pacientus:

- kuriems yra įgimtas arba dokumentais patvirtintas QT intervalo pailgėjimas;

- kurie vartoja kitokių QT intervalą ilginančių veikliųjų medžiagų, pvz., I A arba III klasės antiaritmikų, cisaprido ar terfenadino;

- kuriems yra elektrolitų pusiausvyros sutrikimas, ypač hipokalemija ar hipomagnezmija;

- kuriems yra kliniškai reikšminga bradikardija, širdies aritmija ar sunkus širdies nepakankamumas.

Pacientams, kuriems taikytas gydymas azitromicinu, buvo nustatytas sunkiosios miastenijos simptomų pasunkėjimas arba naujai pasireiškęs miastenijos sindromas (žr. 4.8 skyrių).

Azitromicino pailginto atpalaidavimo granulių geriamajai suspensijai sudėtyje yra 19,36 g sacharozės. Šio vaistinio preparato negalima skirti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės stygius.

Azitromicino pailginto atpalaidavimo granulių geriamajai suspensijai sudėtyje yra 148 mg natrio.

Vaikų populiacija

Žr. 4.2 skyrių.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Antacidiniai preparatai

Farmakokinetikos studijų metu, tiriant tuo pat metu vartojamų antacidų ir azitromicino įtaka, bendro biologinio poveikio nepastebėta, nors koncentracija serume sumažėjo maždaug 25 % . Pacientai, vartojantys kartu azitromiciną ir antacidus, negali jų vartoti vienu metu..

Cetirizinas. Tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, vartojant 20 mg cetirizino dozę (esant pusiausvyros apykaitai) ir pagal 5 dienų gydymo planą pavartojus azitromicino, farmakokinetinės sąveikos ir reikšmingų QT intervalo pokyčių nepasireiškė.

Didanozinas .Šešiems ŽIV užsikrėtusiems asmenims 1200 mg azitromicino paros dozę vartojant kartu su 400 mg didanozino paros doze, didanozino pusiausvyros apykaitos farmakokinetika nepakito, palyginti su placebo vartojimu.

Digoksinas. Nustatyta, kad kai kurie makrolidų grupės antibiotikai sutrikdo mikrobų veikiamą digoksino metabolizmą kai kurių pacientų žarnose. Reikia atsižvelgti į tai, kad gali padidėti kartu su azitromicinu, kuris yra panašus į azalidų grupės antibiotikus, vartojamo digoksino koncentracija kraujyje.

Zidovudinas. Vienkartinė 1000 mg ir kartotinės 1200 mg ar 600 mg azitromicino dozės mažai veikė zidovudino ir jo metabolito gliukuronido farmakokinetiką plazmoje ar šalinimą su šlapimu. Vis dėlto azitromicino vartojimas didino kliniškai aktyvaus fosforilinto zidovudino metabolito koncentraciją periferinio kraujo mononuklearų ląstelėse. Klinikinė šio reiškinio reikšmė neaiški, bet tai gali būti naudinga pacientams.

Reikšmingos azitromicino sąveikos su kepenų citochromo P450 izofermentais nepasireiškia. Farmakokinetinės vaistinio preparato sąveikos su eritromicinu ar kitokiais makrolidų grupės antibiotikais nesitikima. Vartojant azitromiciną, kepenų citochromo P450 sužadinimo ar slopinimo per citochromo metabolitų kompleksus nebūna. 

Skalsių alkaloidų dariniai. Dėl teorinės ergotizmo tikimybės azitromicino nerekomenduojama vartoti kartu su skalsių alkaloidų dariniais (žr. 4.4 skyrių Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės).

Atlikti azitromicino farmakokinetikos tyrimai su vaistiniais preparatais, kurių didelė dalis metabolizuojama, veikiant citochromo P450 izofermentams.

Atorvastatinas. Kartu su azitromicinu (500 mg paros doze) vartojamo atorvastatino (10 mg paros dozė) koncentracija plazmoje nepakito (remiantis HMG KoA reduktazės slopinimo mėginiais).

Karbamazepinas. Farmakokinetinės sąveikos tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, reikšmingo poveikio karbamazepino ar jo aktyvaus metabolito koncentracijai plazmoje pacientų, kurie kartu vartojo azitromiciną, nepastebėta.

Cimetidinas. Farmakokinetinės sąveikos tyrimų, kurių metu buvo tirta vienkartinės cimetidino dozės įtaka, pavartojus 2 valandas prieš azitromicino vartojimą duomenimis, azitromicino farmakokinetika nepakito.

Kumarino tipo geriamieji antikoaguliantai. Farmakokinetinės sąveikos tyrimų duomenimis, azitromicinas nekeitė vienkartinės 15 mg varfarino dozės krešėjimą mažinančio poveikio sveikų savanorių organizme. Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų, kad azitromiciną pavartojus kartu su kumarino tipo geriamaisiais antikoaguliantais, kraujo krešėjimą mažinantis poveikis sustiprėjo. Priežastinis ryšys nenustatytas, vis dėlto azitromiciną vartojant pacientams, kurie vartoja kumarino tipo geriamųjų antikoaguliantų, reikia apgalvotai dažnai matuoti protrombino laiką.

Ciklosporinas. Farmakokinetinės sąveikos tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, 3 dienas geriant po 500 mg azitromicino per parą ir po to išgėrus vienkartinę 10 mg/kg ciklosporino dozę, nustatytas reikšmingas ciklosporino C_max ir AUC_0-5 padidėjimas. Taigi skirti vartoti kartu šiuos vaistinius preparatus reikia atsargiai. Jeigu šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu būtina, reikia matuoti ciklosporino koncentraciją ir atitinkamai keisti dozę.

Efavirenzas. Pavartojus vienkartinę 600 mg azitromicino dozę kartu su 400 mg efavirenzo paros doze 7 dienas, jokios kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nenustatyta.

Flukonazolas. Kartu vartojama vienkartinė 1200 mg azitromicino dozė nekeitė vienkartinės 800 mg flukonazolo dozės farmakokinetikos. Vartojant kartu flukonazolą, bendra azitromicino ekspozicija ir pusinis periodas nepakito, vis dėlto nustatytas kliniškai nereikšmingas azitromicino C_max (18%) sumažėjimas.

Indinaviras. Kartu vartojama vienkartinė 1200 mg azitromicino dozė statistiškai reikšmingos įtakos indinaviro (5 dienas vartojant po 800 mg tris kartus per parą) farmakokinetikai neturėjo.

Metilprednizolonas. Farmakokinetinės sąveikos tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, azitromicinas reikšmingos įtakos metilprednizolono farmakokinetikai neturėjo.

Midazolamas. Tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, 3 dienas kartu vartojama 500 mg azitromicino paros dozė kliniškai reikšmingų vienkartinės 15 mg midazolamo dozės farmakokinetikos ar farmakodinamikos pokyčių nesukėlė.

Nelfinaviras. Vartojant azitromiciną (1200 mg) ir nelfinavirą, kai jo apykaita pusiausvyrinė (750 mg tris kartus per dieną), padidino kartu vartojamo azitromicino koncentraciją serume. Jokių kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reakcijų nepastebėta ir dozės keisti nerekomenduojama.

Rifabutinas. Azitromiciną vartojant kartu su rifabutinu, nei vieno vaistinio preparato koncentracija serume nepakito. Asmenims, vartojantiems kartu azitromiciną ir rifabutiną, pasireiškė neutropenija. Neutropenija susijusi su rifabutino vartojimu, vis dėlto priežastinis ryšys su azitromicino vartojimu kartu nenustatytas (žr. 4.8 skyrių Nepageidaujamas poveikis).

Sildenafilis. Tyrimų su sveikais savanoriais vyrais duomenimis, azitromicino (3 dienas po 500 mg per parą) poveikio sildenafilio ar jo svarbiausio metabolito kraujyje AUC ir C_max nenustatyta.

Terfenadinas. Farmakokinetikos tyrimai azitromicino sąveikos su terfenadinu neparodė. Gauta retų pranešimų, į kuriuos atsižvelgus, tokios sąveikos tikimybės visiškai paneigti negalima. Vis dėlto specifinių duomenų apie tokią sąveiką negauta.

Teofilinas. Sveikiems savanoriams vartojant azitromiciną kartu su teofilinu, kliniškai reikšmingos sąveikos nenustatyta.

Triazolamas. Tyrimo, kuriame dalyvavo 14 sveikų savanorių, metu pirmą dieną vartojant 500 mg azitromicino dozę, o antrą dieną 250 mg azitromicino ir 0,125 mg triazolamo dozes, triazolamo farmakokinetikos rodmenų reikšmingų pokyčių, palyginti su triazolamo, vartoto kartu su placebu, nenustatyta. 

Trimetoprimas/sulfametoksazolas. Septynias dienas vartojant trimetoprimą/sulfametoksazolą (160 mg/800 mg) ir kartu septintą dieną pavartojus 1200 mg azitromicino, nei trimetoprimo, nei sulfametoksazolo didžiausia koncentracija plazmoje, bendroji ekspozicija ar šalinimas su šlapimu labai nepakito. Azitromicino koncentracija serume buvo panaši į nustatytą kitų tyrimų metu.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Buvo atlikti reprodukcijos tyrimai su gyvūnais, kurių metu dozės buvo didintos iki motininei patelei vidutiniškai toksinių koncentracijų. Šių tyrimų duomenimis, kenksmingo azitromicino poveikio vaisiui nenustatyta (žr. 5.3 skyrių). Vis dėlto tinkamų gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiosiomis neatlikta. Remiantis reprodukcijos tyrimų su gyvūnais duomenimis, ne visada galima numatyti žmogaus organizmo atsaką, taigi azitromicino nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Duomenų apie azitromicino prasiskverbimą į motinos pieną nėra. Kadangi daugelis vaistų prasiskverbia į motinos pieną, azitromiciną žindymo laikotarpiu vartoti negalima, nebent gydytojas jaučia, kad laukiama nauda motinai aiškiai persveria galimą riziką vaisiui.

Vaisingumas

Su žiurkėmis atlikti tyrimai parodė vaisingumo lygio sumažėjimą po azitromicino vartojimo. Ar tas pats taikytina žmogui, nežinoma.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Duomenų, kurie rodytų, kad azitromicinas galėtų veikti paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus, negauta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamos reakcijos, kurios nustatytos klinikinių tyrimų ir stebėjimo tyrimų po vaistinio preparato patekimo į rinką metu, išvardytos toliau esančioje lentelėje pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė po vaistinio preparato patekimo į rinką užrašytos kursyvu. Dažnis grupuojamas, naudojant tokius sutrikimų apibūdinimus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios gali būti arba greičiausiai yra susijusios su azitromicino vartojimu, remiantis klinikinių tyrimų ir stebėjimo tyrimų po vaistinio preparato patekimo į rinką duomenimis

* tik vartojant miltelius infuziniam tirpalui

** retais atvejais toks poveikis buvo mirtinas

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Vartojant didesnes už rekomenduojamas vaistinio preparato dozes, pasireiškia panašūs nepageidaujami reiškiniai, kaip ir vartojant normalias dozes. Perdozavimo atveju, jeigu reikia, taikomas bendras simptominis ir palaikomasis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio antibakteriniai vaistiniai preparatai, makrolidai, ATC kodas – J01F A10.

Veikimo mechanizmas

Azitromicinas yra pirmasis makrolidų grupės azalidų pogrupio antibiotikas, kurio cheminė struktūra kitokia nei eritromicino. Cheminiu požiūriu tai preparatas, kurio molekulę sudaro prie eritromicino A laktono žiedo prisijungęs azoto atomas. Azitromicino cheminis pavadinimas yra 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicinas A. Vaistinio preparato molekulinis svoris – 749,0.

Azitromicinas slopina bakterijų baltymų sintezę, susijungdamas su ribosomų 50S subvienetu ir slopindamas peptidų grandinės translokaciją, bet neveikia polinukleotidų sintezės.

Atsparumo atsiradimo mechanizmas 

Yra dvi svarbiausios Streptococcus pneumoniae ir Streptococcus pyogenes klinikinių padermių atsparumo determinantės: mef ird erm. Mef užkoduotas ištekėjimo siurblyje ir yra susijęs tik su atsparumu 14- ir 15-makrolidų nariams. Mef būdingas ir įvairioms kitoms padermėms. Erm užkoduota 23S-rRNR metiltransferazė, kuri veikia metilo grupės prisijungimą prie 23S rRNR adenino 2058 (E. coli rRNR numeravimo sistema). Metilintas nukleotidas yra V domene ir sąveikauja su linkozamidais bei streptograminu B, o taip pat ir makrolidais ir tai lemia fenotipą, kuris vadinamas atsparumu MLSB. Erm(B) ir erm(A) nustatyti klinikinėse S. pneumoniae ir S. pyogenes padermėse.

Haemophilus influenzae AcrAB-TolC siurblys lemia iš prigimties dideles makrolidų MSK koncentracijas. 

23S rRNR mutacijos, būdingos V domeno 2057-2059 ar 2611 nukleotidams, ar ribosomų L4 ar L22 baltymų mutacijos yra retos.

Ribinės koncentracijos 

Minimali slopinamoji koncentracija (MSK) turi būti išmatuota, naudojant standartizuotus laboratorinius metodus, pavyzdžiui, CLSI (angl. Clinical and Laboratory Standards Institute – klinikinių ir laboratorinių standartų instituto), DIN (vok. Deutsches Institut für Normung – Vokietijos standartų instituto) ar BSAC (angl. British Society for Antimicrobial Chemotherapy – Britanijos antimikrobinės chemoterapijos draugijos). Europos antimikrobinių vaistinių preparatų jautrumo tyrimų komitetas (angl. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) nustatė tokias ribines MSK:

Haemophilus padermės: jautrios ≤ 0,12 mg/l, atsparios > 4 mg/l;

1. catarrhalis: jautrios ≤ 0,5 mg/l, atsparios > 0,5 mg/l;

streptokokai (įskaitant S. pneumoniae ir S. pyogenes): jautrios ≤ 0,25 mg/l, atsparios > 0,5 mg/l.

Antibakterinis spektras

Bakterijų padermių jautrumas azitromicinui parodytas toliau esančioje lentelėje.

Įvairiose geografinėse srityse įgyto atsparumo paplitimas ir sukėlėjo išskyrimo laikotarpis gali būti skirtingi, taigi rekomenduojama atsižvelgti į vietinę informaciją apie atsparumą, ypač sunkių užkrečiamųjų ligų atveju. Jeigu dėl atsparumo paplitimo tam tikroje vietovėje vaistinio preparato veiksmingumas bent keliems infekcijų sukėlėjams kelia abejonių, reikia kreiptis patarimo į specialistus. 

¹ Atsparumo paplitimas pateiktas, remiantis neseniai publikuotais tyrimų duomenimis.

Pastaba. Eritromicinui atsparių gramteigiamų mikroorganizmų padermėms būdingas kryžminis atsparumas azitromicinui.

* Padermės, kurias vaistinis preparatas veiksmingai veikė klinikinių tyrimų metu.

** Padermės, kurioms natūraliai būdingas vidutinis jautrumas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Azitromicino pailginto atpalaidavimo granulės geriamajai suspensijai yra modifikuoto atpalaidavimo farmacinė forma, kuri užtikrina pilną antibakterinio gydymo kursą, išgėrus vieną vaistinio preparato dozę. Skirtingų farmakokinetikos tyrimų su suaugusiais asmenimis duomenys rodo, kad suvartojus vieną azitromicino pailginto atpalaidavimo granulių geriamajai suspensijai dozę, atsiranda didesnė azitromicino didžiausia koncentracija serume (C_max) ir būna didesnė sisteminė ekspozicija (AUC), palyginti su įprastomis greito atpalaidavimo farmacinėmis formomis.

Absorbcija 

Azitromicino pailginto atpalaidavimo granulės geriamajai suspensijai sukurtos taip, kad lėtai atpalaiduotų azitromiciną plonojoje žarnoje.

Santykinis azitromicino prieinamumas, vartojant pailginto atpalaidavimo granules geriamajai suspensijai, palyginti su azitromicino paketėlių forma, yra 83%. Didžiausia koncentracija serume atsiranda maždaug 2,5 valandos vėliau.

Kartu vartojamo maisto įtaka

2,0 g azitromicino pailginto atpalaidavimo granulių geriamajai suspensijai dozę po labai riebaus maisto išgėrusių sveikų asmenų organizme didžiausia koncentracija serume ir sisteminė ekspozicija padidėjo (atitinkamai 115% ir 23%). Valgiusių įprastą maistą sveikų asmenų organizme didžiausia koncentracija serume padidėjo 119%, o sisteminė ekspozicija nepakito.

Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad azitromicino pailginto atpalaidavimo granulės geriamajai suspensijai geriau toleruojamos, jeigu vartojamos nevalgius.

Pasiskirstymas

Azitromicino prisijungimas prie serumo baltymų priklauso nuo koncentracijos ir sumažėja nuo 51%, kai koncentracija 0,02 μg/ml, iki 7%, kai koncentracija 2,0 μg/ml. Vaistinį preparatą vartojant per burną, azitromicinas plačiai pasiskirsto organizme, menamas pusiausvyros apykaitos pasiskirstymo tūris yra 31,1 l/kg. 

Azitromicino koncentracija audiniuose būna didesnė nei plazmoje ir serume. Didelis vaistinio preparato pasiskirstymas audiniuose svarbus jo klinikiniam aktyvumui. Azitromicino antimikrobinis aktyvumas priklauso nuo pH ir mažėja mažėjant pH. Taigi negalima interpretuoti, kad didelė koncentracija audiniuose kiekybiškai susijusi su klinikiniu veiksmingumu.

Biotransformacija

Didžiausia dalis sisteminio azitromicino šalinama nepakitusio vaistinio preparato pavidalu su tulžimi. Azitromicino metabolizmo įvertinimo tyrimų in vitro ir in vivo neatlikta.

Eliminacija 

Yra kelios azitromicino koncentracijos serume po vienkartinės 2,0 g azitromicino pailginto atpalaidavimo granulių geriamajai suspensijai dozės išgėrimo fazės. Galutinis pusinės eliminacijos periodas yra 59 valandos. Galutinis pusinis periodas pailgėja dėl menamo pasiskirstymo tūrio padidėjimo.

Pagrindinis eliminacijos būdas yra azitromicino, daugiausia nepakitusio vaistinio preparato pavidalu, šalinimas su tulžimi. Per vieną savaitę maždaug 6% suvartotos dozės nepakitusio vaistinio preparato pavidalu pašalinama su šlapimu.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Inkstų funkcijos sutrikimas

Azitromicino farmakokinetika asmenų, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu (GFG 10‑80 ml/min.), pavartojusių vienkartinę 1 g greito atpalaidavimo azitromicino dozę, organizme nepakinta. Pacientų, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (GFG < 10 ml/min.), ir pacientų, kurių inkstų funkcija normali, grupėse nustatyti statistiškai reikšmingi AUC _0-120 (8,8 mg × val./ml, palyginti su 11,7 mg  val./ml), C_max (1,0 mg/ml, palyginti su 1,6 mg/ml) ir KL_inkstų (2,3 ml/min./kg, palyginti su 0,2 ml/min./kg) skirtumai.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Žymių azitromicino farmakokinetikos skirtumų pacientų, kurie serga lengvu (A klasės) ar vidutinio sunkumo (B klasės) kepenų funkcijos sutrikimu, palyginti su pacientų, kurių kepenų funkcija normali, organizme nenustatyta. Nustatyta, kad tokių pacientų organizme azitromicino klirensas su šlapimu padidėja ir kompensuoja sumažėjusį klirensą per kepenis.

Senyvi pacientai

Taikant gydymą pagal 5 dienų planą, senyvų savanorių (> 65 metų) AUC rodmenys buvo šiek tiek didesni nei jaunesnių savanorių (< 40 metų), bet nemanoma, kad jie yra kliniškai reikšmingi, taigi dozės keisti nerekomenduojama.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Žiurkėms ir šunims, kuriems buvo duotos kartotinės vaistinio preparato dozės, pasireiškė įvairių audinių (pvz., akies, nugaros nervinių ganglijų, kepenų, tulžies pūslės, inkstų, blužnies ir/arba kasos) fosfolipidozė (fosfolipidų sankaupos ląstelėse). Panašios apimties fosfolipidozė pasireiškė ir atsivestų žiurkiukų bei šuniukų organizme. Nutraukus gydymą azitromicinu, poveikis buvo grįžtamas. Šio reiškinio reikšmė žmogui nežinoma.

Elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad gali šiek tiek pailgėti QT intervalas.

Tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, genotoksinio poveikio azitromicinas nesukelia.

Kancerogeninio poveikio tyrimų neatlikta.

Tyrimai su žiurkėmis, pelėmis ir triušiais teratogeninio poveikio neparodė. Lengvas vaisiaus kaulėjimo ir postnatalinio vystymosi sulėtėjimas pasireiškė tik vartojant motininei patelei toksinį poveikį sukėlusias vaistinio preparato dozes.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Glicerolio dibehenatas

Poloksamerai

Sacharozė

Bevandenis natrio fosfatas

Magnio hidroksidas

Hidroksipropilceliuliozė

Ksantano lipai

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Titano oksidas (E 171)

Dirbtinė vyšnių aromatinė medžiaga (Nr. 11929)

Dirbtinė bananų aromatinė medžiaga (Nr. 15223)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

Sausos granulės. 3 metai.

Paruošta suspensija. 12 valandų.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Zmax suaugusiesiems buteliukuose yra 2,0 g azitromicino (dihidrato pavidalu). Buteliukų turinį reikia tirpinti 60 ml vandens.

Tiekiami didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukai su vaikų sunkiai atidaromu uždoriu (polipropileno [PP]).

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Ruošiant suspensiją, į buteliuką reikia įpilti vandens iki storos pripildymo linijos (stora juoda linija tarp dviejų plonų linijų) buteliuko etiketėje ir vėl uždėti dangtelį. Paruoštą suspensiją reikia suvartoti per 12 valandų. Prieš vartojimą gerai suplakti. Reikia išgerti visą buteliuko turinį.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.